Κυστική ίνωση στα παιδιά

Η κυστική ίνωση είναι μια κληρονομική ασθένεια που επηρεάζει τους εξωκρινείς αδένες, κυρίως αυτούς του γαστρεντερικού σωλήνα και του αναπνευστικού συστήματος. Προκαλεί ΧΑΠ, εξωκρινή παγκρεατική ανεπάρκεια και ασυνήθιστα υψηλά επίπεδα ηλεκτρολυτών στον ιδρώτα. Η διάγνωση γίνεται με εξέταση ιδρώτα ή με την αναγνώριση δύο μεταλλάξεων που προκαλούν κυστική ίνωση σε ασθενείς με χαρακτηριστικά συμπτώματα. Η θεραπεία της κυστικής ίνωσης είναι υποστηρικτική, με υποχρεωτική συμμετοχή ιατρών που ειδικεύονται σε διάφορους τομείς της ιατρικής, νοσηλευτών, ψυχολόγων και κοινωνικών λειτουργών.

Κωδικός ICD-10

• E84 Κυστική ίνωση.
• E84.0 Κυστική ίνωση με πνευμονικές εκδηλώσεις.
• E84.1 Κυστική ίνωση με εντερικές εκδηλώσεις.
• E84.8 Κυστική ίνωση με άλλες εκδηλώσεις.
• E84.9 Κυστική ίνωση, μη καθορισμένη.

Επιδημιολογία της κυστικής ίνωσης

Η κυστική ίνωση κληρονομείται με τον αυτοσωμικό υπολειπόμενο τρόπο. Εάν και οι δύο γονείς είναι ετερόζυγοι για το ανώμαλο γονίδιο CFTR, η πιθανότητα να αποκτήσουν ένα άρρωστο παιδί είναι 25% σε κάθε εγκυμοσύνη. Η συχνότητα εμφάνισης κυστικής ίνωσης είναι 1 στα 10.000-12.000 νεογνά. Στις περισσότερες χώρες της Ευρώπης και της Βόρειας Αμερικής, επηρεάζει 1:2.000 έως 1:4.000 νεογνά. Η συχνότητα εμφάνισης κυστικής ίνωσης στην Ουκρανία είναι 1:9.000 νεογνά. Κάθε χρόνο στις ΗΠΑ - 2.000, στη Γαλλία, την Αγγλία, τη Γερμανία - από 500 έως 800, και παγκοσμίως - περισσότερα από 45.000 παιδιά με κυστική ίνωση.

Το γονίδιο CFTR (ρυθμιστής διαμεμβρανικής αγωγιμότητας κυστικής ίνωσης) βρίσκεται στον μακρύ βραχίονα του χρωμοσώματος 7 στην περιοχή q31, έχει μήκος περίπου 250.000 ζεύγη βάσεων και περιλαμβάνει 27 εξόνια. Το CFTR ανήκει στην υπεροικογένεια των πρωτεϊνών δέσμευσης ATP. Είναι μια διαμεμβρανική πρωτεΐνη που βρίσκεται στην επιφάνεια των περισσότερων επιθηλιακών κυττάρων, λειτουργώντας ως cAMP-εξαρτώμενο κανάλι χλωρίου. Το CFTR εμπλέκεται επίσης στη ρύθμιση άλλων ιοντικών καναλιών και στη μεταφορά μεμβράνης. Επί του παρόντος, είναι γνωστές περίπου 1.200 μεταλλάξεις του γονιδίου CFTR, η πιο συχνή μετάλλαξη είναι η AF508, η δεύτερη πιο συχνή είναι η CFTR del 2.3.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Αιτίες της κυστικής ίνωσης

Η κυστική ίνωση είναι η πιο συχνή γενετική διαταραχή που μειώνει το προσδόκιμο ζωής στον λευκό πληθυσμό. Στις Ηνωμένες Πολιτείες, η νόσος εμφανίζεται σε περίπου 1/3.300 γεννήσεις λευκών, 1/15.300 γεννήσεις μαύρων και 1/32.000 γεννήσεις ασιατικής καταγωγής. Με βελτιωμένη θεραπεία και αυξημένο προσδόκιμο ζωής, το 40% των ασθενών είναι ενήλικες.

