Συγγενείς ουδετεροπενίες

Η ουδετεροπενία ορίζεται ως η μείωση του αριθμού των κυκλοφορούντων ουδετερόφιλων στο περιφερικό αίμα κάτω από 1500/mcl (σε παιδιά ηλικίας 2 εβδομάδων έως 1 έτους, το κατώτερο όριο του κανόνα είναι 1000/mcl). Η μείωση των ουδετερόφιλων σε λιγότερο από 1000/mcl θεωρείται ήπια ουδετεροπενία, 500-1.000/mL - μέτρια, λιγότερο από 500 - σοβαρή ουδετεροπενία (ακοκκιοκυτταραιμία).

Διακρίνεται η συγγενής και η επίκτητη ουδετεροπενία.

Οι κύριες μορφές συγγενούς ουδετεροπενίας περιλαμβάνουν δύο σπάνιες ασθένειες που σχετίζονται με ένα πρωτοπαθές ελάττωμα στην παραγωγή ουδετερόφιλων - τη σοβαρή συγγενή ουδετεροπενία (SCN) και την κυκλική ουδετεροπενία (CN). Τα αποτελέσματα μοριακών γενετικών μελετών την τελευταία δεκαετία υποδεικνύουν ένα κοινό γενετικό ελάττωμα που αποτελεί τη βάση και των δύο ασθενειών.

Σοβαρή συγγενής ουδετεροπενία

Παθογένεση

Η σοβαρή συγγενής ουδετεροπενία είναι ένα γενετικά ετερογενές σύνδρομο με αυτοσωμικό κυρίαρχο πρότυπο κληρονομικότητας. Εκπρόσωποι και των δύο φύλων επηρεάζονται με ίση συχνότητα. Το πιο συνηθισμένο γενετικό ελάττωμα σε ασθενείς με SCN είναι μια μετάλλαξη στο γονίδιο ELA2 (εντοπισμένο στο χρωμόσωμα 19 p13.3), που κωδικοποιεί την ελαστάση ουδετερόφιλων ELA-2. Μεταλλάξεις σε αυτό το γονίδιο ανιχνεύονται επίσης στην κυκλική ουδετεροπενία. Στην SCN, μεταλλάξεις εμφανίζονται σε όλο το μήκος του γονιδίου BLA2. Ο μοριακός έλεγχος του γονιδίου ELA2 σε ασθενείς έχει αποκαλύψει περίπου 30 διαφορετικές μεταλλάξεις. Η ελαστάση ουδετερόφιλων, μια πρωτεάση ξερίνης, περιέχεται στα πρωτογενή κοκκία των ουδετερόφιλων και συντίθεται στο στάδιο των προμυελοκυττάρων. Ο ακριβής ρόλος αυτού του ενζύμου παραμένει ασαφής, αλλά υποστηρίζεται ότι τα προμυελοκύτταρα με μεταλλαγμένη ελαστάση ουδετερόφιλων υφίστανται επιταχυνόμενη απόπτωση στον μυελό των οστών.

Επιπλέον, σε σπάνιες περιπτώσεις SCN, ανιχνεύονται μεταλλάξεις στα γονίδια GFII (παράγοντας ενεργοποίησης ελαστάσης ουδετερόφιλων) και 6-CSFR που κωδικοποιούν τον υποδοχέα G-CSF. Σύνδρομο Kostmann

Το σύνδρομο Kostmann είναι μια παραλλαγή του SCN που κληρονομείται με αυτοσωμικό υπολειπόμενο τρόπο.

Το 1956, ο R. Kostmann ήταν ένας από τους πρώτους που περιέγραψε μια περίπτωση συγγενούς ακοκκιοκυτταραιμίας σε έξι παιδιά από συγγενή γάμο, σε μια σουηδική οικογένεια με ανιχνεύσιμη αυτοσωμική υπολειπόμενη κληρονομικότητα της νόσου. Σε όλους τους ασθενείς, η ουδετεροπενία συσχετίστηκε με μπλοκάρισμα της μυελοποίησης στο στάδιο των προμυελοκυττάρων. Το 1975, δημοσιεύθηκε μια περιγραφή 10 ακόμη περιπτώσεων στη Σουηδία. Μέχρι σήμερα, είναι γνωστός μόνο ένας επιζών εκπρόσωπος της «οικογένειας Kostmann», στην οποία γεννήθηκαν 5 ακόμη παιδιά μετά το 1975.

