Σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών.

Το σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών είναι μια πολυπαραγοντική ετερογενής παθολογία που χαρακτηρίζεται από διαταραχές του εμμηνορροϊκού κύκλου, χρόνια ανωορρηξία, υπερανδρογοναιμία, κυστικές αλλαγές στις ωοθήκες και υπογονιμότητα. Το σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών χαρακτηρίζεται από μέτρια παχυσαρκία, ακανόνιστη περίοδο ή αμηνόρροια και συμπτώματα υπερβολικής ποσότητας ανδρογόνων (υπερτρίχωση, ακμή). Οι ωοθήκες συνήθως περιέχουν πολλές κύστεις. Η διάγνωση βασίζεται σε τεστ εγκυμοσύνης, επίπεδα ορμονών και εξέταση για τον αποκλεισμό ενός αρρενοποιητικού όγκου. Η θεραπεία είναι συμπτωματική.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Επιδημιολογία

Η συχνότητα εμφάνισης του συνδρόμου πολυκυστικών ωοθηκών σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας είναι 8-15%, μεταξύ των αιτιών υπογονιμότητας 20-22% και μεταξύ των γυναικών με ενδοκρινική υπογονιμότητα 50-60%.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Αιτίες σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών

Το σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών είναι μια συχνή ενδοκρινική παθολογία του αναπαραγωγικού συστήματος, που εμφανίζεται στο 5-10% των ασθενών. Χαρακτηρίζεται από ανωορρηξία και περίσσεια ανδρογόνων άγνωστης αιτιολογίας. Οι ωοθήκες μπορεί να έχουν φυσιολογικό μέγεθος ή να είναι διευρυμένες, με λεία, παχιά κάψα. Κατά κανόνα, οι ωοθήκες περιέχουν πολλές μικρές, ωοθυλακικές κύστεις 26 mm. Μερικές φορές συναντώνται μεγάλες κύστεις που περιέχουν ατρητικά κύτταρα. Τα επίπεδα οιστρογόνων αυξάνονται, γεγονός που οδηγεί σε αυξημένο κίνδυνο υπερπλασίας του ενδομητρίου και, τελικά, καρκίνου του ενδομητρίου. Τα επίπεδα ανδρογόνων είναι συχνά αυξημένα, γεγονός που αυξάνει τον κίνδυνο μεταβολικού συνδρόμου και υπερτρίχωσης.

[ 13 ]

Παθογένεση

Οι γυναίκες με σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών (PCOS) έχουν ανωμαλίες στον μεταβολισμό των ανδρογόνων και των οιστρογόνων, καθώς και μειωμένη σύνθεση ανδρογόνων. Η νόσος συνοδεύεται από υψηλές συγκεντρώσεις ορού ανδρογόνων ορμονών όπως τεστοστερόνη, ανδροστενεδιόνη, θειική δεϋδροεπιανδροστερόνη και (DHEA-S). Ωστόσο, μερικές φορές μπορούν να προσδιοριστούν φυσιολογικά επίπεδα ανδρογόνων.

Το σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών σχετίζεται επίσης με αντίσταση στην ινσουλίνη, υπερινσουλιναιμία και παχυσαρκία. Η υπερινσουλιναιμία μπορεί επίσης να οδηγήσει σε καταστολή της σύνθεσης SHBG, η οποία με τη σειρά της μπορεί να ενισχύσει τα ανδρογόνα χαρακτηριστικά.

Επιπλέον, η αντίσταση στην ινσουλίνη στο σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών σχετίζεται με την αδιπονεκτίνη, μια ορμόνη που εκκρίνεται από τα λιποκύτταρα και ρυθμίζει τον μεταβολισμό των λιπιδίων και τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα.

Τα αυξημένα επίπεδα ανδρογόνων συνοδεύονται από αύξηση της διεγερτικής δράσης της ωχρινοτρόπου ορμόνης (LH) που εκκρίνεται από την πρόσθια υπόφυση, η οποία οδηγεί στην ανάπτυξη των κυττάρων της θήκης των ωοθηκών. Αυτά τα κύτταρα, με τη σειρά τους, αυξάνουν τη σύνθεση ανδρογόνων (τεστοστερόνη, ανδροστενδιόνη). Λόγω του μειωμένου επιπέδου της ωοθυλακιοτρόπου ορμόνης (FSH) σε σχέση με την LH, τα κοκκιώδη κύτταρα των ωοθηκών δεν μπορούν να αρωματοποιήσουν τα ανδρογόνα σε οιστρογόνα, γεγονός που οδηγεί σε μείωση των επιπέδων οιστρογόνων και επακόλουθη ανωορρηξία.

