Ελαττώματα στην προσκόλληση των λευκοκυττάρων

Η προσκόλληση μεταξύ λευκοκυττάρων και ενδοθηλίου, άλλων λευκοκυττάρων και βακτηρίων είναι απαραίτητη για την εκτέλεση των κύριων φαγοκυτταρικών λειτουργιών - μετακίνηση προς την εστία της μόλυνσης, επικοινωνία μεταξύ των κυττάρων, σχηματισμός της φλεγμονώδους αντίδρασης. Τα κύρια μόρια προσκόλλησης περιλαμβάνουν σελεκτίνες και ιντεγκρίνες. Ελαττώματα των ίδιων των μορίων προσκόλλησης ή πρωτεϊνών που εμπλέκονται στη μετάδοση του σήματος από τα μόρια προσκόλλησης οδηγούν σε έντονα ελαττώματα στην αντιμολυσματική απόκριση των φαγοκυττάρων. Αρκετά παρόμοια ελαττώματα έχουν περιγραφεί τα τελευταία χρόνια, αλλά το πρώτο από αυτά που περιγράφονται σε αυτήν την ομάδα και το πιο χαρακτηριστικό στις κλινικές εκδηλώσεις του είναι το ελάττωμα προσκόλλησης λευκοκυττάρων Ι.

Παθογένεια ελαττωμάτων προσκόλλησης λευκοκυττάρων

Η LAD I είναι μια αυτοσωμική υπολειπόμενη διαταραχή που προκαλείται από μια μετάλλαξη στο γονίδιο της κοινής αλυσίδας της οικογένειας των ιντεγκρίνων βήτα-2 - CD18. Το γονίδιο ονομάζεται ITGB2 και βρίσκεται στον μακρύ βραχίονα του χρωμοσώματος 21. Οι ιντεγκρίνες είναι διαμεμβρανικές πρωτεΐνες που υπάρχουν στην επιφάνεια όλων των λευκοκυττάρων. Είναι απαραίτητες για την ισχυρή προσκόλληση των λευκοκυττάρων (κυρίως ουδετερόφιλων) στο ενδοθήλιο και την επακόλουθη διαενδοθηλιακή μετανάστευσή τους στην εστία της λοίμωξης. Ένα ελάττωμα στην βήτα αλυσίδα των ιντεγκρίνων CD18 οδηγεί σε έλλειψη έκφρασης ολόκληρου του υποδοχέα, με αποτέλεσμα την ανεπαρκή μετανάστευση των ουδετερόφιλων.

Συμπτώματα ελαττωμάτων προσκόλλησης λευκοκυττάρων

Μέχρι σήμερα, έχουν περιγραφεί περισσότερες από 600 περιπτώσεις της νόσου. Οι λοιμώξεις επηρεάζουν κυρίως το δέρμα και τους βλεννογόνους. Οι ασθενείς έχουν παραορθικά αποστήματα, πυόδερμα, ωτίτιδα, ελκώδη στοματίτιδα, ουλίτιδα, περιοδοντίτιδα, που οδηγούν σε απώλεια δοντιών. Οι ασθενείς υποφέρουν επίσης από αναπνευστικές λοιμώξεις, ασηπτική μηνιγγίτιδα και σήψη. Η πρώτη εκδήλωση της νόσου είναι συχνά η όψιμη απώλεια του κολοβώματος του ομφάλιου λώρου (περισσότερες από 21 ημέρες) και η ομφαλίτιδα. Οι επιφανειακές λοιμώξεις συχνά οδηγούν σε νέκρωση, με χαρακτηριστικό σημάδι της νόσου την απουσία σχηματισμού πύου με έντονη ουδετεροφιλία στο περιφερικό αίμα. Συχνά σχηματίζονται χρόνιες, μακροχρόνιες, μη επουλούμενες ελκωτικές αλλοιώσεις. Τα κύρια παθογόνα είναι ο S. aureus και τα αρνητικά κατά Gram βακτήρια. Μερικοί ασθενείς έχουν σοβαρές μυκητιασικές λοιμώξεις. Η συχνότητα των ιογενών λοιμώξεων δεν αυξάνεται.

