Αιτίες και παθογένεια της γενικευμένης λιποδυστροφίας

Η αιτία του γενικευμένου συνδρόμου λιποδυστροφίας είναι άγνωστη. Η ανάπτυξη της νόσου μπορεί να προκληθεί από διάφορους δυσμενείς παράγοντες (λοίμωξη, κρανιοεγκεφαλικό τραύμα, χειρουργική επέμβαση, εγκυμοσύνη και τοκετός, διάφορα είδη στρεσογόνων καταστάσεων). Σε ορισμένες περιπτώσεις, η αιτία της νόσου δεν μπορεί να προσδιοριστεί. Υπάρχουν γνωστές περιπτώσεις τόσο συγγενούς όσο και επίκτητου γενικευμένου συνδρόμου λιποδυστροφίας. Η νόσος εμφανίζεται κυρίως σε γυναίκες και εκδηλώνεται στις περισσότερες περιπτώσεις πριν από την ηλικία των 40 ετών.

Οι περισσότεροι ερευνητές τηρούν την «κεντρική» θεωρία της προέλευσης του γενικευμένου συνδρόμου λιποδυστροφίας. Αυτή η θεωρία υποστηρίζεται πειστικά από τα αποτελέσματα μιας σειράς επιστημονικών μελετών που διεξήχθησαν το 1963-1972 από τους LH Louis et al. Αυτοί οι συγγραφείς απομόνωσαν μια πρωτεϊνική ουσία από τα ούρα ασθενών που έπασχαν από γενικευμένο σύνδρομο λιποδυστροφίας, η οποία, όταν χορηγήθηκε συστηματικά σε πειραματόζωα, προκάλεσε κλινική εικόνα της νόσου και όταν χορηγήθηκε σε ανθρώπους μία φορά, προκάλεσε υπερτριγλυκεριδαιμία, υπεργλυκαιμία και υπερινσουλιναιμία. Σύμφωνα με τους συγγραφείς, αυτή η ουσία έχει έντονη δράση κινητοποίησης λίπους και είναι υποφυσιακής προέλευσης. Η απομονωμένη και καθαρισμένη ουσία μελετήθηκε χρησιμοποιώντας ισοηλεκτρική εστίαση. Διαπιστώθηκε ότι δεν είναι πανομοιότυπη με καμία από τις γνωστές ορμόνες της υπόφυσης, αν και έχει φυσικοχημικές ιδιότητες παρόμοιες με αυτήν την ομάδα πρωτεϊνικών ορμονών. Τα επόμενα χρόνια, αυτές οι μελέτες βρήκαν την ίδια ουσία στα ούρα ορισμένων ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη, στην υπόφυση σκύλων και προβάτων και τέλος στην αδενοϋπόφυση υγιών ανθρώπων. Δυστυχώς, ο ποσοτικός προσδιορισμός του περιγραφόμενου πεπτιδίου σε υγιείς ανθρώπους, ασθενείς με διαβήτη και ασθενείς με γενικευμένο σύνδρομο λιποδυστροφίας δεν έχει πραγματοποιηθεί, επομένως προς το παρόν δεν μπορεί να υποστηριχθεί ότι η υπερβολική περιεκτικότητά του στον οργανισμό οδηγεί στην ανάπτυξη γενικευμένου συνδρόμου λιποδυστροφίας. Η αλληλουχία αμινοξέων αυτού του πεπτιδίου παραμένει επίσης αμελητέα. Μελέτες που διεξήχθησαν στο ινστιτούτο μας από κοινού με τον Yu. M. Keda έδειξαν ότι το πλάσμα ασθενών με γενικευμένο σύνδρομο λιποδυστροφίας έχει πράγματι αυξημένη λιπολυτική δράση, γεγονός που συνηγορεί υπέρ της παρουσίας ενός παράγοντα με ιδιότητες κινητοποίησης λίπους στο αίμα αυτών των ασθενών.