Χ-συνδεδεμένη ουδετεροπενία (XLN)

Στη βιβλιογραφία έχουν περιγραφεί αρκετές περιπτώσεις φυλοσύνδετης ουδετεροπενίας. Δύο από αυτούς τους ασθενείς είχαν μετάλλαξη στο γονίδιο WASP, ένα γονίδιο που επηρεάζεται σε ασθενείς με σύνδρομο Wiskott-Aldrich. Είναι ενδιαφέρον ότι, παρά τις μεταλλάξεις στο ίδιο γονίδιο, οι ασθενείς με XLN δεν έχουν θρομβοπενία ή άλλα χαρακτηριστικά του συνδρόμου Wiskott-Aldrich. Υποτίθεται ότι η μετάλλαξη στο XLIM οδηγεί σε μόνιμη ενεργοποίηση της πρωτεΐνης WASP. Ωστόσο, η παθογένεση της ίδιας της ουδετεροπενίας είναι άγνωστη.

Συμπτώματα της φυλοσύνδετης ουδετεροπενίας

Τα πρώτα σημάδια σοβαρής συγγενούς ουδετεροπενίας εμφανίζονται κατά τους πρώτους μήνες της ζωής. Κατά τη νεογνική περίοδο, μπορεί να παρατηρηθούν επεισόδια μη κινητοποιημένου πυρετού, τοπικές εστίες βακτηριακής λοίμωξης του δέρματος, του υποδόριου ιστού, παρατεταμένη επούλωση του ομφάλιου τραύματος και πυώδης ομφαλίτιδα. Παρατηρούνται λεμφαδενίτιδα και ηπατοσπληνομεγαλία. Μια τυπική εκδήλωση της νόσου είναι η υποτροπιάζουσα σοβαρή ελκώδης στοματίτιδα και ουλίτιδα. Οι ασθενείς πάσχουν από πυώδη ωτίτιδα, σοβαρές λοιμώξεις του αναπνευστικού συστήματος, υποτροπιάζουσα πνευμονία, πνευμονικά αποστήματα, λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος και λοιμώξεις του γαστρεντερικού σωλήνα. Χωρίς επαρκή θεραπεία, αναπτύσσονται σοβαρές σηπτικές διεργασίες, σηψαιμία, ηπατικά αποστήματα και περιτονίτιδα. Τα τυπικά παθογόνα περιλαμβάνουν διάφορα στελέχη Staphylococcus, Pseudomonas, E. coli και Clostridia. Εκτός από τις μολυσματικές εκδηλώσεις, είναι πιθανή η καθυστέρηση της ανάπτυξης και η σωματική ανάπτυξη.

Οι εξετάσεις αίματος από τους πρώτους μήνες ζωής δείχνουν έντονη νετρονεφριναιμία, στις περισσότερες περιπτώσεις ο αριθμός των ουδετερόφιλων δεν υπερβαίνει τα 200/mL, ακόμη και σε περίπτωση σοβαρής λοίμωξης. Συνήθως παρατηρούνται μονοκυττάρωση, αυξημένος αριθμός αιμοπεταλίων και ήπια αναιμία. Ο συνολικός αριθμός λευκοκυττάρων είναι συχνά φυσιολογικός λόγω μονοκυττάρωσης. Το πρωτεϊνόγραμμα δείχνει υπεργαμμασφαιριναιμία, το επίπεδο του συμπληρώματος είναι φυσιολογικό στις περισσότερες περιπτώσεις. Δεν ανιχνεύονται αντινετροφιλικά αντισώματα. Κατά τη μελέτη της φαγοκυτταρικής λειτουργίας των ουδετερόφιλων, οι δείκτες μεταβολισμού του υπεροξειδίου είναι κοντά στο φυσιολογικό, η ικανότητα απορρόφησης και πέψης δεν επηρεάζεται. Σε αντίθεση με τους υγιείς δότες, τα ουδετερόφιλα των ασθενών εκφράζουν CD64+ (υποδοχέας FcyR1), η έκφραση του υποδοχέα CD16+ FcyIII είναι μειωμένη. Η απόκριση στην IL-8 είναι επίσης μειωμένη.

