Νέο σύστημα νανοσωματιδίων χρησιμοποιεί υπερήχους για ακριβή χορήγηση φαρμάκων

Η ελεγχόμενη χορήγηση κατ' απαίτηση ακούγεται εδώ και καιρό σαν όνειρο: η έγχυση ενός φαρμάκου στο αίμα και η ενεργοποίησή του ακριβώς εκεί και όταν χρειάζεται το αποτέλεσμα. Η ομάδα του Stanford και των συνεργατών της έχει επιδείξει μια λειτουργική πλατφόρμα που το κάνει αυτό σε απλή και μεταφράσιμη φαρμακευτική γλώσσα: ακουστικά ενεργοποιημένα λιποσώματα (AAL), με προσθήκη σακχαρόζης στον πυρήνα. Αυτό το ασφαλές, ευρέως χρησιμοποιούμενο έκδοχο σε φάρμακα αλλάζει τις ακουστικές ιδιότητες του "γεμίσματος" νερού του λιποσώματος και οι παλμικοί υπέρηχοι χαμηλής έντασης κάνουν τη μεμβράνη να "αναπνέει" για λίγο, απελευθερώνοντας μια δόση του φαρμάκου χωρίς να θερμαίνει τον ιστό. Σε αρουραίους, η κεταμίνη "ενεργοποιήθηκε" σε συγκεκριμένες περιοχές του εγκεφάλου και ένα τοπικό αναισθητικό κοντά στο ισχιακό νεύρο, επιτυγχάνοντας το αποτέλεσμα στο σωστό σημείο, χωρίς περιττές παρενέργειες.

Ιστορικό της μελέτης

Η στοχευμένη φαρμακολογία έχει από καιρό κολλήσει σε δύο κύρια προβλήματα: πού να χορηγηθεί το φάρμακο και πότε να ενεργοποιηθεί. Στον εγκέφαλο, αυτό παρεμποδίζεται από τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, στα περιφερικά νεύρα - τον κίνδυνο συστηματικών παρενεργειών των τοπικών αναισθητικών και την «εξάπλωση» του αποκλεισμού στους ιστούς. Χρειαζόμαστε ένα εργαλείο που θα επέτρεπε τη χορήγηση του φαρμάκου μέσω της συνήθους ενδοφλέβιας οδού και στη συνέχεια την ενεργοποίηση της δράσης του σημειακά - σε λίγα χιλιοστά του επιθυμητού φλοιού ή γύρω από έναν συγκεκριμένο νευρικό κορμό - και μόνο για τη διάρκεια της διαδικασίας.

Έχουν ήδη δοκιμαστεί φυσικά «τηλεχειριστήρια» για φάρμακα: το φως (φωτοενεργοποίηση) περιορίζεται από το βάθος διείσδυσης και σκέδασης· οι μαγνητικοί και οι θερμοευαίσθητοι φορείς απαιτούν ειδικό εξοπλισμό και συχνά θέρμανση των ιστών, γεγονός που περιπλέκει την κλινική εξέταση· οι μικροφυσαλίδες με εστιασμένο υπερηχογράφημα είναι ικανές να ανοίξουν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, αλλά αυτό συνοδεύεται από σπηλαίωση και μικροβλάβη, οι οποίες είναι δύσκολο να δοσολογηθούν και να τυποποιηθούν με ασφάλεια. Στο άλλο άκρο βρίσκονται τα κλασικά λιποσώματα: είναι συμβατά με τις φαρμακευτικές τεχνολογίες και είναι καλά ανεκτά, αλλά πολύ σταθερά για να χορηγήσουν μια «ώθηση δόσης κατ' εντολή» χωρίς τραχιά θερμική ή χημική διέγερση.

Εξ ου και το ενδιαφέρον για ακουστική ενεργοποίηση χωρίς θέρμανση και σπηλαίωση. Οι παλμικοί υπέρηχοι χαμηλής έντασης διεισδύουν βαθιά, χρησιμοποιούνται από καιρό στην ιατρική (νευροδιαμόρφωση, φυσικοθεραπεία), είναι καλά εστιασμένοι και κλιμακώσιμοι. Εάν ο φορέας είναι κατασκευασμένος έτσι ώστε οι σύντομοι ακουστικοί παλμοί να αυξάνουν προσωρινά τη διαπερατότητα της μεμβράνης και να απελευθερώνουν μέρος του φορτίου, είναι δυνατό να επιτευχθεί μια λειτουργία "αποδέσμευσης φαρμάκου" - ελεγχόμενης απελευθέρωσης - χωρίς θερμική καταπόνηση και ρήξη των αγγειακών τοιχωμάτων. Η βασική λεπτότητα εδώ είναι η σύνθεση του "πυρήνα" των σωματιδίων: οι ακουστικές ιδιότητες και η απόκριση στους υπερήχους εξαρτώνται από αυτήν.

