Σύνδρομο ανοσολογικής απορρύθμισης, πολυενδοκρινοπάθειες, εντεροπάθειες (IPEX)

Η ανοσοδυσρυθμιστική διαταραχή, η πολυενδοκρινοπάθεια και η εντεροπάθεια (Χ-Συνδεδεμένη - IPEX) είναι μια σπάνια, σοβαρή διαταραχή. Περιγράφηκε για πρώτη φορά πριν από 20 χρόνια σε μια μεγάλη οικογένεια όπου εντοπίστηκε φυλοσύνδετη κληρονομικότητα.

Παθογένεια του συνδρόμου δυσλειτουργίας του ανοσοποιητικού συστήματος που συνδέεται με το Χ-σύνδεσμο, της πολυενδοκρινοπάθειας και της εντεροπάθειας

Έχει αποδειχθεί ότι το IPEX αναπτύσσεται ως αποτέλεσμα της μειωμένης ρύθμισης των λειτουργιών των κυττάρων CD4+ με τη μορφή αυξημένης δραστηριότητας των Τ-κυττάρων και υπερπαραγωγής κυτοκινών. Το μοντέλο IPEX είναι ποντίκια "Scurfy" (sf). Η ασθένεια σε αυτά είναι συνδεδεμένη με το χρωμόσωμα Χ και χαρακτηρίζεται από δερματικές αλλοιώσεις, αναπτυξιακή καθυστέρηση, προοδευτική αναιμία, θρομβοπενία, λευκοκυττάρωση, λεμφαδενοπάθεια, υπογοναδισμό, λοιμώξεις, διάρροια, εντερική αιμορραγία, καχεξία και πρόωρο θάνατο. Ανοσολογικές μελέτες έχουν αποκαλύψει αυξημένη δραστηριότητα των κυττάρων CD4+, υπερπαραγωγή κυτοκινών (IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, INF-Y και TNF-a). Το 2001, ανιχνεύθηκε μια μετάλλαξη στο γονίδιο f0xp3 σε ποντίκια. Αυτό το γονίδιο κωδικοποιεί την πρωτεΐνη scurfin, η οποία εμπλέκεται στη ρύθμιση της μεταγραφής γονιδίων.

Το γονίδιο f0xp3 που είναι υπεύθυνο για την ανάπτυξη του IPEX χαρτογραφείται στο Xp11.23-Xq13.3 κοντά στο γονίδιο WASP. Εκφράζεται ειδικά από τα ρυθμιστικά Τ κύτταρα CD4+CD25+. Μεταλλάξεις σε αυτό το γονίδιο έχουν εντοπιστεί σε ασθενείς με IPEX.

Κανονικά, τα αυτοαντιδραστικά Τ και Β κύτταρα υφίστανται ταχεία αποβολή κατά την ωρίμανση. Μαζί με τους παθητικούς μηχανισμούς αυτοανοχής, τα ρυθμιστικά CD4+ Τ κύτταρα (Τ κύτταρα) συμμετέχουν σε αυτή τη διαδικασία, διατηρώντας την περιφερειακή αυτοανοχή καταστέλλοντας την ενεργοποίηση και την επέκταση των αυτοαντιδραστικών Τ λεμφοκυττάρων. Τα περισσότερα CD4+ Τ κύτταρα εκφράζουν ιδιοσυστατικά CD25.

Το γονίδιο F0xp3 που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη σκουρφίνης, η οποία αναστέλλει τη μεταγραφή, εκφράζεται ειδικά σε CD25+ CD4+ Τ κύτταρα στον θύμο αδένα και στην περιφέρεια. Τα CD25+ CD4+ Τ κύτταρα είναι ένας πληθυσμός λειτουργικά ώριμων λεμφοκυττάρων που αναγνωρίζουν ένα ευρύ φάσμα «ίδιων» και «ξένων» αντιγόνων. Η απουσία Τ κυττάρων στον θύμο αδένα οδηγεί στην ανάπτυξη αυτοάνοσων νοσημάτων. Έχει αποδειχθεί ότι τα CD25+ CD4+ Τ κύτταρα στο περιφερικό αίμα εκφράζουν f0xp3 και είναι ικανά να καταστείλουν την ενεργοποίηση και την επέκταση άλλων Τ κυττάρων. Η ενεργοποίηση των CD25-CD4+ Τ κυττάρων μέσω διέγερσης TCR προκαλεί έκφραση f0xp3, και τα f0xp3+ CD25-CD4+ Τ κύτταρα έχουν την ίδια κατασταλτική δράση με τα CD25+ CD4+ Τ κύτταρα. Τα κύτταρα CD25-Tr μπορούν να γίνουν CD25+ κατά την διέγερση με αντιγόνο.

