Η νηστεία μπορεί να βοηθήσει στη θεραπεία του διαβήτη τύπου 1 αλλάζοντας το μικροβίωμα του εντέρου

Ο αυτοάνοσος διαβήτης τύπου 1 (ΣΔΤ1) αφορά κάτι περισσότερο από την ινσουλίνη και το σάκχαρο στο αίμα. Ένα αυξανόμενο σύνολο στοιχείων συνδέει το μικροβίωμα του εντέρου με τον κίνδυνο, την πορεία και τη σχετιζόμενη φλεγμονή των αυτοάνοσων νοσημάτων. Η διατροφή είναι ένας από τους ταχύτερους τρόπους τροποποίησης του μικροβιώματος, επομένως το ενδιαφέρον για θεραπευτική νηστεία είναι φυσικό: έχει ήδη αλλάξει τη σύνθεση των μικροβίων και των ανοσοποιητικών κυκλωμάτων σε υγιείς ανθρώπους και σε μια σειρά από αυτοάνοσα νοσήματα. Αλλά το πώς ακριβώς θα ανταποκριθεί το μικροβίωμα των ατόμων με ΣΔΤ1 στη νηστεία ήταν ασαφές μέχρι τώρα. Μια νέα μελέτη στο Frontiers in Endocrinology καλύπτει μέρος αυτού του κενού, δείχνοντας ότι μια εβδομάδα ιατρικά επιβλεπόμενης νηστείας αναδιαρθρώνει δραματικά και για λίγο το μικροβίωμα στον ΣΔΤ1, με τη μετατόπιση να το φέρνει πιο κοντά στο προφίλ των υγιών ανθρώπων - και να επικαλύπτεται εκπληκτικά εν μέρει με αυτό που παρατηρείται σε μια άλλη αυτοάνοση ασθένεια, τη σκλήρυνση κατά πλάκας (ΣΚΠ).

Ιστορικό της μελέτης

Ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1 (ΣΔΤ1) είναι μια αυτοάνοση ασθένεια στην οποία το ανοσοποιητικό σύστημα καταστρέφει τα β-κύτταρα του παγκρέατος. Εκτιμάται ότι περίπου 9 εκατομμύρια άνθρωποι παγκοσμίως ζουν με αυτόν. Εκτός από τη γενετική, οι περιβαλλοντικοί παράγοντες επηρεάζουν σημαντικά τον κίνδυνο και την πορεία του ΣΔΤ1, και τα τελευταία χρόνια, το εντερικό μικροβίωμα έχει γίνει ένας από τους βασικούς «ύποπτους»: σε άτομα με ΣΔΤ1, η σύνθεση και οι λειτουργίες του διαφέρουν από τους υγιείς ανθρώπους, και αλλαγές στο μικροβίωμα έχουν περιγραφεί ακόμη και πριν από την έναρξη της νόσου. Πιο συχνά, καταγράφεται αυξημένη εντερική διαπερατότητα και μετατόπιση των μεταβολιτών που επηρεάζουν την ανοσία (λιπαρά οξέα βραχείας αλυσίδας, παράγωγα βιταμίνης Α, τρυπτοφάνη κ.λπ.). Όλα αυτά εντάσσονται στην ιδέα ότι η «εντερική οικολογία» μπορεί να διαστρεβλώσει την ανοσολογική απόκριση και την πορεία της αυτοανοσίας.

Η διατροφή είναι ο ταχύτερος μοχλός για την επίδραση στο μικροβίωμα, επομένως υπάρχει αυξανόμενο ενδιαφέρον για τη θεραπευτική νηστεία και τις «μεταμιμητικές» προσεγγίσεις. Σε μοντέλα και υγιείς εθελοντές, οι παρατεταμένες παύσεις φαγητού αναδιαρθρώνουν τη μικροβιακή σύνθεση, και σε πειράματα σε ζώα, επαναλαμβανόμενοι κύκλοι μιας «δίαιτας που μιμείται τη νηστεία» μείωσαν την ομάδα των αυτοεπιθετικών Τ κυττάρων και υποστήριξαν τα ρυθμιστικά Τ κύτταρα. Παρόμοια σήματα ελήφθησαν επίσης σε ένα μοντέλο σκλήρυνσης κατά πλάκας. Ωστόσο, το ερώτημα παρέμεινε: πώς θα ανταποκρινόταν το μικροβίωμα των ατόμων με ΣΔ1 στη νηστεία και αν οι «μικροβιακές υπογραφές» της νηστείας που περιγράφηκαν προηγουμένως σε άλλες ομάδες θα επαναλαμβανόταν.