Γίνεται μια υπόθεση σχετικά με την αύξηση της έκκρισης αυξητικής ορμόνης στο σύνδρομο γενικευμένης λιποδυστροφίας. Ωστόσο, οι περισσότεροι ερευνητές έχουν βρει μια φυσιολογική περιεκτικότητα STH στο πλάσμα των ασθενών. Μια μελέτη των αποθεμάτων της αυξητικής ορμόνης στην υπόφυση σε ασθενείς με σύνδρομο γενικευμένης λιποδυστροφίας, που διεξήχθη στο Ινστιτούτο Πειραματικής Ενδοκρινολογίας, δεν αποκάλυψε καμία απόκλιση από τον κανόνα σε καμία από τις εξεταζόμενες γυναίκες. Επομένως, πιστεύουμε ότι μια ποσοτική διαταραχή της έκκρισης STH δεν συμμετέχει στην παθογένεση του συνδρόμου γενικευμένης λιποδυστροφίας. Ταυτόχρονα, το ζήτημα της έκκρισης αυξητικής ορμόνης με αλλοιωμένες βιολογικές ιδιότητες, καθώς και το ζήτημα της διαταραχής του μεταβολισμού της STH, παραμένουν ανοιχτά. Είναι γνωστή η ύπαρξη ενός θραύσματος του μορίου της ανθρώπινης αυξητικής ορμόνης, το οποίο έχει έντονη δράση κινητοποίησης λίπους, αλλά είναι εντελώς απαλλαγμένο από διέγερση ανάπτυξης.

Αξίζει να δοθεί προσοχή στα πρόσφατα δεδομένα που λαμβάνονται, σύμφωνα με τα οποία τα κύρια συμπτώματα της γενικευμένης λιποδυστροφίας μπορούν να προκληθούν από τη χρήση αναστολέων α-πρωτεάσης στην κλινική θεραπεία. Έτσι, οι Sugg A. et al. έδειξαν ότι κατά τη χρήση αυτών των φαρμάκων σε ασθενείς με AIDS, αναπτύσσονται λιποδυστροφία, υπερινσουλινισμός και διαταραχές του μεταβολισμού των υδατανθράκων, δηλαδή μια τυπική κλινική εικόνα γενικευμένης λιποδυστροφίας. Οι μηχανισμοί ανάπτυξης αυτών των συμπτωμάτων δεν έχουν ακόμη διευκρινιστεί.

Αρκετοί ερευνητές προτιμούν την «περιφερειακή» θεωρία της γένεσης της γενικευμένης λιποδυστροφίας. Η απουσία εναπόθεσης υποδόριου λίπους μπορεί να σχετίζεται, κατά τη γνώμη τους, με ένα ενζυματικό ελάττωμα - μια συγγενή απουσία υποδοχέων τριγλυκεριδίων στα λιποκύτταρα, και πιθανώς με άλλους λόγους. Φαίνεται ότι και οι δύο αυτές θεωρίες δεν αλληλοαποκλείονται. Πιθανότατα, το σύνδρομο της γενικευμένης λιποδυστροφίας είναι ετερογενές, καθώς οποιαδήποτε αιτία που προκαλεί την αδυναμία των λιποκυττάρων να εναποθέτουν ουδέτερα λίπη οδηγεί αυτόματα στην ανάπτυξη λιποατροφίας, υπερλιπιδαιμίας και αντισταθμιστικής χρόνιας ενδογενούς υπερινσουλιναιμίας με την επακόλουθη ανάπτυξη μιας καταρράκτη ορμονικών και μεταβολικών αντιδράσεων που σχηματίζουν την κλινική εικόνα της νόσου.

Παθογένεια της γενικευμένης λιποδυστροφίας

Λίγα είναι γνωστά προς το παρόν για την παθογένεση του γενικευμένου συνδρόμου λιποδυστροφίας. Για άγνωστους λόγους, το σώμα χάνει την ικανότητα να συσσωρεύει ουδέτερα λίπη στις λιποαποθήκες, με αποτέλεσμα την ανάπτυξη γενικευμένης λιποατροφίας και σημαντικής υπερλιπιδαιμίας. Σε αυτή την περίπτωση, τα λιπίδια προφανώς παύουν να αποτελούν ενεργειακό υπόστρωμα, η αξιοποίησή τους επιβραδύνεται σημαντικά και το ήπαρ και ο γαστρεντερικός σωλήνας γίνονται η μόνη οδός αποβολής. Εμφανίζονται προϋποθέσεις για την ανάπτυξη λιπώδους δυστροφίας ήπατος. Η υπερινσουλιναιμία εμφανίζεται δευτερογενώς για την αποκατάσταση των διαδικασιών εναπόθεσης ουδέτερου λίπους στα λιποκύτταρα. Ωστόσο, αυτή η αντίδραση, ως αντισταθμιστική αντίδραση, δεν είναι σε θέση να ομαλοποιήσει τη λειτουργική δραστηριότητα του λιπώδους ιστού. Ως αποτέλεσμα, τα βασικά σημάδια του γενικευμένου συνδρόμου λιποδυστροφίας - η λιποδυστροφία και η υπερλιπιδαιμία - παραμένουν και η συνοδευτική υπερινσουλιναιμία μετατρέπεται από αντισταθμιστικό μηχανισμό στο αντίθετό του, συμβάλλοντας στην επιτάχυνση και αύξηση της σύνθεσης λιπιδίων στο ήπαρ. Η κατάσταση επιδεινώνεται από την προσθήκη αντίστασης στην ινσουλίνη με επακόλουθη ανάπτυξη ανθεκτικής στην ινσουλίνη υπεργλυκαιμίας.