Συμπτώματα του συνδρόμου δυσλειτουργίας του ανοσοποιητικού συστήματος που συνδέεται με το Χ-συνδεδεμένο φύλο, της πολυενδοκρινοπάθειας και της εντεροπάθειας

Τα κύρια συμπτώματα του συνδρόμου δυσλειτουργίας του ανοσοποιητικού συστήματος που συνδέεται με το φυλοσύνδετο φύλο, της πολυενδοκρινοπάθειας και της εντεροπάθειας είναι η ενδοκρινοπάθεια, η κοιλιοαρνητική εντεροπάθεια, το έκζεμα, η αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία. Οι κλινικές εκδηλώσεις συνήθως αναπτύσσονται στην περιγεννητική περίοδο ή τους πρώτους μήνες της ζωής. Έχουν περιγραφεί μεμονωμένες περιπτώσεις «όψιμης έναρξης» του IPEX (μετά το πρώτο έτος ζωής και ακόμη και σε ενήλικες).

Συνήθως, τα πρώτα συμπτώματα του συνδρόμου δυσλειτουργίας του ανοσοποιητικού συστήματος που συνδέεται με το χρωμόσωμα Χ, της πολυενδοκρινοπάθειας και της εντεροπάθειας είναι ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1 και η εντεροπάθεια, που αντιπροσωπεύονται από εκκριτική διάρροια ή ειλεό. Σε ασθενείς με διαβήτη, παρά τη χρήση ινσουλίνης, είναι δύσκολο να επιτευχθεί κατάσταση ευγλυκαιμίας. Η αιτία του διαβήτη στο IPEX είναι η καταστροφή των κυττάρων των νησίδων λόγω φλεγμονής και όχι η αγενεσία τους, όπως είχε υποτεθεί προηγουμένως. Η διάρροια εμφανίζεται μερικές φορές πριν από την έναρξη της σίτισης και πάντα αυξάνεται με τη σίτιση, οδηγώντας συχνά στην αδυναμία εντερικής διατροφής. Η χρήση μιας δίαιτας με αγλιαδίνη στις περισσότερες περιπτώσεις είναι αναποτελεσματική. Η διάρροια συχνά συνοδεύεται από εντερική αιμορραγία.

Άλλα κλινικά συμπτώματα του συνδρόμου δυσλειτουργίας του ανοσοποιητικού συστήματος που συνδέεται με το χρωμόσωμα Χ, της πολυενδοκρινοπάθειας και της εντεροπάθειας εμφανίζονται κυρίως σε ασθενείς άνω των τριών ετών. Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, περιλαμβάνουν έκζεμα (αποφολιδωτική ή ατοπική δερματίτιδα), θρομβοπενία, αιμολυτική αναιμία θετική κατά Coombs, αυτοάνοση ουδετεροπενία, λεμφαδενοπάθεια, υποθυρεοειδισμό. Σε ασθενείς χωρίς σακχαρώδη διαβήτη, συχνά αναπτύσσονται πολυαρθρίτιδα, άσθμα, ελκώδης κολίτιδα, μεμβρανώδης σπειραματονεφροπάθεια και διάμεση νεφρίτιδα, σαρκοείδωση και περιφερική πολυνευροπάθεια.

Οι λοιμώδεις εκδηλώσεις (σήψη, συμπεριλαμβανομένης της σήψης που σχετίζεται με καθετήρα, της περιτονίτιδας, της πνευμονίας, της σηπτικής αρθρίτιδας) δεν αποτελούν πάντα επιπλοκή της ανοσοκατασταλτικής θεραπείας. Τα κύρια παθογόνα των λοιμώξεων είναι ο εντερόκοκκος και ο χρυσίζων σταφυλόκοκκος. Οι αιτίες αυξημένης ευαισθησίας σε λοιμώξεις μπορεί να είναι η ανοσολογική δυσλειτουργία ή/και η ουδετεροπενία. Η παρουσία εντεροπάθειας και δερματικών βλαβών συμβάλλουν στη μόλυνση.

Η ανεπάρκεια ανάπτυξης μπορεί να ξεκινήσει προγεννητικά και η καχεξία είναι ένα κοινό χαρακτηριστικό του συνδρόμου IPEX. Η OCA αναπτύσσεται λόγω διαφόρων αιτιών: εντεροπάθεια, κακώς ελεγχόμενος σακχαρώδης διαβήτης, αυξημένη απελευθέρωση κυτοκινών.