Περίπου το 3% του λευκού πληθυσμού είναι ετερόζυγοι φορείς του γονιδίου της κυστικής ίνωσης, το οποίο κληρονομείται με αυτοσωμικό υπολειπόμενο τρόπο. Το γονίδιο που ευθύνεται για την ανάπτυξη της κυστικής ίνωσης εντοπίζεται στον μακρύ βραχίονα του χρωμοσώματος 7 (7q). Κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη μεμβράνης που ονομάζεται ρυθμιστής διαμεμβρανικής κυστικής ίνωσης (CFTR). Η πιο συχνή μετάλλαξη σε αυτό το γονίδιο ονομάζεται deltaF508 και η συχνότητά της είναι περίπου 70% μεταξύ των ασθενών με κυστική ίνωση. Αυτή η μετάλλαξη έχει ως αποτέλεσμα την απώλεια ενός υπολείμματος αμινοξέος, της φαινυλαλανίνης, στη θέση 508 του CFTR. Περισσότερες από 1.200 λιγότερο συχνές μεταλλάξεις αποτελούν το υπόλοιπο 30%. Αν και η ακριβής λειτουργία του CFTR είναι άγνωστη, πιστεύεται ότι αποτελεί μέρος του εξαρτώμενου από cAMP καναλιού χλωρίου, το οποίο ρυθμίζει τη μεταφορά νατρίου και χλωρίου διαμέσου της κυτταρικής μεμβράνης. Οι ετερόζυγοι φορείς μπορεί να εμφανίζουν μικρές διαταραχές στη μεταφορά ηλεκτρολυτών στα επιθηλιακά κύτταρα, αλλά δεν υπάρχουν κλινικές εκδηλώσεις.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Συμπτώματα της κυστικής ίνωσης

Στη νεογνική περίοδο, η κυστική ίνωση συνοδεύεται από σημεία εντερικής απόφραξης ( ειλεός μηκωνίου ), σε ορισμένες περιπτώσεις περιτονίτιδα που σχετίζεται με διάτρηση του εντερικού τοιχώματος.

Ο ειλεός μηκωνίου, λόγω απόφραξης του ειλεού από παχύρρευστο μηκώνιο, μπορεί να είναι η πρωιμότερη εκδήλωση και παρατηρείται στο 15-20% των νεογνών με κυστική ίνωση. Ο ειλεός μηκωνίου συχνά συνοδεύεται από εντερική συστροφή, διάτρηση ή ατρησία του εντέρου και, με σπάνιες εξαιρέσεις, άλλα συμπτώματα κυστικής ίνωσης εμφανίζονται αργότερα. Επίσης, με την κυστική ίνωση, μπορεί να παρατηρηθεί όψιμη διέλευση μηκωνίου και σύνδρομο ενσφήνωσης μηκωνίου (μια παροδική μορφή απόφραξης του κάτω εντέρου που αναπτύσσεται λόγω του σχηματισμού ενός ή περισσότερων πυκνών βυσμάτων μηκωνίου στον πρωκτό ή στο παχύ έντερο).

Σε βρέφη που δεν έχουν εμφανίσει σημάδια ειλεού μηκωνίου, η έναρξη της νόσου μπορεί να χαρακτηρίζεται από μεγαλύτερη διάρκεια ανάκτησης του αρχικού σωματικού βάρους και ανεπαρκή αύξηση βάρους στην ηλικία των 4-6 εβδομάδων.

Σε παιδιά που τρέφονται τεχνητά με γάλα σόγιας ή αγελαδινό γάλα, μπορεί να αναπτυχθεί υποπρωτεϊναιμία με οίδημα και αναιμία ως αποτέλεσμα της μειωμένης απορρόφησης πρωτεϊνών.

Στο 50% των ασθενών με κυστική ίνωση, οι πρώτες εκδηλώσεις της νόσου είναι οι πνευμονικές εκδηλώσεις. Οι υποτροπιάζουσες και χρόνιες λοιμώξεις είναι συχνές, που εκδηλώνονται με βήχα και συριγμό. Η πιο ανησυχητική είναι ο επίμονος βήχας με δύσκολα διαχωρισμένα πτύελα, που συχνά συνοδεύεται από έμετο και διαταραχές ύπνου. Καθώς η νόσος εξελίσσεται, παρατηρείται συστολή των μεσοπλεύριων διαστημάτων, εμπλοκή των επικουρικών μυών στην πράξη της αναπνοής, θώρακας σε σχήμα βαρελιού, πλήγμα στα δάχτυλα και κυάνωση. Η βλάβη στην ανώτερη αναπνευστική οδό συνήθως εκδηλώνεται με ρινική πολυποδίαση και χρόνια ή υποτροπιάζουσα ιγμορίτιδα. Οι έφηβοι μπορεί να εμφανίσουν καθυστερημένη σωματική ανάπτυξη, καθυστερημένη έναρξη της εφηβείας και μειωμένη ανοχή στη σωματική δραστηριότητα.