Η χρόνια ενδογενής υπερινσουλιναιμία στο σύνδρομο γενικευμένης λιποδυστροφίας φαίνεται να έχει σύνθετη προέλευση. Όπως δείχνουν μελέτες που διεξήχθησαν σε άτομα με μέτρια δυσανεξία σε υδατάνθρακες, η υπερινσουλιναιμία αναπτύσσεται όχι μόνο ως αποτέλεσμα της υπερβολικής παραγωγής ινσουλίνης από τα βήτα κύτταρα του παγκρέατος, αλλά και ως αποτέλεσμα της διαταραχής του μεταβολισμού αυτής της ορμόνης. Κανονικά, το 50-70% της ινσουλίνης καταστρέφεται στο ήπαρ. Η μειωμένη λειτουργική δραστηριότητα του ηπατικού ιστού στο σύνδρομο γενικευμένης λιποδυστροφίας λόγω της λιπώδους εκφύλισής του οδηγεί σε μειωμένη έκκριση ινσουλίνης από τα ηπατοκύτταρα και αυξημένη περιεκτικότητα σε ινσουλίνη στο περιφερικό αίμα. Όπως είναι γνωστό, ένα ορισμένο μέρος της αποικοδόμησης της ινσουλίνης προκαλείται από υποδοχείς και οι υποδοχείς ινσουλίνης μπορούν προφανώς να είναι μια δεξαμενή της ορμόνης που περιέχεται στο πλάσμα. Επομένως, κάποια μείωση στον αριθμό των υποδοχέων ινσουλίνης ή στη συγγένειά τους με την ινσουλίνη, η οποία εμφανίζεται στο σύνδρομο γενικευμένης λιποδυστροφίας, μπορεί επίσης να συμβάλει στην αύξηση της συγκέντρωσης της ορμόνης στο αίμα.

Οι παρατηρήσεις μας κατέστησαν δυνατή τη μερική εξήγηση της ανάπτυξης ορισμένων κλινικών συμπτωμάτων στο σύνδρομο γενικευμένης λιποδυστροφίας. Έτσι, η υπερτροφία των σκελετικών μυών, ο μέτριος προγναθισμός, η σπλαχνομεγαλία, η επανεμφάνιση της ανάπτυξης σε ορισμένους ασθενείς στην ενήλικη ζωή, η υπερβολική ανάπτυξη υποδόριου λίπους όπου μπορεί ακόμα να εναποτεθεί (στην περιοχή του προσώπου και του λαιμού σε περίπου τους μισούς ασθενείς μας), χαρακτηριστικό αυτής της νόσου, μπορεί να εξηγηθεί, όπως σημειώθηκε παραπάνω, από την παρουσία χρόνιας ενδογενούς υπερινσουλιναιμίας. Η ινσουλίνη έχει έντονη αναβολική και κάποια αυξητική δράση. Επιπλέον, υπάρχουν υποθέσεις σχετικά με την πιθανή επίδραση της περίσσειας ινσουλίνης που κυκλοφορεί στο αίμα σε συγκεκριμένους υποδοχείς ιστού ινσουλινοειδών αυξητικών παραγόντων, οι οποίοι έχουν χημική δομή παρόμοια με την ινσουλίνη. Έχουν ληφθεί πειραματικά δεδομένα σχετικά με τη διασταυρούμενη αλληλεπίδραση της ινσουλίνης και των ινσουλινοειδών αυξητικών παραγόντων με τους ειδικούς υποδοχείς ο ένας του άλλου.

Από αυτή την άποψη, ενδιαφέρον παρουσιάζουν οι παρατηρήσεις μας σχετικά με τη σχέση μεταξύ της υπερινσουλιναιμίας και της λειτουργικής κατάστασης των ωοθηκών, καθώς και της υπερινσουλιναιμίας και της έκκρισης προλακτίνης. Κλινικές μελέτες που διεξήχθησαν στο εξωτερικό έχουν βρει άμεση σχέση μεταξύ του επιπέδου τεστοστερόνης και της περιεκτικότητας σε ινσουλίνη στο αίμα γυναικών με πολυκυστική νόσο των ωοθηκών. Ταυτόχρονα, υπάρχουν πειραματικά δεδομένα που υποδεικνύουν την ικανότητα της ινσουλίνης να διεγείρει την έκκριση ανδρογόνων από το στρώμα των ωοθηκών και τον ιστό της θήκης στους ανθρώπους.