Κατά την εξέταση του μυελού των οστών στο φόντο της μυελοειδούς υπερπλασίας, ανιχνεύεται αυξημένος αριθμός μυελοβλαστών, διακοπή ωρίμανσης στο επίπεδο των προμυελοκυττάρων, συχνά συναντάται ηωσινοφιλία. Η κυτταρογενετική εξέταση αποκαλύπτει έναν φυσιολογικό καρυότυπο κυττάρων μυελού των οστών.

Όλοι οι ασθενείς με SCN διατρέχουν υψηλό κίνδυνο εμφάνισης μυελοδυσπλαστικού συνδρόμου και οξείας μυελογενούς λευχαιμίας, αλλά η σχέση μεταξύ αυτών των επιπλοκών και της θεραπείας με G-CSF παραμένει ασαφής. Σύμφωνα με το γαλλικό μητρώο, το οποίο περιλαμβάνει περισσότερους από 350 ασθενείς με συγγενή σοβαρή ουδετεροπενία, ο ρυθμός μετατροπής σε οξεία μυελογενή λευχαιμία είναι περίπου 2% ετησίως. Σε αυτήν την ομάδα ασθενών, δεν παρατηρήθηκε σχέση μεταξύ κακοήθους μετασχηματισμού της νόσου και ηλικίας, φύλου, διάρκειας θεραπείας ή δόσης G-CSF.

Αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν την ανάγκη συνεχούς παρακολούθησης των ασθενών, συμπεριλαμβανομένης της τακτικής κλινικής εξέτασης, της παρακολούθησης των εργαστηριακών παραμέτρων και των μυελογραφημάτων τουλάχιστον μία φορά το χρόνο.

Θεραπεία της φυλοσύνδετης ουδετεροπενίας

Τα αποτελέσματα κλινικών δοκιμών με χρήση γλυκοκορτικοστεροειδών, ανδρογόνων, παρασκευασμάτων λιθίου, ενδοφλέβιας ανοσοσφαιρίνης έδειξαν την αναποτελεσματικότητά τους. Τα παρασκευάσματα παράγοντα διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων (G-CSF), που χρησιμοποιούνται από τα τέλη της δεκαετίας του '80, έχουν βελτιώσει σημαντικά την πορεία της νόσου στους περισσότερους ασθενείς. Η αρχική ημερήσια δόση είναι συνήθως 3-5 mcg / kg, στη συνέχεια επιλέγεται μια αποτελεσματική δόση και συχνότητα χορήγησης του φαρμάκου. Σε ορισμένες περιπτώσεις, είναι απαραίτητη μια σημαντική αύξηση της δοσολογίας, φτάνοντας τα 100 mcg / kg την ημέρα ή περισσότερο. Οι μακροχρόνιες παρατηρήσεις ασθενών που λαμβάνουν θεραπεία με G-CSF δείχνουν ότι δεν παρουσιάζουν μείωση στην αποτελεσματικότητα της θεραπείας που σχετίζεται με τον σχηματισμό αντισωμάτων, την εξάντληση του μυελού των οστών. Μεταξύ των παρενεργειών, η πιο συχνή είναι το γριπώδες σύνδρομο, περίπου το 5% των ασθενών αναπτύσσουν ήπια ή μέτρια θρομβοπενία. Ωστόσο, σε ορισμένες περιπτώσεις, η θεραπεία με G-CSF είναι αναποτελεσματική. Τέτοιες περιπτώσεις αποτελούν ένδειξη για μεταμόσχευση μυελού των οστών και περιφερικών βλαστικών κυττάρων.