Ορισμένα στοιχεία υποδηλώνουν ότι οι ασθενείς έχουν λειτουργική διαταραχή της κυτοχρώματος P450c17, 17-υδροξυλάσης, η οποία αναστέλλει τη βιοσύνθεση ανδρογόνων.

Το σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών είναι ένα γενετικά ετερογενές σύνδρομο. Μελέτες σε μέλη οικογενειών με σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών αποδεικνύουν την αυτοσωμική επικρατή κληρονομικότητα. Πρόσφατα, επιβεβαιώθηκε μια γενετική σύνδεση μεταξύ του συνδρόμου πολυκυστικών ωοθηκών και της παχυσαρκίας. Μια παραλλαγή του γονιδίου FTO (rs9939609, η οποία προδιαθέτει για γενική παχυσαρκία) σχετίζεται σημαντικά με την προδιάθεση για την ανάπτυξη του συνδρόμου πολυκυστικών ωοθηκών. Έχουν εντοπιστεί πολυμορφισμοί της θέσης 2p16 (2p16.3, 2p21 και 9q33.3) που σχετίζονται με το σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών, καθώς και το γονίδιο που κωδικοποιεί τον υποδοχέα της ωχρινοτρόπου ορμόνης (LH) και της ανθρώπινης χοριακής γοναδοτροπίνης (hCG).

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Συμπτώματα σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών

Τα συμπτώματα του συνδρόμου πολυκυστικών ωοθηκών ξεκινούν κατά την εφηβεία και μειώνονται με την πάροδο του χρόνου. Η τακτική έμμηνος ρύση για κάποιο χρονικό διάστημα μετά την εμμηναρχή αποκλείει τη διάγνωση του συνδρόμου πολυκυστικών ωοθηκών. Η εξέταση συνήθως αποκαλύπτει άφθονη τραχηλική βλέννα (που αντανακλά υψηλά επίπεδα οιστρογόνων). Η διάγνωση του συνδρόμου πολυκυστικών ωοθηκών μπορεί να τεθεί εάν μια γυναίκα έχει τουλάχιστον δύο τυπικά συμπτώματα (μέτρια παχυσαρκία, υπερτρίχωση, ακανόνιστη περίοδος ή αμηνόρροια).

Ο πιο συνηθισμένος συνδυασμός κλινικών συμπτωμάτων είναι:

• διαταραχές του εμμηνορροϊκού κύκλου (ολιγομηνόρροια, δυσλειτουργική αιμορραγία της μήτρας, δευτερογενής αμηνόρροια).
• ανωορρηξία;
• αγονία;
• υπερτρίχωση;
• διαταραχή του μεταβολισμού του λίπους (παχυσαρκία και μεταβολικό σύνδρομο)
• διαβήτης;
• σύνδρομο αποφρακτικής υπνικής άπνοιας.

Έντυπα

Συμβατικά, μπορούν να διακριθούν οι ακόλουθες μορφές συνδρόμου πολυκυστικών ωοθηκών:

• κεντρική γένεση;
• επινεφριδιακή γένεση;
• ωοθηκική γένεση.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Διαγνωστικά σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών

Η διάγνωση βασίζεται στον αποκλεισμό της εγκυμοσύνης (τεστ εγκυμοσύνης) και στην εξέταση των επιπέδων οιστραδιόλης, FSH, TSH και προλακτίνης στον ορό του αίματος. Η διάγνωση επιβεβαιώνεται με υπερηχογράφημα, το οποίο αποκαλύπτει περισσότερα από 10 ωοθυλάκια στην ωοθήκη. Τα ωοθυλάκια βρίσκονται συνήθως στην περιφέρεια και μοιάζουν με μια σειρά από μαργαριτάρια. Εάν παρατηρηθούν ωοθυλάκια στις ωοθήκες και υπερτρίχωση, τότε θα πρέπει να προσδιοριστούν τα επίπεδα τεστοστερόνης και DHEAS. Τα παθολογικά επίπεδα αξιολογούνται όπως στην αμηνόρροια.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Ιστορικό και κλινική εξέταση

Με προσεκτική συλλογή ιστορικού, εντοπίζονται κληρονομικοί παράγοντες για την ανάπτυξη του συνδρόμου πολυκυστικών ωοθηκών. Κατά την εξέταση, υπολογίζεται ο δείκτης μάζας σώματος και η αναλογία μέσης-ισχίων (κανονικά ≤ 0,8) για τη διάγνωση του υπερβολικού σωματικού βάρους και της παχυσαρκίας.