Οι κλινικές εκδηλώσεις είναι σημαντικά λιγότερο σοβαρές σε ασθενείς με ορισμένες μεταλλάξεις missense, οι οποίες εμφανίζουν χαμηλή έκφραση CD18 (2,5-10%). Αυτοί οι ασθενείς συνήθως διαγιγνώσκονται αργότερα και μπορεί να μην πάσχουν από απειλητικές για τη ζωή λοιμώξεις. Ωστόσο, ακόμη και σε ήπιες περιπτώσεις, παρατηρείται λευκοκυττάρωση, κακή επούλωση τραυμάτων και σοβαρή περιοδοντική νόσος.

Οι φορείς μεταλλάξεων έχουν 50% έκφραση CD18, η οποία δεν είναι κλινικά εμφανής.

Διαγνωστικά ελαττωμάτων προσκόλλησης λευκοκυττάρων

Το παθογνωμονικό σημάδι της νόσου είναι η λευκοκυττάρωση (15-160 x 109 ^/ l) με 50-90% ουδετερόφιλα. Κατά τη διεξαγωγή λειτουργικών δοκιμασιών, αποκαλύπτονται διαταραχές στη μετανάστευση ουδετερόφιλων (δερματικό παράθυρο), στην προσκόλληση των κοκκιοκυττάρων σε πλαστικό, γυαλί, νάιλον κ.λπ., καθώς και σημαντική μείωση στην εξαρτώμενη από το συμπλήρωμα φαγοκυττάρωση. Άλλες δοκιμασίες λειτουργίας των ουδετερόφιλων είναι συνήθως φυσιολογικές.

Η κυτταρομετρία ροής των ουδετερόφιλων αποκαλύπτει την απουσία ή σημαντική μείωση της έκφρασης του CD18 και των συναφών μορίων CD11a, CD11b και CD11c σε ουδετερόφιλα και άλλα λευκοκύτταρα. Ωστόσο, έχουν περιγραφεί αρκετές περιπτώσεις φυσιολογικής έκφρασης του CD18 παρουσία πλήρους δυσλειτουργίας του.

Θεραπεία ελαττωμάτων προσκόλλησης λευκοκυττάρων

Η HSCT είναι η θεραπεία εκλογής. Επιπλέον, οι ασθενείς με σύνδρομο LAD, τουλάχιστον τύπου Ι, είναι σε κάποιο βαθμό ιδανικοί υποψήφιοι για μεταμόσχευση, καθώς τα μόρια προσκόλλησης παίζουν βασικό ρόλο στην απόρριψη του μοσχεύματος. Συνεπώς, ένα ελάττωμα σε αυτά τα μόρια περιπλέκει την απόρριψη του μοσχεύματος και διασφαλίζει την ενσωμάτωσή του. Η κατανόηση της ουσίας του LAD I οδήγησε στις αρχές της δεκαετίας του 1990 στην ανάπτυξη φαρμακολογικής προφύλαξης από την απόρριψη χρησιμοποιώντας μονοκλωνικά αντισώματα (MAbs) κατά του LFA1, μια μέθοδος που έχει αποδειχθεί αποτελεσματική σε ασθενείς με διάφορες ενδείξεις για HSCT. Έτσι, η εισαγωγή MAbs κατά του LFAl οδηγεί σε ένα τεχνητό ελάττωμα προσκόλλησης, δηλαδή, στην πραγματικότητα, "μιμείται" το σύνδρομο LAD στον ασθενή, μειώνοντας την πιθανότητα απόρριψης. Αυτή η μέθοδος είναι ιδιαίτερα επιτυχημένη σε μια ομάδα ασθενών με a priori υψηλό δυναμικό απόρριψης, για παράδειγμα, σε αιμοφαγοκυτταρικές λεμφοϊστιοκύτωση. Εκτός από την HSCT, μια προσέγγιση για τη θεραπεία ασθενών με LAD είναι η καταπολέμηση λοιμώξεων που απαιτούν έγκαιρη και μαζική αντιβακτηριακή θεραπεία. Η προληπτική αντιβακτηριακή θεραπεία δεν μειώνει σημαντικά τη συχνότητα εμφάνισης λοιμώξεων.

Η γονιδιακή θεραπεία δεν ήταν επιτυχής σε δύο ασθενείς.

Πρόβλεψη

Χωρίς HSCT, το 75% των παιδιών με σοβαρή LAD I δεν επιβιώνουν μετά την ηλικία των 5 ετών.

[ 1 ], [ 2 ]