Ένα σημαντικό συστατικό της θεραπείας του ασθενούς είναι η επαρκής αντιβακτηριακή θεραπεία, η οποία συνταγογραφείται, μεταξύ άλλων, προφυλακτικά.

Πρόβλεψη

Η πορεία της νόσου είναι σοβαρή. χωρίς επαρκή θεραπεία, οι περισσότεροι ασθενείς πεθαίνουν σε νεαρή ηλικία, το ποσοστό θνησιμότητας φτάνει το 70%.

Κυκλική ουδετεροπενία

Η κυκλική ουδετεροπενία είναι επίσης μια σπάνια ασθένεια και χαρακτηρίζεται από σημαντική (λιγότερο από 200/mL) μείωση του αριθμού των ουδετερόφιλων στο περιφερικό αίμα, η οποία εμφανίζεται με περιοδικότητα περίπου 3 εβδομάδων. Η συχνότητα στον πληθυσμό είναι περίπου 1-2 περιπτώσεις ανά 1 εκατομμύριο. Εκπρόσωποι και των δύο φύλων επηρεάζονται με ίση συχνότητα.

Παθογένεια της κυκλικής ουδετεροπενίας

Η νόσος εμφανίζεται σποραδικά ή έχει αυτοσωμικό κυρίαρχο πρότυπο κληρονομικότητας. Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, βασίζεται σε μια μετάλλαξη του γονιδίου ELA2. Σε σποραδικές περιπτώσεις κυκλικής ουδετεροπενίας, οι μεταλλάξεις συνήθως εντοπίζονται στο ιντρόνιο 4 του γονιδίου. Η επιταχυνόμενη απόπτωση των προδρόμων ουδετερόφιλων, πιο έντονη στην SCN, είναι ένα κοινό χαρακτηριστικό αυτών των νόσων.

Πολλές πτυχές της παθοφυσιολογίας αυτών των ασθενειών παραμένουν ασαφείς, ειδικότερα, δεν υπάρχει ακριβής εξήγηση για την κυκλικότητα της ουδετεροπενίας. Είναι πιθανό η κυκλικότητα να παρατηρείται σε περιπτώσεις μέτριας επιτάχυνσης της απόπτωσης, στις οποίες δεν υπάρχει απώλεια σημαντικού αριθμού προδρόμων, όπως παρατηρείται στην SCN. Έτσι, οι διαφορετικοί φαινότυποι των ασθενειών μπορεί να εξαρτώνται από συγκεκριμένες μεταλλάξεις που καθορίζουν τον ρυθμό απόπτωσης των μυελοειδών προδρόμων.

Δεν είναι απολύτως σαφές γιατί η μετατροπή σε ΟΜΛ συμβαίνει μόνο σε σοβαρή συγγενή ουδετεροπενία. Ίσως, σε απόκριση στη σημαντική απώλεια μυελοκυττάρων στον μυελό των οστών ασθενών με SCN, υπάρχει μια πιο έντονη απελευθέρωση βλαστικών κυττάρων, τα οποία είναι πιο ευάλωτα σε λευχαιμικό μετασχηματισμό.