Το σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών χαρακτηρίζεται από πολυμορφισμό κλινικών και εργαστηριακών συμπτωμάτων.

[ 29 ], [ 30 ]

Ειδικές διαγνωστικές μέθοδοι για το σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών

Μια ορμονική εξέταση είναι υποχρεωτική την 3η-5η ημέρα της εμμηνορροϊκής αντίδρασης: προσδιορίζονται τα επίπεδα στο αίμα της LH, της FSH, της προλακτίνης, της τεστοστερόνης, των επινεφριδιακών ανδρογόνων - DHEAS, της 17-υδροξυπρογεστερόνης. Το σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών χαρακτηρίζεται από υψηλό δείκτη LH/FSH -> 2,5-3 (λόγω αύξησης των επιπέδων LH) και υπερανδρογοναιμία.

Για να διευκρινιστεί η πηγή του υπερανδρογονισμού, πραγματοποιείται εξέταση ACTH για διαφορική διάγνωση με υπερανδρογονισμό που προκαλείται από μετάλλαξη του γονιδίου που κωδικοποιεί το ένζυμο 21-υδροξυλάση στα επινεφρίδια (διάγνωση λανθάνουσας και λανθάνουσας μορφής αδρενογενετικού συνδρόμου). Τεχνική: στις 9 π.μ., λαμβάνεται αίμα από την ωλένια φλέβα, στη συνέχεια χορηγείται ενδομυϊκά 1 mg του φαρμάκου synacthen-depot και μετά από 9 ώρες λαμβάνεται ξανά αίμα. Η συγκέντρωση κορτιζόλης και 17-υδροξυπρογεστερόνης προσδιορίζεται και στις δύο δόσεις αίματος και στη συνέχεια υπολογίζεται ένας συντελεστής χρησιμοποιώντας έναν ειδικό τύπο, οι τιμές του οποίου δεν πρέπει να υπερβαίνουν το 0,069. Σε αυτές τις περιπτώσεις, η εξέταση είναι αρνητική και η γυναίκα (ή ο άνδρας) δεν είναι φορέας της μετάλλαξης του γονιδίου 21-υδροξυλάσης.

Η δοκιμή διφαινίνης πραγματοποιείται για την ανίχνευση κεντρικών μορφών συνδρόμου πολυκυστικών ωοθηκών και την πιθανότητα θεραπείας με φάρμακα νευροδιαβιβαστών. Τεχνική δοκιμής: προσδιορίζεται η αρχική συγκέντρωση LH και τεστοστερόνης στο αίμα, στη συνέχεια λαμβάνεται διφαινίνη 1 δισκίο 3 φορές την ημέρα για 3 ημέρες, μετά την οποία προσδιορίζεται ξανά η συγκέντρωση αυτών των ίδιων ορμονών στο αίμα. Η δοκιμή θεωρείται θετική εάν μειωθεί το επίπεδο LH και τεστοστερόνης.

• Ο υπέρηχος των γεννητικών οργάνων αποκαλύπτει διευρυμένες ωοθήκες (10 cm3 ^ή περισσότερο), πολλαπλά ωοθυλάκια διαμέτρου έως 9 mm, πάχυνση του στρώματος των ωοθηκών και πάχυνση της κάψας.

• Επιπλέον, εάν υπάρχει υποψία αντίστασης στην ινσουλίνη, πραγματοποιείται δοκιμασία ανοχής γλυκόζης για τον προσδιορισμό των επιπέδων ινσουλίνης και γλυκόζης πριν και μετά την άσκηση.
• Εάν υπάρχει υποψία για επινεφριδιακή γένεση του συνδρόμου πολυκυστικών ωοθηκών, συνιστάται γενετική συμβουλευτική και γονοτύπηση HLA.
• Υστεροσαλπιγγογραφία.
• Λαπαροσκόπηση.
• Αξιολόγηση της γονιμότητας του σπέρματος του/της συζύγου.

Τον Νοέμβριο του 2015, η Αμερικανική Ένωση Κλινικών Ενδοκρινολόγων (AACE), το Αμερικανικό Κολλέγιο Ενδοκρινολογίας (ACE) και η Εταιρεία για την Περίσσεια Ανδρογόνων και το Σύνδρομο Πολυκυστικών Ωοθηκών (AES) δημοσίευσαν νέες κατευθυντήριες γραμμές για τη διάγνωση του Συνδρόμου Πολυκυστικών Ωοθηκών. Αυτές οι κατευθυντήριες γραμμές είναι:

1. Τα διαγνωστικά κριτήρια για το σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών πρέπει να περιλαμβάνουν ένα από τα ακόλουθα τρία κριτήρια: χρόνια ανωορρηξία, κλινικό υπερανδρογονισμό και νόσο πολυκυστικών ωοθηκών.
2. Εκτός από τα κλινικά ευρήματα, θα πρέπει να μετρώνται τα επίπεδα της 17-υδροξυπρογεστερόνης στον ορό και της αντιμυλλεριανής ορμόνης για τη διάγνωση του PCOS.
3. Τα επίπεδα ελεύθερης τεστοστερόνης είναι πιο ευαίσθητα στην ανίχνευση της περίσσειας ανδρογόνων από τα επίπεδα ολικής τεστοστερόνης.