Η παγκρεατική ανεπάρκεια εμφανίζεται κλινικά στο 85-90% των παιδιών, συνήθως στα αρχικά στάδια, και μπορεί να έχει προοδευτική πορεία. Οι κλινικές εκδηλώσεις περιλαμβάνουν συχνά, άφθονα, λιπαρά κόπρανα με δυσάρεστη οσμή, κοιλιακή διάταση και καθυστερημένη σωματική ανάπτυξη με μείωση του υποδόριου λίπους και μείωση της μυϊκής μάζας, παρά την φυσιολογική ή αυξημένη όρεξη. Πρόπτωση ορθού παρατηρείται στο 20% των παιδιών κάτω των 1-2 ετών που δεν λαμβάνουν θεραπεία. Μπορεί επίσης να προστεθούν εκδηλώσεις ανεπάρκειας λιποδιαλυτών βιταμινών.

Η υπερβολική εφίδρωση σε ζεστό καιρό ή με πυρετό μπορεί να οδηγήσει σε επεισόδια υποτονικής αφυδάτωσης και κυκλοφορικής κατάρρευσης. Σε ξηρά κλίματα, τα βρέφη μπορεί να αναπτύξουν χρόνια μεταβολική αλκάλωση. Ο σχηματισμός κρυστάλλων αλατιού και η αλμυρή γεύση του δέρματος είναι χαρακτηριστικά της Κυστικής Ίνωσης και καθιστούν τη διάγνωση πολύ πιθανή.

Σε ασθενείς ηλικίας 13 ετών και άνω, το 17% αναπτύσσει σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 και το 5-6% αναπτύσσει πολυλοβιδιακή χολική κίρρωση με κιρσούς οισοφάγου και πυλαία υπέρταση. Ο χρόνιος ή υποτροπιάζων κοιλιακός πόνος μπορεί να οφείλεται σε εγκολεασμό, πεπτικό έλκος, περισκωληκοειδές απόστημα, παγκρεατίτιδα, γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση, οισοφαγίτιδα, νόσο της χοληδόχου κύστης ή επεισόδια μερικής εντερικής απόφραξης λόγω ασυνήθιστα ιξωδών και παχύρρευστων κοπράνων. Οι επιπλοκές της κυστικής ίνωσης περιλαμβάνουν επίσης οστεοπενία/οστεοπόρωση και διαλείπουσα αρθραλγία/αρθρίτιδα.

Πνευμονικές εκδηλώσεις κυστικής ίνωσης

Κατά κανόνα, οι πνεύμονες έχουν φυσιολογική ιστολογική δομή κατά τη γέννηση. Η πνευμονική βλάβη ξεκινά από διάχυτη απόφραξη βρόγχων μικρού διαμετρήματος με ασυνήθιστα παχύρρευστες και ιξώδεις εκκρίσεις. Η βρογχιολίτιδα και η απόφραξη των αεραγωγών με βλεννοπυώδη βύσματα αναπτύσσονται δευτερογενώς λόγω απόφραξης και λοίμωξης. Οι βρογχικές αλλοιώσεις είναι πιο συχνές από τις παρεγχυματικές αλλοιώσεις. Το εμφύσημα δεν είναι πολύ έντονο. Καθώς η διαδικασία εξελίσσεται στους πνεύμονες, το βρογχικό τοίχωμα παχύνεται. οι αεραγωγοί γεμίζουν με πυώδεις, ιξώδεις εκκρίσεις. εμφανίζονται περιοχές ατελεκτασίας. οι πυλαίοι λεμφαδένες διευρύνονται. Η χρόνια υποξαιμία οδηγεί σε υπερτροφία του μυϊκού στρώματος των πνευμονικών αρτηριών, πνευμονική υπέρταση και υπερτροφία της δεξιάς κοιλίας. Οι περισσότερες από τις αλλαγές στους πνεύμονες μπορεί να είναι αποτέλεσμα φλεγμονής που αναπτύσσεται δευτερογενώς στην απελευθέρωση πρωτεολυτικών ενζύμων από τα ουδετερόφιλα στους αεραγωγούς. Το υγρό βρογχοκυψελιδικής έκπλυσης περιέχει υψηλό αριθμό ουδετερόφιλων και αυξημένες συγκεντρώσεις ελεύθερης ελαστάσης ουδετερόφιλων, DNA και ιντερλευκίνης-8 ήδη από πολύ νεαρή ηλικία.