Τα έργα του EI Adashi και των συν-συγγραφέων κατέδειξαν τον ρόλο μοντελοποίησης της ινσουλίνης σε σχέση με την ευαισθησία του πρόσθιου λοβού της υπόφυσης στην ορμόνη απελευθέρωσης γοναδοτροπίνης. Οι ίδιοι συγγραφείς διαπίστωσαν μια άμεση διεγερτική επίδραση της ινσουλίνης στα λακτοτρόπα και τα γοναδοτρόπα της αδενοϋπόφυσης. Υπάρχουν επίσης κλινικά δεδομένα σχετικά με τη σχέση μεταξύ υπερέκκρισης προλακτίνης και ινσουλίνης. Έτσι, σε γυναίκες με μέτρια υπερπρολακτιναιμία, ανιχνεύθηκε μια αξιόπιστη αύξηση του επιπέδου της ανοσοαντιδραστικής ινσουλίνης μετά τα γεύματα. Τα παρουσιαζόμενα δεδομένα υποδεικνύουν μια σύνθετη γένεση διαταραχών υποθαλάμου-υπόφυσης-ωοθηκών στο γενικευμένο σύνδρομο λιποδυστροφίας.

Οι VG Baranov et al. θεωρούν το σύνδρομο γενικευμένης λιποδυστροφίας ως έναν τύπο συνδρόμου πολυκυστικών ωοθηκών. Σημειώνοντας την υπάρχουσα στενή σχέση μεταξύ του συνδρόμου γενικευμένης λιποδυστροφίας και της λειτουργικής κατάστασης των ωοθηκών, δεν μπορούμε να συμφωνήσουμε με αυτή την άποψη. Το σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών στο σύνδρομο γενικευμένης λιποδυστροφίας είναι δευτερογενές και προφανώς προκαλείται από υπερινσουλιναιμία. Η βιβλιογραφία περιγράφει μια σειρά από σύνδρομα σοβαρής αντίστασης στην ινσουλίνη (στα οποία περιλαμβάνεται το σύνδρομο γενικευμένης λιποδυστροφίας), που συχνά συνοδεύονται από πολυκυστική νόσο των ωοθηκών. Το γεγονός ότι η υπερανδρογενής δυσλειτουργία των ωοθηκών αναπτύσσεται μόνο σε ορισμένες ασθενείς με σύνδρομο γενικευμένης λιποδυστροφίας υποδηλώνει την ανεξαρτησία του συνδρόμου γενικευμένης λιποδυστροφίας ως νοσολογική οντότητα. Η μορφολογική μελέτη των ωοθηκών ασθενών με σύνδρομο γενικευμένης λιποδυστροφίας, που χειρουργήθηκαν για υπερανδρογονισμό των ωοθηκών, που διεξήχθη από τον ME Bronstein, αποκάλυψε σε αυτές τις ασθενείς έντονη στρωματική θεκωματώση με χαρακτηριστικά μορφολογικά χαρακτηριστικά που εμφανίζονται μόνο στο σύνδρομο γενικευμένης λιποδυστροφίας. Συνεπώς, κατά τη γνώμη μας, θα ήταν σωστό να μην θεωρούμε το γενικευμένο σύνδρομο λιποδυστροφίας ως παραλλαγή του συνδρόμου Stein-Leventhal, αλλά, αντίθετα, να θεωρούμε την υπερανδρογενή δυσλειτουργία των ωοθηκών που παρατηρείται στο γενικευμένο σύνδρομο λιποδυστροφίας ως μια ειδική μορφή πολυκυστικής νόσου των ωοθηκών.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Παθολογική ανατομία της γενικευμένης λιποδυστροφίας

Κατά τη διάρκεια μιας μορφολογικής μελέτης λιποκυττάρων σε ασθενείς με γενικευμένο σύνδρομο λιποδυστροφίας, βρέθηκαν ανώριμα λιποκύτταρα στις περιοχές λιποατροφίας. Όταν αυτά τα κύτταρα μεταμοσχεύθηκαν σε υγιείς ανθρώπους, τα μεταμοσχευμένα λιποκύτταρα ωρίμασαν και άρχισαν να λειτουργούν κανονικά, σχηματίζοντας λιπώδη ιστό. Στο γενικευμένο σύνδρομο λιποδυστροφίας, παρατηρείται υπερτροφία και υπερπλασία των ενδοκρινών αδένων και των εσωτερικών οργάνων, πραγματική υπερτροφία των σκελετικών μυών, πάχυνση του αρθρικού χόνδρου, των καψουλών και των συνδέσμων.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]