Διαφορική διάγνωση

Διαφορική διάγνωση διεξάγεται με άλλες ασθένειες στις οποίες παρατηρούνται επίσης διαταραχές του εμμηνορροϊκού κύκλου, υπερανδρογονισμός και υπογονιμότητα: αδρενογενετικό σύνδρομο, όγκοι επινεφριδίων και ωοθηκών, σύνδρομο Itsenko-Cushing.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Θεραπεία σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών

Σε γυναίκες με ανωορρηκτικούς εμμηνορροϊκούς κύκλους (ιστορικό απουσίας ή ακανόνιστης εμμήνου ρύσεως και απουσία ενδείξεων παραγωγής προγεστερόνης), χωρίς υπερτρίχωση και χωρίς επιθυμία εγκυμοσύνης χορηγείται διαλείπουσα προγεστερόνη (π.χ. μεδροξυπρογεστερόνη 5 έως 10 mg από το στόμα μία φορά την ημέρα για 10 έως 14 ημέρες κάθε μήνα για 12 μήνες) ή από του στόματος αντισυλληπτικά για τη μείωση του κινδύνου υπερπλασίας του ενδομητρίου και καρκίνου και για τη μείωση των επιπέδων ανδρογόνων στην κυκλοφορία του αίματος.

Για γυναίκες με σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών με ανωορρηκτικούς κύκλους, με υπερτρίχωση και χωρίς σχεδιασμό εγκυμοσύνης, η θεραπεία στοχεύει στη μείωση του υπερτρίχωσης και στη ρύθμιση των επιπέδων τεστοστερόνης και DHEAS στον ορό. Οι γυναίκες που επιθυμούν να μείνουν έγκυες υποβάλλονται σε θεραπεία υπογονιμότητας.

Η θεραπεία της υπογονιμότητας στο σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών πραγματοποιείται σε 2 στάδια:

• Στάδιο 1 - προπαρασκευαστικό;
• Στάδιο 2 – διέγερση ωορρηξίας.

Η θεραπεία στο προπαρασκευαστικό στάδιο εξαρτάται από την κλινική και παθογενετική μορφή του συνδρόμου πολυκυστικών ωοθηκών.

• Σε περιπτώσεις συνδρόμου πολυκυστικών ωοθηκών και παχυσαρκίας, συνιστάται η συνταγογράφηση φαρμάκων που βοηθούν στη μείωση της αντίστασης στην ινσουλίνη: το φάρμακο επιλογής είναι η μετφορμίνη, η οποία λαμβάνεται από το στόμα στα 500 mg 3 φορές την ημέρα για 3-6 μήνες.
• Στην ωοθηκική μορφή του συνδρόμου πολυκυστικών ωοθηκών και στα υψηλά επίπεδα LH, χρησιμοποιούνται φάρμακα που βοηθούν στη μείωση της ευαισθησίας του υποθαλαμο-υπόφυσιου συστήματος έως την πλήρη καταστολή της ωοθηκικής λειτουργίας (επίπεδο οιστραδιόλης ορού < 70 pmol/l):
  • σπρέι βουσερελίνης, 150 mcg σε κάθε ρουθούνι 3 φορές την ημέρα από την 21η ή 2η ημέρα του εμμηνορροϊκού κύκλου, διάρκεια 1-3 μήνες, ή
  • βουσερελίνη ενδομυϊκά 3,75 mg μία φορά κάθε 28 ημέρες από την 21η ή 2η ημέρα του εμμηνορροϊκού κύκλου, διάρκεια 1-3 μήνες, ή
  • λευπρορελίνη υποδορίως 3,75 mg μία φορά κάθε 28 ημέρες από την 21η ή 2η ημέρα του εμμηνορροϊκού κύκλου, διάρκεια 1–3 μήνες, ή
  • τριπτορελίνη υποδόρια 3,75 mg μία φορά κάθε 28 ημέρες ή 0,1 mg μία φορά την ημέρα από την 21η ή 2η ημέρα του εμμηνορροϊκού κύκλου, διάρκεια 1-3 μήνες.