Η χρόνια πνευμονοπάθεια αναπτύσσεται σχεδόν σε όλους τους ασθενείς και οδηγεί σε περιοδικές εξάρσεις με λοιμώδη φλεγμονή και προοδευτική μείωση της πνευμονικής λειτουργίας. Στα πρώιμα στάδια, το κύριο παθογόνο που απομονώνεται από την αναπνευστική οδό είναι ο Staphylococcus aureus, αλλά καθώς η νόσος εξελίσσεται, απομονώνεται συχνότερα η Pseudomonas aeruginosa. Η μυκητιασική παραλλαγή της Pseudomonas παρατηρείται μόνο στην κυστική ίνωση. Ο αποικισμός με Burkholderia cepacia εμφανίζεται σε περίπου 7% των ενήλικων ασθενών και μπορεί να σχετίζεται με ταχεία μείωση της πνευμονικής λειτουργίας.

Ταξινόμηση της κυστικής ίνωσης

Υπάρχουν 3 μορφές κυστικής ίνωσης:

• μικτό (75-80%);
• κυρίως πνευμονική (15-20%).
• κυρίως εντερικό (5%).

Μερικοί συγγραφείς διακρίνουν επίσης μια ηπατική μορφή, που χαρακτηρίζεται από κίρρωση, πυλαία υπέρταση και ασκίτη, απομονωμένο ηλεκτρολύτη (σύνδρομο ψευδο-Bartter), ειλεό μηκωνίου, άτυπες και λανθάνουσες μορφές κυστικής ίνωσης.

Φάση και δραστηριότητα της διαδικασίας:

• φάση ύφεσης:
  • χαμηλή δραστηριότητα;
  • μέση δραστηριότητα;
• φάση έξαρσης:
  • βρογχίτιδα;
  • πνευμονία.

Σχεδόν όλοι οι εξωκρινείς αδένες επηρεάζονται σε ποικίλο βαθμό και κατανομή. Οι αδένες μπορεί να:

• μπορεί να αναπτυχθεί απόφραξη του αυλού των απεκκριτικών τους πόρων από ιξώδες ή παχύ ηωσινοφιλικό υλικό (πάγκρεας, εντερικοί αδένες, ενδοηπατικοί χοληφόροι πόροι, χοληδόχος κύστη, υπογνάθιοι αδένες).
• παρατηρούνται ιστολογικές αλλαγές και υπερπαραγωγή εκκρίσεων (τραχειοβρογχικοί και αδένες Brunner).
• Δεν θα υπάρξουν ιστολογικές αλλαγές, αλλά θα υπάρξει αυξημένη έκκριση νατρίου και χλωρίου (ιδρώτας, παρωτίδα και ελάσσονες σιελογόνοι αδένες).

Η υπογονιμότητα εμφανίζεται στο 98% των ενήλικων ανδρών ως αποτέλεσμα της υποανάπτυξης του σπερματικού πόρου ή άλλων μορφών αποφρακτικής αζωοσπερμίας. Στις γυναίκες, η γονιμότητα μειώνεται λόγω της παραγωγής παχύρρευστων τραχηλικών εκκρίσεων, αν και πολλές γυναίκες με κυστική ίνωση ολοκληρώνουν τις εγκυμοσύνες τους. Ταυτόχρονα, η συχνότητα εμφάνισης μητρικών επιπλοκών και πρόωρων τοκετών αυξάνεται.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Διάγνωση κυστικής ίνωσης

Η διάγνωση υποδηλώνεται από τα χαρακτηριστικά κλινικά χαρακτηριστικά και επιβεβαιώνεται με δοκιμασία εφίδρωσης ή με την ταυτοποίηση δύο γνωστών μεταλλάξεων που ευθύνονται για την κυστική ίνωση. Η διάγνωση συνήθως επιβεβαιώνεται κατά το πρώτο έτος της ζωής ή νωρίς στη ζωή, αλλά περίπου το 10% των ασθενών δεν διαγιγνώσκονται μέχρι την εφηβεία ή την νεαρή ενήλικη ζωή.