Υπάρχει επίσης μια πτυχή ασφάλειας. Ιστορικά, οι μακροπρόθεσμοι διατροφικοί περιορισμοί έχουν θεωρηθεί επικίνδυνοι στον ΣΔ1 λόγω του κινδύνου υπογλυκαιμίας/υπεργλυκαιμίας και κετοξέωσης. Ωστόσο, συσσωρεύονται ελεγχόμενα δεδομένα ασφάλειας: Η νηστεία του Ραμαζανιού έχει ολοκληρωθεί με ασφάλεια σε επιλεγμένους ασθενείς και δεν έχουν αναφερθεί σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα, συμπεριλαμβανομένης της διαβητικής κετοξέωσης, με ιατρικά επιβλεπόμενη 7ήμερη νηστεία. Αυτό ανοίγει την πόρτα για προσεκτικά κλινικά πρωτόκολλα όπου ο στόχος δεν είναι η «εξάλειψη του διαβήτη από την πείνα» αλλά η μελέτη σύντομων, ελεγχόμενων παρεμβάσεων για την κατανόηση των μηχανισμών και των πιθανών επικουρικών επιδράσεων.

Σε αυτό το πλαίσιο, το πιλοτικό πρόγραμμα από το Frontiers in Endocrinology διατυπώνει μια σαφή υπόθεση: εάν η «έλλειψη θρεπτικών υποστρωμάτων» είναι ένας ισχυρός, ανεξάρτητος από ασθένειες παράγοντας αναδιοργάνωσης της μικροχλωρίδας, τότε μια εβδομαδιαία νηστεία θα πρέπει να προκαλέσει μια υπογραφή αλλαγών στον ΣΔ1 παρόμοιες με αυτές που παρατηρούνται σε υγιή άτομα και άλλες αυτοάνοσες παθήσεις. Το επόμενο βήμα είναι να ελεγχθεί πόσο αναπαραγώγιμες είναι αυτές οι μεταβολές, πόσο διαρκούν και αν σχετίζονται τουλάχιστον με αλλαγές στις κλινικές παραμέτρους (λιπίδια, αρτηριακή πίεση), προκειμένου να αποφασιστεί εάν θα προχωρήσουμε σε μεγαλύτερες και πιο μακροχρόνιες δοκιμές.

Πώς είναι δομημένη η μελέτη (ποιος, τι και πότε)

Η πιλοτική μελέτη περιελάμβανε 19 ενήλικες με ΣΔ1 (95% γυναίκες) και 10 υγιείς μάρτυρες. Όλοι υποβλήθηκαν σε μια 7ήμερη θεραπευτική νηστεία σε περιβάλλον νοσηλείας (όχι νοσοκομείο, αλλά υπό παρατήρηση): ~200 kcal/ημέρα λόγω ζωμών λαχανικών, χυμών και ζωμού βρώμης· νερού και τσαγιού βοτάνων - χωρίς περιορισμούς. Συλλέχθηκαν κόπρανα: την ημέρα 0 (πριν), την ημέρα 7 (αμέσως μετά) και την ημέρα 150 (μετά από ~5-6 μήνες). Η σύνθεση της μικροχλωρίδας αξιολογήθηκε με αλληλούχιση 16S. Ξεχωριστά, οι συγγραφείς πρόσθεσαν ένα υποδείγμα από τη μελέτη NAMS για την MS: 10 ασθενείς με MS υποβλήθηκαν σε δύο εβδομάδες νηστείας με διάστημα 6 μηνών (μεταξύ τους - ένα ημερήσιο παράθυρο διαστήματος 14 ωρών), η δίαιτα κατά τη διάρκεια της φάσης νηστείας ήταν έως ~400 kcal/ημέρα.

Τι έχει αλλάξει στο μικροβίωμα - το κύριο πράγμα

Το πιο αξιοσημείωτο εύρημα: σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 1, το μικροβίωμα «πήδηξε» μετά την ασιτία - σύμφωνα με την βήτα-ποικιλομορφία, η σύνθεση την 7η ημέρα είχε ήδη συγκλίνει με το προφίλ των υγιών ατόμων, ενώ στους μάρτυρες το συνολικό μοτίβο για την ίδια εβδομάδα δεν άλλαξε στατιστικά σχεδόν καθόλου (πιθανώς λόγω της μικρής ομάδας). Μέχρι την 150ή ημέρα, το φαινόμενο είχε υποχωρήσει - δεν είχε προκύψει μια σταθερή «νέα ισορροπία».