Και τέλος, το «μεταφραστικό φίλτρο»: ακόμη και η λαμπρή φυσική είναι ελάχιστα χρήσιμη εάν η πλατφόρμα βασίζεται σε εξωτικά υλικά. Για μια κλινική, είναι κρίσιμο ο φορέας να συναρμολογείται από εξαρτήματα GRAS, να αντέχει στην ψυχρή εφοδιαστική αλυσίδα, να είναι συμβατός με τα πρότυπα μαζικής παραγωγής και ποιότητας και οι λειτουργίες υπερήχων να ταιριάζουν στις συνήθεις σειρές ιατρικών συσκευών. Επομένως, η εστίαση μετατοπίζεται τώρα σε «έξυπνες» εκδόσεις ήδη αποδεδειγμένων φορέων λιπιδίων, όπου μια μικρή αλλαγή στο εσωτερικό περιβάλλον (για παράδειγμα, λόγω ασφαλών εκδόχων) μετατρέπει το λιπόσωμα σε κουμπί «ON» για υπερήχους - με πιθανές εφαρμογές από την εντοπισμένη αναισθησία έως τη στοχευμένη νευροψυχοφαρμακολογία.

Πώς λειτουργεί

• Ένα ρυθμιστικό διάλυμα που περιέχει 5% σακχαρόζη χύνεται στο λιπόσωμα: αυτό αυξάνει την ακουστική σύνθετη αντίσταση και δημιουργεί μια οσμωτική κλίση, η οποία επιταχύνει την απελευθέρωση μορίων όταν εκτίθενται σε υπερήχους.
• Εστιασμένοι υπέρηχοι (περίπου 250 kHz, κύκλος λειτουργίας 25%, PRF 5 Hz· μέγιστη αρνητική πίεση στους ιστούς ~0,9-1,7 MPa) εφαρμόζονται στην περιοχή-στόχο και το λιπόσωμα «ανοίγει» – αποδεσμεύεται το φάρμακο.
• Μια σημαντική λεπτομέρεια: δεν απαιτείται θέρμανση (στους 37°C το αποτέλεσμα είναι ακόμη υψηλότερο, αλλά λειτουργεί και σε θερμοκρασία δωματίου) και η ίδια η προσέγγιση «ζάχαρης» χρησιμοποιεί έκδοχα GRAS και τυπικές διαδικασίες παραγωγής λιποσωμάτων.

Τι ακριβώς αποδείχθηκε

• In vitro: η πλατφόρμα λειτουργεί με τέσσερα φάρμακα ταυτόχρονα:
  • Κεταμίνη (αναισθητικό/αντικαταθλιπτικό);
  • Ροπιβακαΐνη, βουπιβακαΐνη, λιδοκαΐνη (τοπικά αναισθητικά).
    Η προσθήκη 5-10% σακχαρόζης στο εσωτερικό έδωσε ~40-60% απελευθέρωση ανά λεπτό τυπικής υπερηχητικής επεξεργασίας. Το 10% είναι πιο ισχυρό, αλλά έχει χειρότερη σταθερότητα, επομένως το βέλτιστο είναι 5%.
• Στον εγκέφαλο (ΚΝΣ): Μετά από ενδοφλέβια έγχυση SonoKet (κεταμίνη σε AAL), ο υπέρηχος στον mPFC ή στον οπισθοσπληνιακό φλοιό αύξησε τα επίπεδα φαρμάκου στη θέση-στόχο σε σύγκριση με τον ετερόπλευρο/εικονικό έλεγχο και προκάλεσε ηλεκτροφυσιολογικές αλλαγές χωρίς βλάβη στους ιστούς. Δεν υπήρξε άνοιγμα του αιματοεγκεφαλικού φραγμού ή ένδειξη βλάβης από σπηλαίωση.
• Σε περιφερικά νεύρα (ΠΝΝ): Το σκεύασμα SonoRopi (ροπιβακαΐνη σε AAL) με εξωτερική ακτινοβολία της περιοχής του ισχιακού νεύρου προκάλεσε τοπικό αποκλεισμό στην πλευρά που υποβλήθηκε σε θεραπεία, χωρίς ΗΚΓ αλλαγές και χωρίς ιστολογική βλάβη στον ιστό.

Αριθμοί που πρέπει να θυμάστε

• Παράμετροι υπερήχων: 250 kHz, 25% δραστηριότητα, 5 Hz PRF· στον εγκέφαλο ~0,9-1,1 MPa, δοκιμές in vitro έως 1,7 MPa· «παράθυρο» έκθεσης - 60-150 s.
• Σταθερότητα: Στους 4°C, τα AAL διατήρησαν το μέγεθος/πολυδιασπορά για τουλάχιστον 90 ημέρες (DLS ~166-168 nm, PDI 0,06-0,07).
• Βασική φυσική: η δύναμη "ανοίγματος" είναι γραμμική με την ακουστική σύνθετη αντίσταση του εσωτερικού περιβάλλοντος (συσχέτιση r² ≈ 0,97 για ισοοσμωτικά ρυθμιστικά διαλύματα NaCl/γλυκόζης/σακχαρόζης).