Δεν έχει κατ' αρχήν σημασία από ποια ημέρα (21η ή 2η) του εμμηνορροϊκού κύκλου συνταγογραφούνται οι αγωνιστές GnRH, ωστόσο, η συνταγογράφηση από την 21η ημέρα είναι προτιμότερη, καθώς σε αυτήν την περίπτωση δεν σχηματίζονται κύστεις ωοθηκών. Όταν συνταγογραφούνται από τη 2η ημέρα του κύκλου, η φάση ενεργοποίησης που προηγείται της φάσης καταστολής στον μηχανισμό δράσης του αγωνιστή GnRH συμπίπτει με την ωοθυλακική φάση του κύκλου και μπορεί να προκαλέσει το σχηματισμό κύστεων ωοθηκών.

Εναλλακτικά φάρμακα:

• αιθινυλοιστραδιόλη/διενογέστη από το στόμα 30 mcg/2 mg μία φορά την ημέρα από την 5η έως την 25η ημέρα του εμμηνορροϊκού κύκλου, διάρκεια 3–6 μήνες ή
• αιθινυλοιστραδιόλη/οξική κυπροτερόνη από το στόμα 35 mcg/2 mg μία φορά την ημέρα από την 5η έως την 25η ημέρα του εμμηνορροϊκού κύκλου, διάρκεια 3-6 μήνες.
• Στην επινεφριδιακή μορφή του συνδρόμου πολυκυστικών ωοθηκών, ενδείκνυται η χορήγηση γλυκοκορτικοειδών φαρμάκων:
  • δεξαμεθαζόνη από το στόμα 0,25–1 mg μία φορά την ημέρα, διάρκεια 3–6 μήνες ή
  • μεθυλπρεδνιζολόνη από το στόμα 2–8 mg μία φορά την ημέρα, διάρκεια 3–6 μήνες ή
  • πρεδνιζολόνη από το στόμα 2,5-10 mg μία φορά την ημέρα, διάρκεια 3-6 μήνες.
• Για την κεντρική μορφή του συνδρόμου πολυκυστικών ωοθηκών, χρησιμοποιούνται αντισπασμωδικά:
  • διφαινίνη 1 δισκίο από το στόμα 1-2 φορές την ημέρα.
  • καρβαμαζεπίνη από το στόμα 100 mg 2 φορές την ημέρα, διάρκεια 3-6 μήνες.

Στο 2ο στάδιο, πραγματοποιείται διέγερση ωορρηξίας.

Η επιλογή των φαρμάκων και τα σχήματα χορήγησής τους καθορίζονται λαμβάνοντας υπόψη κλινικά και εργαστηριακά δεδομένα. Κατά την πρόκληση ωορρηξίας, πραγματοποιείται προσεκτικός υπερηχογραφικός έλεγχος και ορμονική παρακολούθηση του διεγερμένου κύκλου.

Είναι απαράδεκτη η πρόκληση ωορρηξίας με οποιαδήποτε φαρμακευτική αγωγή χωρίς υπερηχογραφική παρακολούθηση. Είναι ακατάλληλη η έναρξη πρόκλησης ωορρηξίας παρουσία κυστικών σχηματισμών στις ωοθήκες με διάμετρο > 15 mm και πάχος ενδομητρίου > 5 mm.

Η πρόκληση ωορρηξίας με κλομιφαίνη ενδείκνυται σε νεαρές γυναίκες με σύντομο ιστορικό της νόσου και επαρκή επίπεδα οιστρογόνων (οιστραδιόλη ορού < 150 pmol/l) και χαμηλά επίπεδα LH (> 15 IU/l).

Η κλομιφαίνη συνταγογραφείται από το στόμα 100 mg μία φορά την ημέρα από την 5η έως την 9η ημέρα του εμμηνορροϊκού κύκλου την ίδια ώρα της ημέρας.

Την 10η ημέρα του κύκλου πραγματοποιείται υπερηχογράφημα ελέγχου, αξιολογείται η διάμετρος του κυρίαρχου ωοθυλακίου και το πάχος του ενδομητρίου. Οι εξετάσεις πραγματοποιούνται κάθε δεύτερη μέρα, στην περιωορρηκτική περίοδο - καθημερινά. Δεν έχει σημασία η ημέρα του κύκλου, αλλά το μέγεθος του κύριου ωοθυλακίου: εάν η διάμετρος του είναι μεγαλύτερη από 16 mm, τότε είναι απαραίτητο να πραγματοποιείται υπερηχογράφημα καθημερινά μέχρι να φτάσει σε μέγεθος 20 mm.