Όταν αναλύθηκαν ανά γένος, 21 taxa εμφάνισαν διαφορικές αλλαγές σε άτομα με διαβήτη τύπου 1 μετά από νηστεία. Αν και οι ομάδες ελέγχου είχαν χαμηλότερη σημαντικότητα, η κατεύθυνση των μετατοπίσεων ήταν η ίδια. Για παράδειγμα:

• Μείωση: Agathobacter, Fusicatenibacter, Oscillospiraceae UCG-003;
• Ανάπτυξη: Escherichia/Shigella, ομάδα Ruminococcus torques, Ruminococcaceae UBA1819.

Σε ένα πιο λεπτό επίπεδο (ASV, «σχεδόν ειδικό για κάθε είδος»): μόνο στο DM1 αναπτύχθηκαν το Bacteroides vulgatus και ένα από τα Prevotella, ενώ στα δείγματα ελέγχου, το Roseburia intestinalis και μια σειρά από άλλα ASV μειώθηκαν. Συνολικά, αυτό επιβεβαιώνει ότι η νηστεία δίνει ένα σύντομο αλλά ισχυρό «κλικ» στο μικροβίωμα και οι λεπτομέρειες εξαρτώνται από την αρχική κατάσταση.

«Υπογραφή Πείνας»: Επαναλαμβανόμενες Μεταβολές σε ΣΔ1, Πολλαπλή Σκλήρυνση και Υγιή Άτομα

Η σύγκριση με την ομάδα MS αποκάλυψε μια «υπογραφή λιμοκτονίας» του μικροβιώματος ανεξάρτητη από την ασθένεια. Επτά γένη άλλαξαν προς την ίδια κατεύθυνση σε όλα: τα Agathobacter, Bifidobacterium, Fusicatenibacter και Lachnospiraceae UCG-001 μειώθηκαν, και τα Erysipelatoclostridium, Escherichia/Shigella, Eisenbergiella αυξήθηκαν - και αυτό φαίνεται επίσης από μεγαλύτερες μελέτες σε μη αυτοάνοσους πληθυσμούς. Στη δεύτερη φάση, η MS έδειξε υψηλή αναπαραγωγιμότητα: περίπου τα μισά από τα σημαντικά ASV επαναλήφθηκαν και στις δύο εβδομάδες λιμοκτονίας. Η εικόνα συμπίπτει με τη γενική βιολογία της λιμοκτονίας: οι «λάτρεις των φυτικών ινών» (πολλά Lachnospiraceae) μειώνονται, και οι καταστροφείς βλεννίνης και γλυκοζαμινογλυκάνης ( R. gnavus, R. torques, Hungatella ) αυξάνονται, μεταβαίνοντας σε πόρους ξενιστή. Το Eisenbergiella σχετίζεται με την κέτωση και μπορεί να χρησιμοποιεί β-υδροξυβουτυρικό ως καύσιμο.

Σχετίζεται αυτό με δείκτες υγείας;

Οι συγγραφείς συνέκριναν τις «βακτηριακές» μεταβολές με τις μεταβολές στους κλινικούς δείκτες στον ΣΔΤ1 και στους μάρτυρες. Αφού προσάρμοσαν για πολλαπλές συγκρίσεις, έλαβαν 9 σημαντικές συσχετίσεις. Για παράδειγμα, το Oscillospiraceae UCG-002 συσχετίστηκε με τη δυναμική της LDL, και στους μάρτυρες - επίσης με την HDL και τη διαστολική πίεση. Η ανάπτυξη του Erysipelatoclostridium (μάρτυρες) και του Romboutsia (ΣΔΤ1) συνέπεσε με μείωση της αρτηριακής πίεσης. Το Lachnospira «έφυγε» μαζί με μια πτώση του κιτρικού οξέος στα ούρα στον ΣΔΤ1. Αυτές είναι συσχετίσεις, όχι αιτιότητα, αλλά ομοιοκαταληκτούν με τη βιβλιογραφία σχετικά με την επίδραση μεμονωμένων ταξινομικών ομάδων στα λιπίδια και τον αγγειακό τόνο.

