Σύνδρομο Klinefelter

Το σύνδρομο Klinefelter, 47,XXY είναι ένα κλινικό παράδειγμα διαταραχής των φυλετικών χρωμοσωμάτων.

Η νόσος Klinefelter χαρακτηρίζεται από την παρουσία τουλάχιστον ενός επιπλέον χρωμοσώματος Χ στα αγόρια, η οποία οδηγεί σε διαταραχή της εφηβείας σε αυτά. Περιγράφηκε κλινικά για πρώτη φορά από τον Klinefelter το 1942. Η συχνότητα του πληθυσμού είναι 1:1000 άνδρες. Το σύνδρομο Klinefelter εμφανίζεται σε περίπου 1/800 ζώντα αγόρια. Το παιδί λαμβάνει το επιπλέον χρωμόσωμα Χ από τη μητέρα στο 60% των περιπτώσεων.

[ 1 ]

Τι προκαλεί τη νόσο Klinefelter;

Στις περισσότερες περιπτώσεις, εμφανίζεται ανώμαλη απόκλιση των φυλετικών χρωμοσωμάτων στους γαμέτες των γονέων. Εμφανίζονται επίσης μωσαϊκές παραλλαγές, για παράδειγμα 47, XXY/46, XY.

Το σύνδρομο Klinefelter προκαλείται από μια χρωμοσωμική ανωμαλία, η οποία συνήθως αντιπροσωπεύεται ως 47XXY. Οι μωσαϊκές μορφές, 46XY/47XXY, είναι πολύ λιγότερο συχνές. Οι ακόλουθες μορφές περιγράφονται ως καζουιστικές παραλλαγές καρυότυπου: 48XXXY, 47XXY/46XX, 47XXY/45XO. Υπάρχει επίσης μια παρατήρηση ενός ασθενούς με τον καρυότυπο 47XXYY46XX/45XO. Η αιτία αυτών των χρωμοσωμικών ανωμαλιών, ένα επιπλέον χρωμόσωμα Χ στον ανδρικό καρυότυπο, μπορεί να είναι η μη αποσύνδεση του χρωμοσώματος Χ κατά την πρώτη ή τη δεύτερη μειωτική διαίρεση ή η διαταραχή της μιτωτικής απόκλισης των χρωμοσωμάτων κατά την ανάπτυξη του ζυγωτού (μωσαϊκές παραλλαγές). Η ανάλυση DNA αποκάλυψε ότι το 53% των ασθενών με σύνδρομο Klinefelter είχαν ένα επιπλέον χρωμόσωμα πατρικής προέλευσης, το οποίο ήταν συνέπεια της μη αποσύνδεσης κατά την πρώτη μειωτική διαίρεση. Το 43% των ασθενών είχαν ένα επιπλέον χρωμόσωμα μητρικής προέλευσης ως αποτέλεσμα παθολογίας της πρώτης και δεύτερης μειωτικής διαίρεσης. Προφανώς, δεν υπάρχουν διαφορές στον φαινότυπο σε ασθενείς με ένα επιπλέον μητρικό ή πατρικό χρωμόσωμα Χ. Η συχνότητα γέννησης αγοριών με σύνδρομο Klinefelter αυξάνεται με την αύξηση της μητρικής ηλικίας. Δεν διαπιστώθηκε τέτοια εξάρτηση από την πατρική ηλικία. Η παρουσία ενός επιπλέον χρωμοσώματος Χ στον ανδρικό καρυότυπο δεν επηρεάζει τη διαφοροποίηση των όρχεων και τον σχηματισμό γεννητικών οργάνων ανδρικού τύπου. Ωστόσο, η ζωτική δραστηριότητα των γεννητικών κυττάρων είναι μειωμένη, η σπερματογένεση απουσιάζει. Ο λόγος για αυτό είναι η δραστηριότητα του επιπλέον χρωμοσώματος Χ σε γεννητικά κύτταρα που κανονικά έχουν ένα απλοειδές σύνολο χρωμοσωμάτων. Έχει αποδειχθεί ότι στα γεννητικά κύτταρα της ωοθήκης του εμβρύου στα κορίτσια, η επανενεργοποίηση του δεύτερου χρωμοσώματος Χ συμβαίνει πριν από την είσοδο στη μείωση (κανονικά μόνο ένα ενεργοποιείται). Στα αγόρια με καρυότυπο XXY, διατηρείται επίσης η προ-μειωτική διαδικασία επανενεργοποίησης του δεύτερου χρωμοσώματος Χ, αλλά η διαδικασία απόκλισης διαταράσσεται και το γεννητικό κύτταρο μπορεί να περιέχει δύο ενεργά χρωμοσώματα Χ, γεγονός που οδηγεί στον θάνατό του ήδη από τις πρώτες ημέρες μετά την επανενεργοποίηση του χρωμοσώματος Χ. Σε ενήλικες άνδρες με σύνδρομο Klinefelter, κατά την ανάλυση των σπερματοζωαρίων, τα μεμονωμένα διατηρημένα γεννητικά κύτταρα είχαν μόνο ένα φυσιολογικό σύνολο απλοειδών χρωμοσωμάτων.