Συμπτώματα κυκλικής ουδετεροπενίας

Σε σύγκριση με τη σοβαρή συγγενή ουδετεροπενία, η κυκλική ουδετεροπενία έχει μια πιο ευνοϊκή πορεία. Τα πρώτα σημάδια της νόσου εμφανίζονται κατά το πρώτο έτος της ζωής. Η κλινική εικόνα χαρακτηρίζεται από υποτροπιάζουσες βακτηριακές λοιμώξεις διαφόρων εντοπίσεων με μια ορισμένη περιοδικότητα. Η περιοδικότητα είναι από 14 έως 36 ημέρες, στο 70% των ασθενών - 21 ημέρες. Τα επεισόδια ουδετεροπενίας διαρκούν συνήθως από 3 έως 10 ημέρες, μετά τις οποίες ο αριθμός των ουδετερόφιλων επιστρέφει σε φυσιολογικές ή υποφυσιολογικές τιμές. Κατά τη διάρκεια της ουδετεροπενίας, ο αριθμός των μονοκυττάρων αυξάνεται. Λοιμώδεις και φλεγμονώδεις αλλοιώσεις του δέρματος, των βαθιών ιστών, λεμφαδενίτιδα, παραπακροτίτιδα εμφανίζονται σε ασθενείς με πυρετό. Αναπτύσσονται σοβαρές ελκώδεις αλλοιώσεις του περιοδοντίου, αφθώδης στοματίτιδα, γλωσσίτιδα, ουλίτιδα. Εμπλέκονται επίσης διάφορα μέρη της αναπνευστικής οδού, υποτροπιάζουν οι ωτίτιδες. Μεταξύ των αιτιολογικά σημαντικών είναι: η πυογόνος χλωρίδα, τα παθογόνα ευκαιριακών λοιμώξεων, οι μύκητες. Η μεγαλύτερη απειλή για τη ζωή είναι η αναερόβια βακτηριαιμία που προκαλείται από το Clostridium spp., το οποίο είναι η αιτία της καταστροφικής εντεροκολίτιδας και της περιτονίτιδας.

Θεραπεία της κυκλικής ουδετεροπενίας

Οι περισσότερες περιπτώσεις κυκλικής ουδετεροπενίας ανταποκρίνονται στη θεραπεία με G-CSF, η οποία χορηγείται σε δόση 2-3 mcg/kg την ημέρα, καθημερινά ή κάθε δεύτερη μέρα (σε ορισμένους ασθενείς - 2 φορές την εβδομάδα). Η χορήγηση G-CSF δεν επηρεάζει την κυκλικότητα της νόσου, αλλά μπορεί να μειώσει τη διάρκεια των εξουδετερωτικών επεισοδίων και τη σοβαρότητα της ουδετεροπενίας.

Σε αντίθεση με τους ασθενείς με σοβαρή συγγενή ουδετεροπενία, δεν παρατηρήθηκε μετασχηματισμός της νόσου σε ΟΜΛ.

Εκτός από τις περιγραφόμενες μορφές συγγενούς σοβαρής ουδετεροπενίας, υπάρχει ένας μεγάλος αριθμός συγγενών συνδρόμων, μία από τις εκδηλώσεις των οποίων είναι η ουδετεροπενία.

Επιλεγμένα συγγενή σύνδρομα που σχετίζονται με ουδετεροπενία

Σύνδρομο	Τύπος κληρονομιάς	Γονίδιο	Κλινική εικόνα
Σύνδρομο Giler IgM (HIGM1)	Λύκειο	Ομάδα 39	Συνδυασμένη ανοσοανεπάρκεια, ουδετεροπενία ποικίλης σοβαρότητας (είναι γνωστές κυκλικές μορφές)
Γένεση δικτυωτού DNA		Αγνωστος	Συνδυασμένη ανοσοανεπάρκεια, ουδετεροπενία, αναιμία
Σύνδρομο WHIM	AR	CXCR4	Υπογαμμαλογοβουπιναιμία, ουδετεροπενία, κονδυλώματα, υποτροπιάζουσες βακτηριακές λοιμώξεις
Σύνδρομο Chediak-Higashi	AR	ΛΥΣΤ	Ουδετεροπενία, αλμπινισμός, γιγάντια κυτταροπλασματικά κοκκία, λεμφοϊστιοκυτταρική διήθηση, θρομβοκυτταροπενία, δυσλειτουργία των ΝΚ κυττάρων
Σύνδρομο Shwachman-Damond (Σβάχμαν - Ντάιαμοντ)	AR		Ουδετεροπενία, απλαστική αναιμία, σκελετικές ανωμαλίες, καθυστέρηση ανάπτυξης, παγκρεατική ανεπάρκεια
Σύνδρομο Μπαρτ	Λύκειο	ΤΑΖ	Ουδετεροπενία, συχνά κυκλική, καρδιομυοπάθεια, αμμωνιακή οξυουρία
Δυσμορφία του συνδρόμου Cohen	AR	COH1	Ουδετεροπενία, νοητική υστέρηση,

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]