Εναλλακτικά θεραπευτικά σχήματα (με έντονο αντιοιστρογονικό αποτέλεσμα):

Σχήμα 1:

• κλομιφαίνη από το στόμα 100 mg 1 φορά την ημέρα από την 5η έως την 9η ημέρα του εμμηνορροϊκού κύκλου την ίδια ώρα της ημέρας +
• αιθινυλοιστραδιόλη (EE) από το στόμα 50 mcg 2 φορές την ημέρα από την 10η έως την 15η ημέρα του εμμηνορροϊκού κύκλου ή
• οιστραδιόλη από το στόμα 2 mg 2 φορές την ημέρα από την 10η έως την 15η ημέρα του εμμηνορροϊκού κύκλου.

Σχήμα 2:

• κλομιφαίνη από το στόμα 100 mg 1 φορά την ημέρα από την 3η έως την 7η ημέρα του εμμηνορροϊκού κύκλου την ίδια ώρα της ημέρας +
• μενοτροπίνες ενδομυϊκά 75–150 IU μία φορά την ημέρα την ίδια ώρα από την 7η-8η ημέρα του εμμηνορροϊκού κύκλου ή
• θυλακιοτροπίνη άλφα ενδομυϊκά 75–150 IU μία φορά την ημέρα την ίδια ώρα ξεκινώντας από την 7η-8η ημέρα του εμμηνορροϊκού κύκλου.

Η πρόκληση ωορρηξίας με κιτρική κλομιφαίνη δεν ενδείκνυται στις ακόλουθες περιπτώσεις:

• σε υποοιστρογονισμό (επίπεδο οιστραδιόλης ορού < 150 pmol/l)
• μετά από προκαταρκτική προετοιμασία με αγωνιστές GnRH (ως αποτέλεσμα της μειωμένης ευαισθησίας του υποθαλαμικού-υπόφυσης-ωοθηκικού συστήματος, αναπτύσσεται υποοιστρογονισμός).
• σε γυναίκες προχωρημένης αναπαραγωγικής ηλικίας, με μακρύ ιστορικό της νόσου και υψηλά επίπεδα LH στον ορό (> 15 IU/L). Δεν είναι σκόπιμο να αυξάνεται η δόση κλομιφαίνης στα 150 mg/ημέρα κατά τη διάρκεια επαναλαμβανόμενων κύκλων διέγερσης, καθώς αυξάνεται η αρνητική περιφερική αντιοιστρογονική δράση.

Δεν συνιστάται η διεξαγωγή περισσότερων από 3 συνεχόμενων κύκλων διέγερσης με κλομιφαίνη. εάν η θεραπεία είναι αναποτελεσματική, θα πρέπει να χρησιμοποιηθούν γοναδοτροπίνες.

Η διέγερση της ωορρηξίας με γοναδοτροπίνες ενδείκνυται σε περίπτωση απουσίας επαρκούς ωοθυλακιογένεσης μετά από διέγερση με κλομιφαίνη, παρουσία έντονης περιφερικής αντιοιστρογονικής δράσης, ανεπαρκούς οιστρογονικού κορεσμού. Μπορεί να πραγματοποιηθεί τόσο σε νεαρές ασθενείς όσο και σε όψιμη αναπαραγωγική ηλικία.

Φάρμακα επιλογής:

• μενοτροπίνες ενδομυϊκά 150-225 IU μία φορά την ημέρα από την 3η-5η ημέρα του εμμηνορροϊκού κύκλου ταυτόχρονα, διάρκεια 7-15 ημερών ή
• ουροφολλιτροπίνη ενδομυϊκά 150-225 IU μία φορά την ημέρα από την 3η-5η ημέρα του εμμηνορροϊκού κύκλου ταυτόχρονα, διάρκεια 7-15 ημερών.

Εναλλακτικά φάρμακα (για υψηλό κίνδυνο εμφάνισης συνδρόμου υπερδιέγερσης των ωοθηκών):

• θυλακιοτροπίνη άλφα ενδομυϊκά 100–150 IU μία φορά την ημέρα από την 3η έως 5η ημέρα του εμμηνορροϊκού κύκλου ταυτόχρονα, διάρκεια 7–15 ημέρες. Η πρόκληση ωορρηξίας με γοναδοτροπίνες χρησιμοποιώντας ανάλογα GnRH ενδείκνυται παρουσία συνδρόμου πολυκυστικών ωοθηκών με υψηλά επίπεδα LH στον ορό του αίματος (> 15 IU/L).