Παθογένεια του συνδρόμου Klinefelter

Η παρουσία ενός επιπλέον χρωμοσώματος Χ οδηγεί σε απλασία του επιθηλίου των όρχεων, το οποίο στη συνέχεια υαλινοποιείται. Αυτό οδηγεί σε αζωοσπερμία και υπογονιμότητα σε ενήλικες ασθενείς.

[ 2 ]

Συμπτώματα του συνδρόμου Klinefelter

Κατά τη γέννηση, το σύνδρομο Klinefelter δεν εκδηλώνεται κλινικά. Έχουν περιγραφεί πολλές κλινικές παραλλαγές, που αφορούν τόσο ανωμαλίες της σεξουαλικής κατάστασης όσο και σωματικές διαταραχές στο σύνδρομο Klinefelter. Δεν έχει εντοπιστεί γενικό πρότυπο επιρροής του καρυότυπου στον φαινότυπο, αλλά οι ασθενείς με μωσαϊκό καρυότυπο με φυσιολογικό αρσενικό κλώνο 47XXY/46XY έχουν λιγότερο σοβαρές διαταραχές.

Τα πρώτα διακριτά φαινοτυπικά σημάδια της νόσου εμφανίζονται κατά την προ- και εφηβική περίοδο της οντογένεσης. Πριν από την εφηβεία, τα αγόρια μπορεί να έχουν κρυψορχία (συνήθως αμφοτερόπλευρη) και μικρό πέος. Το 50% των αγοριών έχουν μέτρια νοητική υστέρηση, συνοδευόμενη από διαταραχές συμπεριφοράς και δυσκολίες στην επαφή με συνομηλίκους. Τα αγόρια συνήθως έχουν μήκος σώματος πάνω από το μέσο όρο για την ηλικία τους. Χαρακτηριστικά είναι τα σχετικά μακριά άκρα και η υπερβολική εναπόθεση λίπους θηλυκού τύπου (ευνουχοειδής σωματότυπος).

Τα δευτερογενή σεξουαλικά χαρακτηριστικά εμφανίζονται αργά. Το πιο χαρακτηριστικό σύμπτωμα του συνδρόμου Klinefelter είναι η υποπλασία των όρχεων και του πέους (υπογοναδισμός και υπογεννητισμός). Η γυναικομαστία ανιχνεύεται στο 50% των ασθενών κατά την εφηβεία. Υπάρχει μια μικρή μείωση της νοημοσύνης, η οποία επηρεάζει την σχολική επίδοση. Οι ενήλικες ασθενείς είναι επιρρεπείς στον αλκοολισμό, τον εθισμό στα ναρκωτικά, την ομοφυλοφιλία και την αντικοινωνική συμπεριφορά, ειδικά υπό στρες.

Η εφηβεία συνήθως ξεκινά σε φυσιολογική ηλικία, αλλά η τριχοφυΐα στο πρόσωπο είναι συχνά χαμηλή. Αυτά τα παιδιά έχουν προδιάθεση για μαθησιακές δυσκολίες και πολλά έχουν μειωμένη λεκτική νοημοσύνη, μειωμένη ακουστική αντίληψη και επεξεργασία πληροφοριών, καθώς και μειωμένες δεξιότητες ανάγνωσης. Η κλινική μεταβλητότητα είναι σημαντική, με πολλά αγόρια και άνδρες με καρυότυπο 47,XXY να έχουν φυσιολογική εμφάνιση και φυσιολογική νοημοσύνη.