Πώς εντάσσεται αυτό στη φυσιολογία της πείνας;

Η λογική είναι απλή: όταν υπάρχει έλλειμμα τροφικών υποστρωμάτων, κερδίζουν μικρόβια με ευρείες μεταβολικές δυνατότητες και πρόσβαση στους πόρους του ξενιστή - βλέννα (μουκίνη), γλυκοζαμινογλυκάνες, κετονικά σώματα. Επομένως, η νηστεία μετατοπίζει φυσικά το οικοσύστημα από ενεργούς ζυμωτές διαιτητικών ινών ( το Agathobacter και οι συγγενείς του είναι μεγάλοι παραγωγοί βουτυρικού, «αγαπούν» τις φυτικές ίνες) σε «γενικευτές» και «τρώγοντες βλέννας». Παρόμοιες αλλαγές (συμπεριλαμβανομένης της ανάπτυξης του Akkermansia ) έχουν ήδη περιγραφεί μετά από νηστείες 3-10 ημερών σε άλλες ομάδες. Η τρέχουσα εργασία δείχνει ότι η κατεύθυνση παραμένει η ίδια στον διαβήτη τύπου 1.

Τι σημαίνει αυτό για τα άτομα με διαβήτη τύπου 1;

• Αυτό αφορά το μικροβίωμα, όχι τη «θεραπεία του διαβήτη» με ασιτία. Οι αλλαγές είναι βραχυπρόθεσμες και αφορούν κυρίως τη σύνθεση των βακτηρίων. Δεν έχει καταγραφεί καμία σταθερή μακροπρόθεσμη «αναδιάρθρωση» σε διάστημα 5-6 μηνών.
• Η ασφάλεια είναι το κλειδί. Η επταήμερη νηστεία στον διαβήτη τύπου 1 είναι δυνατή υπό συνθήκες παρακολούθησης (δεν παρατηρήθηκε DKA στις πιλοτικές μελέτες) και υπάρχουν δεδομένα σχετικά με την ασφάλεια της νηστείας του Ραμαζανιού σε επιλεγμένους ασθενείς. Αλλά αυτός δεν είναι λόγος για πειραματισμό στο σπίτι - οι κίνδυνοι υπογλυκαιμίας/υπεργλυκαιμίας και κετοξέωσης είναι πραγματικοί.
• Πού είναι το πρακτικό όφελος; Οι ερευνητές υποδεικνύουν δύο διανύσματα: (1) να κατανοήσουν ποια taxa σχετίζονται με βελτιώσεις στην αρτηριακή πίεση και τα λιπίδια· (2) να ελέγξουν εάν η υπογραφή της πείνας μπορεί να μιμηθεί με «ήπια» διατροφικά μέτρα (παράθυρα φαγητού, σύνθεση διατροφής) ή προβιοτικά/πρεβιοτικά, χωρίς μια ολόκληρη εβδομάδα νηστείας.

Περιορισμοί

Πρόκειται για πιλοτική εφαρμογή με μικρές ομάδες. Τα κύρια στατιστικά στοιχεία «εξήχθησαν» από την ομάδα DM1, ενώ η σημαντικότητα μειώθηκε στους ελέγχους. Μέθοδος - 16S (ταξινόμηση, όχι συναρτήσεις). Δεν έγινε καταγραφή του προφίλ του ιού/μυκοβιώματος. Οι συσχετίσεις με τους κλινικούς δείκτες είναι συνειρμικές. Οι σχέσεις αιτίας-αποτελέσματος μεταξύ συγκεκριμένων βακτηρίων και, ας πούμε, της LDL δεν έχουν ακόμη επαληθευτεί. Και, τέλος, το αποτέλεσμα αποδείχθηκε παροδικό - το «αποτύπωμα» της πείνας διαγράφεται μέσα σε λίγους μήνες.

Τι πρέπει να κάνει η επιστήμη στη συνέχεια;

• Μεγαλύτερες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές (RCT) με κλινικούς στόχους (γλυκαιμική μεταβλητότητα, αρτηριακή πίεση, λιπίδια), πολυ-ομική (μεταγονιδιωματική/μεταβολομική) και παρακολούθηση της διάρκειας του αποτελέσματος.
• Σύγκριση δοσολογικών σχημάτων: εβδομάδα νηστείας έναντι διαστήματος νηστείας (π.χ. 14-16 ώρες), κετογονική φάση, πρωτόκολλα «μεταμιμητικής δράσης».
• Στόχοι μικροβιώματος: έλεγχος κατά πόσον η «υπογραφή της πείνας» μπορεί να ανακεφαλαιωθεί μέσω διατροφής/συμπληρωμάτων χωρίς αυστηρή νηστεία στον διαβήτη τύπου 1.

Πηγή: Graef FA et al. Η νηστεία προκαλεί αλλαγές στο μικροβίωμα του εντέρου που επεκτείνονται σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 1. Frontiers in Endocrinology, 13 Αυγούστου 2025. DOI 10.3389/fendo.2025.1623800