Πώς είναι αυτό καλύτερο από τα προηγούμενα «υπερηχητικά» αεροπλανοφόρα;

• Χωρίς PFC και φυσαλίδες αερίου: χαμηλότερος κίνδυνος σπηλαίωσης και αστάθειας.
• Χωρίς θέρμανση του ιστού: δεν χρειάζονται «βαριές» συνθήκες θερμοκρασίας ή απαιτήσεις κοσμημάτων για τον εξοπλισμό.
• Φλεβική οδός, τυπική φαρμακευτική αγωγή: μέγεθος ~165 nm, γνωστά λιπιδικά συστατικά και σακχαρόζη ως κλειδί για την ακουστική ευαισθησία.

Γιατί το χρειάζεται αυτό η κλινική;

• Νευροψυχιατρική: τα μόρια που μοιάζουν με κεταμίνη είναι αποτελεσματικά αλλά έχουν θορυβώδεις παρενέργειες. Η στόχευση του mPFC/άλλων περιοχών θεωρητικά θα παρήγαγε αποτελέσματα με λιγότερες επιδράσεις διάσπασης/καταστολής/συμπαθητικομιμητικής δράσης.
• Ανακούφιση από τον πόνο και περιοχική αναισθησία: ο ελεγχόμενος με υπερηχογράφημα νευρικός αποκλεισμός έχει «υψηλή δράση, χαμηλή συστηματική», υπόσχεται λιγότερη καρδιο- και ΚΝΣ τοξικότητα.
• Μια πλατφόρμα, όχι μια μεμονωμένη: η προσέγγιση μπορεί να μεταφερθεί σε άλλα λιποσώματα/πολυμερικούς «υγροπυρηνικούς» φορείς και, ενδεχομένως, σε μια ποικιλία φαρμάκων.

Τι γίνεται με την ασφάλεια και τη φαρμακοκινητική;

• Σε αρουραίους, η ιστολογία του εγκεφάλου/τελικών ιστών ήταν χωρίς βλάβες. Σε πειράματα με «κακές» παραμέτρους, υπήρχαν μικροαιμορραγίες, αλλά όχι σε λειτουργικές καταστάσεις.
• Στο αίμα, παρατηρήθηκαν περισσότεροι μεταβολίτες και λιγότερο μη μεταβολισμένο φάρμακο σε παρεγχυματικά όργανα με AAL, γεγονός που συνάδει με την πρόσληψη/μεταβολισμό των σωματιδίων από το ήπαρ κατά την έναρξη και την απελευθέρωση στους στόχους κατά την υπερήχηση.

Πού είναι εδώ το «κουτάλι του σκεπτικισμού»;

• Αυτή είναι μια προκλινική μελέτη σε τρωκτικά. Η κινητική της ηπατικής πρόσληψης και η αρχική «διαρροή» χωρίς υπερήχους απαιτούν βελτιστοποίηση.
• Η μετάβαση σε ανθρώπους θα απλοποιήσει τις μεταβολικές λεπτομέρειες (χαμηλότερη ηπατική ροή αίματος), αλλά η επιβεβαίωση ασφάλειας/δοσιμετρίας είναι υποχρεωτική.
• Η επιλογή των υπερηχητικών τρόπων λειτουργίας και των εκδόχων (που μετατοπίζουν την ακουστική πιο έντονα, αλλά δεν καταστρέφουν τη σταθερότητα) είναι το έργο της επόμενης σειράς έργων.

Σύναψη

Η «πλήρωση με ζάχαρη» των λιποσωμάτων μετατρέπει τον υπέρηχο σε κουμπί «ON» για φάρμακα, αντί για μια πρόχειρη «βαριοπούλα». Ως αποτέλεσμα, το φάρμακο μπορεί να ενεργοποιηθεί τοπικά - σε χιλιοστομετρικές ζώνες του εγκεφάλου ή κατά μήκος ενός νεύρου - και να απενεργοποιηθεί στο υπόλοιπο σώμα. Αυτό δεν είναι μαγεία, αλλά ακουστική και οσμωτική μηχανική - και, κρίνοντας από τα αποτελέσματα, είναι πολύ κοντά στο να γίνει ένα συνηθισμένο εργαλείο στοχευμένης φαρμακολογίας.

Πηγή: Mahaveer P. Purohit, Brenda J. Yu, Raag D. Airan, et al. Ακουστικά ενεργοποιήσιμα λιποσώματα ως μεταφραστική νανοτεχνολογία για χορήγηση φαρμάκων σε συγκεκριμένη θέση και μη επεμβατική νευροδιαμόρφωση. Nature Nanotechnology (δημοσιεύτηκε στις 18 Αυγούστου 2025, ανοιχτή πρόσβαση). DOI: 10.1038/s41565-025-01990-5.