Στην εφηβεία, η δευτερογενής τριχοφυΐα εμφανίζεται τη συνήθη ώρα και παρατηρείται επίσης μεγέθυνση του πέους. Ωστόσο, ο όγκος των όρχεων αυξάνεται μόνο ελαφρώς, συνήθως δεν υπερβαίνει τα 8 ml. Οι όρχεις έχουν πυκνή υφή. Η εφηβική γυναικομαστία, συχνά αρκετά νωρίς, ανιχνεύεται στο 40-50% των αγοριών. Αυτοί οι ασθενείς στη συνέχεια έχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του μαστού. Η ωρίμανση των οστών συνήθως αντιστοιχεί στην ηλικία κατά την έναρξη της εφηβείας, αλλά αργότερα η διαφοροποίηση των σκελετικών οστών καθυστερεί λόγω ανεπαρκούς έκκρισης τεστοστερόνης. Η γραμμική ανάπτυξη των άκρων συνεχίζεται μέχρι τα 18-20 έτη, γεγονός που οδηγεί στο σχηματισμό ευνουχοειδών σωματικών αναλογιών. Το τελικό ύψος των ασθενών είναι συνήθως υψηλότερο από το ύψος των γονέων τους. Η μετεφηβική υποστροφή των όρχεων οδηγεί σε υπογοναδισμό και απώλεια γονιμότητας. Η ιστολογική εξέταση αποκαλύπτει υαλίνωση των σπερματοδόχων σωληναρίων και απουσία σπερματογένεσης. Ο αριθμός των κυττάρων Leydig μπορεί να είναι φυσιολογικός, αλλά υφίστανται ατροφία με την ηλικία.

Εκτός από τα συμπτώματα διαταραχών σεξουαλικής ανάπτυξης, οι ασθενείς με σύνδρομο Klinefelter μπορεί να έχουν μια σειρά από συγγενείς ανωμαλίες του οστικού ιστού: κλινοδακτυλία, παραμόρφωση του στέρνου, βλαισό ωοειδές, βλαισό ισχίο, υπερτελορισμό, μικρογναθία, «γοτθική» υπερώα, κ.λπ. Η ασθένεια συχνά συνοδεύεται από συγγενή καρδιαγγειακά ελαττώματα. Κακοήθη νεοπλάσματα ανιχνεύονται συχνά σε ασθενείς, ιδίως, υπάρχουν πληροφορίες για την υψηλή συχνότητα εμφάνισης όγκων γεννητικών κυττάρων.

Ο μωσαϊκισμός εμφανίζεται στο 15% των περιπτώσεων. Αυτοί οι άνδρες μπορούν να αποκτήσουν παιδιά. Μερικοί άνδρες μπορεί να έχουν 3, 4 ή ακόμα και 5 χρωμοσώματα Χ μαζί με ένα χρωμόσωμα Υ. Καθώς αυξάνεται ο αριθμός των χρωμοσωμάτων Χ, αυξάνεται η σοβαρότητα της νοητικής καθυστέρησης και των αναπτυξιακών ανωμαλιών.

[ 3 ], [ 4 ]

Ταξινόμηση του συνδρόμου Klinefelter

Η διάγνωση υποδηλώνει μια κυτταρογενετική παραλλαγή του συνδρόμου.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Διάγνωση του συνδρόμου Klinefelter

Το σύνδρομο Klinefelter ανακαλύπτεται συχνά κατά τη διάρκεια μιας αξιολόγησης υπογονιμότητας (πιθανώς και οι άνδρες με 47,XXY είναι στείροι). Η ανάπτυξη των όρχεων ποικίλλει από υαλινωμένες, μη λειτουργικές σωληνοειδείς δομές έως κάποια παραγωγή σπέρματος. Συχνά παρατηρείται αυξημένη απέκκριση ωοθυλακιοτρόπου ορμόνης στα ούρα.

Εάν υπάρχουν φαινοτυπικά σημάδια του συνδρόμου Klinefelter, προσδιορίζεται η χρωματίνη φύλου. Εάν η εξέταση είναι θετική, ενδείκνυται καρυότυπος. Στις περισσότερες περιπτώσεις, ανιχνεύεται ο καρυότυπος 47, XXY ή η μωσαϊκή του παραλλαγή. Ωστόσο, συναντώνται και άλλες κυτταρογενετικές παραλλαγές του συνδρόμου, για παράδειγμα, 48, XXXY, 48, XXYY.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Χαρακτηριστικά των γοναδοτροπικών και γοναδικών λειτουργιών

Στην προεφηβική ηλικία, τα επίπεδα LH, FSH και T σε αγόρια με σύνδρομο Klinefelter είναι συνήθως φυσιολογικά. Μέχρι την έναρξη της εφηβείας, το επίπεδο FSH αυξάνεται και μέχρι την ηλικία των 14-15 ετών υπερβαίνει ήδη σημαντικά το φυσιολογικό. Το επίπεδο τεστοστερόνης κατά την εφηβεία συνήθως αυξάνεται, αλλά η συγκέντρωσή της δεν φτάνει το φυσιολογικό. Το επίπεδο LH κατά την εφηβεία είναι φυσιολογικό, αλλά στη συνέχεια, καθώς το επίπεδο τεστοστερόνης μειώνεται, η συγκέντρωση LH αυξάνεται. Η αντίδραση της LH και της FSH στην εισαγωγή της GnRH είναι συνήθως υπερεργικής φύσης ήδη από τα πρώτα στάδια της εφηβείας.