Φάρμακα επιλογής:

• βουσερελίνη με τη μορφή ψεκασμού 150 mcg σε κάθε ρουθούνι 3 φορές την ημέρα από την 21η ημέρα του εμμηνορροϊκού κύκλου ή
• βουσερελίνη αποθήκη ενδομυϊκά 3,75 mg μία φορά την 21η ημέρα του εμμηνορροϊκού κύκλου.
• λευπρορελίνη υποδόρια 3,75 mg μία φορά την 21η ημέρα του εμμηνορροϊκού κύκλου.
• τριπτορελίνη υποδορίως 3,75 mg μία φορά την 21η ημέρα του εμμηνορροϊκού κύκλου ή 0,1 mg μία φορά την ημέρα από την 21η ημέρα του εμμηνορροϊκού κύκλου +
• μενοτροπίνες ενδομυϊκά 225-300 IU μία φορά την ημέρα από την 2η-3η ημέρα του επόμενου εμμηνορροϊκού κύκλου ταυτόχρονα.

Εναλλακτικά φάρμακα (για υψηλό κίνδυνο εμφάνισης συνδρόμου υπερδιέγερσης των ωοθηκών):

• μενοτροπίνες ενδομυϊκά 150–225 IU μία φορά την ημέρα από την 2η έως την 3η ημέρα του εμμηνορροϊκού κύκλου ταυτόχρονα ή
• θυλακιοτροπίνη άλφα ενδομυϊκά 150–225 IU μία φορά την ημέρα από τη 2η-3η ημέρα του εμμηνορροϊκού κύκλου ταυτόχρονα +
• γκανιρελίξη υποδόρια 0,25 mg μία φορά την ημέρα, ξεκινώντας από την 5η-7η ημέρα χρήσης γοναδοτροπίνης (όταν το κυρίαρχο ωοθυλάκιο φτάσει σε μέγεθος 13-14 mm).
• cetrorelix υποδορίως 0,25 mg μία φορά την ημέρα, ξεκινώντας από την 5η-7η ημέρα χρήσης γοναδοτροπίνης (όταν το κυρίαρχο ωοθυλάκιο φτάσει σε μέγεθος 13-14 mm).

Πρόκληση ωορρηξίας σε ασθενείς όψιμης αναπαραγωγικής ηλικίας (με ασθενή ωοθηκική απόκριση σε γοναδοτροπικά φάρμακα).

Φάρμακα επιλογής:

• μενοτροπίνες ενδομυϊκά 225 IU μία φορά την ημέρα από την 3η έως την 5η ημέρα του εμμηνορροϊκού κύκλου ταυτόχρονα +
• τριπτορελίνη υποδορίως 0,1 mg μία φορά την ημέρα από τη 2η ημέρα του εμμηνορροϊκού κύκλου.

Εναλλακτικά φάρμακα:

• τριπτορελίνη υποδορίως 0,1 mg μία φορά την ημέρα από τη 2η ημέρα του εμμηνορροϊκού κύκλου +
• θυλακιοτροπίνη άλφα ενδομυϊκά 200–225 IU μία φορά την ημέρα από την 3η έως την 5η ημέρα του εμμηνορροϊκού κύκλου ταυτόχρονα.

Σε όλα τα σχήματα που χρησιμοποιούν γοναδοτροπίνες, η επάρκεια της δόσης των τελευταίων αξιολογείται από τη δυναμική της ανάπτυξης των ωοθυλακίων (συνήθως 2 mm/ημέρα). Με αργή ανάπτυξη των ωοθυλακίων, η δόση αυξάνεται κατά 75 IU, με πολύ γρήγορη ανάπτυξη, μειώνεται κατά 75 IU.

Σε όλα τα σχήματα, εάν υπάρχει ώριμο ωοθυλάκιο διαμέτρου 18-20 mm και το πάχος του ενδομητρίου είναι τουλάχιστον 8 mm, η θεραπεία διακόπτεται και χορηγείται ανθρώπινη χοριακή γοναδοτροπίνη ενδομυϊκά σε εφάπαξ δόση 10.000 IU.

Μετά την επιβεβαίωση της ωορρηξίας, υποστηρίζεται η ωχρινική φάση του κύκλου.

Φάρμακα επιλογής:

• διδρογεστερόνη από το στόμα 10 mg 1-3 φορές την ημέρα, διάρκεια 10-12 ημερών ή
• προγεστερόνη από το στόμα 100 mg 2-3 φορές την ημέρα ή κολπικά 100 mg 2-3 φορές την ημέρα ή ενδομυϊκά 250 mg 1 φορά την ημέρα, διάρκεια 10-12 ημερών. Εναλλακτικό φάρμακο (ελλείψει συμπτωμάτων υπερδιέγερσης των ωοθηκών):
• ανθρώπινη χοριακή γοναδοτροπίνη ενδομυϊκά 1500–2500 IU μία φορά την ημέρα τις ημέρες 3,5 και 7 της ωχρινικής φάσης.