Οι πιο συχνές αιτίες θανάτου σε ασθενείς είναι η αιμορραγία, η σήψη, η ανεξέλεγκτη διάρροια και οι επιπλοκές του διαβήτη. Οι θανατηφόρες εκβάσεις συχνά σχετίζονται με τον εμβολιασμό, τις ιογενείς λοιμώξεις και άλλες εξωγενείς ανοσοδιεγερτικές επιδράσεις.

Εργαστηριακά ευρήματα του συνδρόμου δυσλειτουργίας του ανοσοποιητικού συστήματος που συνδέεται με το Χ, της πολυενδοκρινοπάθειας και της εντεροπάθειας

Η αναλογία CD4+/CD8+ των υποσυνόλων των Τ-λεμφοκυττάρων του περιφερικού αίματος είναι φυσιολογική στους περισσότερους ασθενείς. Ο αριθμός των HLA-DR+ και CD 25+ Τ κυττάρων είναι αυξημένος. Η πολλαπλασιαστική απόκριση των λεμφοκυττάρων στα μιτογόνα είναι ελαφρώς μειωμένη ή φυσιολογική. Η διέγερση των λεμφοκυττάρων με μιτογόνα in vitro οδηγεί σε αυξημένη έκφραση IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 και μειωμένη έκφραση INF-y. Στους περισσότερους ασθενείς, οι συγκεντρώσεις ανοσοσφαιρινών ορού IgA, IgG και IgM είναι φυσιολογικές, μόνο σε μεμονωμένες περιπτώσεις ανιχνεύθηκαν υπογαμμασφαιριναιμία, μειωμένη παραγωγή ειδικών αντισωμάτων μετά τον εμβολιασμό και μειωμένη πολλαπλασιαστική δραστηριότητα των Τ κυττάρων. Η συγκέντρωση IgE είναι αυξημένη. Η εοινοφιλία ανιχνεύεται συχνά. Αυτοαντισώματα εντοπίζονται στους περισσότερους ασθενείς. Αυτά είναι αντισώματα έναντι των κυττάρων των νησίδων του παγκρέατος, της ινσουλίνης, της δεκαρβοξυλάσης του γλουταμινικού οξέος (GAD), των λείων μυών, των ερυθροκυττάρων, του εντερικού επιθηλίου, της γλιαδίνης, των νεφρικών αντιγόνων, των θυρεοειδικών ορμονών και των κερατινοκυττάρων.

Η ιστολογική εξέταση αποκαλύπτει ατροφία του εντερικού βλεννογόνου, διήθηση του ιδιού υμένα και του υποβλεννογόνιου στρώματος από φλεγμονώδη κύτταρα. Φλεγμονώδης διήθηση υπάρχει σε πολλά όργανα. Στο πάγκρεας - εστίες φλεγμονής και μείωση του αριθμού ή της απουσίας των κυττάρων των νησίδων. στο ήπαρ - χολόσταση και λιπώδης εκφύλιση. στο δέρμα - διήθηση από ανοσοκύτταρα και αλλαγές χαρακτηριστικές της ψωριασικής δυσπλασίας. στα νεφρά - σωληναριοδιάμεση νεφρίτιδα, εστιακή σωληναριακή απλασία, μεμβρανώδης σπειραματοπάθεια και κοκκιώδεις ανοσολογικές εναποθέσεις στις βασικές μεμβράνες των σπειραμάτων και των σωληναρίων.

Θεραπεία του συνδρόμου δυσλειτουργίας του ανοσοποιητικού συστήματος που συνδέεται με το Χ-συνδεδεμένο χρωμόσωμα, της πολυενδοκρινοπάθειας και της εντεροπάθειας

Η χρόνια ανοσοκατασταλτική θεραπεία, συμπεριλαμβανομένης της κυκλοσπορίνης Α, της τακρόλιμους, των κορτικοστεροειδών, της ινφλιξιμάμπης και της ριτουξιμάμπης, έχει θετική επίδραση σε ορισμένους ασθενείς. Η μακροχρόνια χρήση της τακρόλιμους είναι περιορισμένη λόγω τοξικότητας. Στις περισσότερες περιπτώσεις, παρά τη θεραπεία, η νόσος συνεχίζει να εξελίσσεται σταθερά.

Η μεταμόσχευση βλαστοκυττάρων έχει πραγματοποιηθεί μόνο σε λίγους ασθενείς και τα διαθέσιμα αποτελέσματα δεν μας επιτρέπουν να κρίνουμε την αποτελεσματικότητά της στο σύνδρομο IPEX.