Η διαδικασία σχηματισμού ανεπάρκειας ανδρογόνων, η οποία είναι δευτερογενής σε πρωτοπαθή βλάβη στο βλαστικό επιθήλιο των όρχεων, δεν είναι πλήρως κατανοητή προς το παρόν. Ο πρόωρος θάνατος του σπερματογενετικού επιθηλίου οδηγεί σε ανεπάρκεια των κυττάρων Sertoli που εκκρίνουν ινχιμπίνη, έναν φυσικό ρυθμιστή της έκκρισης FSH στους άνδρες. Ως αποτέλεσμα, το επίπεδο FSH στους ασθενείς αυξάνεται από την πρώιμη εφηβεία. Ωστόσο, η παραγωγή τεστοστερόνης και η έκκριση LH δεν επηρεάζονται κατά τα πρώτα χρόνια της εφηβείας και μετά την εφηβεία, μόνο αργότερα υπάρχει μείωση της έκκρισης τεστοστερόνης και αύξηση της έκκρισης LH - η ανάπτυξη υπεργοναδοτροπικού υπογοναδισμού. Προφανώς, το βλαστικό επιθήλιο και τα κύτταρα Sertoli έχουν μια ορισμένη τροφική επίδραση στα ενδιάμεσα κύτταρα Leydig και η απουσία της τροφικής τους επίδρασης καθιστά αδύνατη την κανονική έκκριση τεστοστερόνης.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Διαφορική διάγνωση του συνδρόμου Klinefelter

Σε περιπτώσεις όπου υπάρχουν ενδείξεις συνδρόμου Klinefelter με φυσιολογικό καρυότυπο (46, XY), πρέπει να αποκλειστούν άλλες μορφές υπογοναδισμού.

[ 23 ], [ 24 ]

Πώς αντιμετωπίζεται η νόσος Klinefelter;

Κατά την εφηβεία, χορηγούνται αγωγές ανδρογόνων, οι οποίες προάγουν τον σχηματισμό δευτερογενών σεξουαλικών χαρακτηριστικών, αλλά η υπογονιμότητα δεν θεραπεύεται.

Σε εφήβους με σύνδρομο Klinefelter, παρά τη μερική ανεπάρκεια ανδρογόνων, η θεραπεία με εστέρες τεστοστερόνης σύμφωνα με το τυπικό σχήμα θα πρέπει να συνταγογραφείται από την ηλικία των 13-14 ετών. Τα παρασκευάσματα ανδρογόνων βελτιώνουν σημαντικά την προσαρμογή και την νοημοσύνη του εφήβου, αποτρέπουν την ανάπτυξη ευνουχισμού. Η μακροχρόνια παρατήρηση εφήβων με σύνδρομο Klinefelter έδειξε ότι η έγκαιρη θεραπεία με παρασκευάσματα τεστοστερόνης αυξάνει σημαντικά την νοημοσύνη των ενήλικων ασθενών, την ικανότητά τους για εργασία και την κοινωνική τους προσαρμογή.

[ 25 ]

Αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας

Το κριτήριο για την αποτελεσματικότητα της θεραπείας είναι η ανάπτυξη δευτερογενών σεξουαλικών χαρακτηριστικών.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Επιπλοκές και παρενέργειες της θεραπείας

Η εισαγωγή εστέρων τεστοστερόνης μπορεί να προκαλέσει κατακράτηση υγρών και διέγερση τις πρώτες ημέρες μετά την ένεση.

Η παρακολούθηση σε εξωτερικούς ασθενείς πραγματοποιείται από ενδοκρινολόγο.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Ποια είναι η πρόγνωση για το σύνδρομο Klinefelter;

Το σύνδρομο Klinefelter έχει διαφορετική πρόγνωση και εξαρτάται από τη μορφή της νόσου, τον συνδυασμό ορμονικών και σωματικών διαταραχών. Η θεραπεία υποκατάστασης με ορμόνες φύλου είναι δια βίου.