Άλλα φάρμακα που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του συνδρόμου πολυκυστικών ωοθηκών:

• Αντιανδρογόνα (π.χ. σπιρονολακτόνη, λευπρολίδη, φιναστερίδη).
• Υπογλυκαιμικά φάρμακα (π.χ. μετφορμίνη, ινσουλίνη).
• Επιλεκτικοί ρυθμιστές υποδοχέων οιστρογόνων (π.χ. κιτρική κλομιφαίνη).
• Φάρμακα για την ακμή (π.χ. υπεροξείδιο του βενζοϋλίου, κρέμα τρετινοΐνης (0,02-0,1%)/τζελ (0,01-0,1%)/διάλυμα (0,05%), κρέμα αδαπαλένης (0,1%)/τζελ (0,1%, 0,3%)/διάλυμα (0,1%), ερυθρομυκίνη 2%, κλινδαμυκίνη 1%, σουλφεταμίδιο νατρίου 10%).

Παρενέργειες της θεραπείας

Κατά τη χρήση κλομιφαίνης, οι περισσότεροι ασθενείς αναπτύσσουν περιφερική αντιοιστρογονική δράση, η οποία συνίσταται στην καθυστέρηση της ανάπτυξης του ενδομητρίου σε σχέση με την ανάπτυξη των ωοθυλακίων και στη μείωση της ποσότητας της τραχηλικής βλέννας. Κατά τη χρήση γοναδοτροπινών, ιδιαίτερα ανθρώπινης εμμηνοπαυσιακής γοναδοτροπίνης (μενοτροπίνες), μπορεί να αναπτυχθεί σύνδρομο υπερδιέγερσης των ωοθηκών (OHSS). κατά τη χρήση ανασυνδυασμένης FSH (θυλακιοτροπίνη άλφα), ο κίνδυνος συνδρόμου υπερδιέγερσης των ωοθηκών είναι χαμηλότερος. Κατά τη χρήση αγωγών που περιλαμβάνουν αγωνιστές GnRH (τριπτορελίνη, βουσερελίνη, λευπρορελίνη), ο κίνδυνος συνδρόμου υπερδιέγερσης των ωοθηκών αυξάνεται και η χρήση αγωνιστών GnRH μπορεί να προκαλέσει συμπτώματα ανεπάρκειας οιστρογόνων - εξάψεις, ξηροδερμία και βλεννογόνους.

Πρόβλεψη

Η αποτελεσματικότητα της θεραπείας της υπογονιμότητας στο σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών εξαρτάται από τα κλινικά και ορμονικά χαρακτηριστικά της πορείας της νόσου, την ηλικία της γυναίκας, την επάρκεια της προπαρασκευαστικής θεραπείας και τη σωστή επιλογή του σχήματος πρόκλησης ωορρηξίας.

Στο 30% των νεαρών γυναικών με σύντομο ιστορικό της νόσου, η εγκυμοσύνη μπορεί να επιτευχθεί μετά από προπαρασκευαστική θεραπεία χωρίς πρόκληση ωορρηξίας.

Η αποτελεσματικότητα της διέγερσης της ωορρηξίας με κλομιφαίνη δεν υπερβαίνει το 30% ανά γυναίκα. Το 40% των ασθενών με σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών είναι ανθεκτικές στην κλομιφαίνη.

Η χρήση μενοτροπινών και ουροθολλιτροπίνης επιτρέπει την επίτευξη εγκυμοσύνης στο 45-50% των γυναικών, αλλά αυτά τα φάρμακα αυξάνουν τον κίνδυνο εμφάνισης συνδρόμου υπερδιέγερσης των ωοθηκών.

Τα πιο αποτελεσματικά είναι τα σχήματα που χρησιμοποιούν αγωνιστές GnRH, τα οποία επιτρέπουν την αποφυγή «παρασιτικών» κορυφών LH: έως και 60% των κυήσεων ανά γυναίκα. Ωστόσο, κατά τη χρήση αυτών των φαρμάκων, παρατηρείται ο υψηλότερος κίνδυνος επιπλοκών - σοβαρές μορφές συνδρόμου υπερδιέγερσης των ωοθηκών, πολλαπλή κύηση. Η χρήση ανταγωνιστών GnRH δεν είναι λιγότερο αποτελεσματική, αλλά δεν σχετίζεται με υψηλό κίνδυνο συνδρόμου υπερδιέγερσης των ωοθηκών.

[ 34 ]