Η μόνη αξιόπιστη δοκιμασία εφίδρωσης είναι η ποσοτική δοκιμασία ηλεκτροφόρησης πιλοκαρπίνης: η τοπική εφίδρωση διεγείρεται από την πιλοκαρπίνη. Μετράται η ποσότητα του ιδρωτικού υγρού και προσδιορίζεται η συγκέντρωση χλωρίου σε αυτήν. Σε ασθενείς με τυπικές κλινικές εκδηλώσεις ή οικογενειακό ιστορικό κυστικής ίνωσης, συγκέντρωση χλωρίου στο ιδρωτικό υγρό μεγαλύτερη από 60 mEq/L επιβεβαιώνει τη διάγνωση. Σε παιδιά κατά το πρώτο έτος της ζωής τους, συγκέντρωση χλωρίου μεγαλύτερη από 30 mEq/L υποδηλώνει υψηλή πιθανότητα κυστικής ίνωσης. Τα ψευδώς αρνητικά αποτελέσματα είναι σπάνια (περίπου 1:1000 ασθενείς με κυστική ίνωση έχουν περιεκτικότητα χλωρίου στο ιδρωτικό υγρό μικρότερη από 50 mEq/L), αλλά μπορούν να παρατηρηθούν παρουσία οιδήματος και υποπρωτεϊναιμίας ή με ανεπαρκή όγκο ιδρωτικού υγρού. Τα ψευδώς θετικά αποτελέσματα είναι συνήθως αποτέλεσμα τεχνικών σφαλμάτων. Παροδική αύξηση της συγκέντρωσης χλωρίου στον ιδρώτα μπορεί να συμβεί λόγω ψυχοκοινωνικής στέρησης (κακοποίηση παιδιών, υποφροντίδα) και σε ασθενείς με νευρική ανορεξία. Παρόλο που τα αποτελέσματα είναι αξιόπιστα από τη δεύτερη ημέρα της ζωής, μπορεί να είναι δύσκολο να ληφθεί επαρκής όγκος δείγματος (περισσότερο από 75 mg σε διηθητικό χαρτί ή περισσότερο από 15 µl σε τριχοειδή σωλήνα) πριν το παιδί γίνει 3-4 εβδομάδων. Ανεξάρτητα από το γεγονός ότι η συγκέντρωση χλωρίου στον ιδρώτα αυξάνεται ελαφρώς με την ηλικία, η δοκιμή παραμένει αξιόπιστη στους ενήλικες.

Ένα μικρό ποσοστό ασθενών έχει την λεγόμενη άτυπη κυστική ίνωση, η οποία εκδηλώνεται ως χρόνια βρογχίτιδα με επίμονη Pseudomonas, φυσιολογική παγκρεατική λειτουργία και φυσιολογικά ή ανώτερα φυσιολογικά επίπεδα χλωρίου στον ιδρώτα. Φυσιολογική παγκρεατική λειτουργία παρατηρείται σε ασθενείς με 1 ή 2 «ήπιες» μεταλλάξεις του γονιδίου της κυστικής ίνωσης, ενώ παγκρεατική ανεπάρκεια αναπτύσσεται μόνο σε ασθενείς με 2 «σοβαρές» μεταλλάξεις. Η γονιδιακή διάγνωση ενδείκνυται για ασθενείς με κλινική εικόνα κυστικής ίνωσης με φυσιολογικά ή ανώτερα φυσιολογικά επίπεδα χλωρίου στον ιδρώτα.

Σε ασθενείς με ένα ή περισσότερα φαινοτυπικά χαρακτηριστικά τυπικά της κυστικής ίνωσης ή με την παρουσία κυστικής ίνωσης σε αδέλφια, η διάγνωση μπορεί επίσης να επιβεβαιωθεί με την αναγνώριση 2 γνωστών μεταλλάξεων στο γονίδιο της κυστικής ίνωσης.

Σε ασθενείς με κυστική ίνωση, μπορεί να ανιχνευθεί αυξημένη διαφορά δυναμικού διαεπιθηλίου στη μύτη λόγω αυξημένης επαναρρόφησης νατρίου από επιθήλιο που είναι σχετικά αδιαπέραστο από το χλώριο. Αυτό το εύρημα μπορεί να είναι διαγνωστικά σημαντικό όταν οι συγκεντρώσεις χλωρίου στον ιδρώτα είναι φυσιολογικές ή στο ανώτερο όριο του φυσιολογικού και όταν δεν έχουν εντοπιστεί δύο μεταλλάξεις στο γονίδιο της κυστικής ίνωσης.

Η συγκέντρωση ανοσοαντιδραστικής θρυψίνης στον ορό είναι αυξημένη σε βρέφη με κυστική ίνωση. Ο προσδιορισμός της συγκέντρωσης αυτού του ενζύμου σε συνδυασμό με τη γονιδιακή διάγνωση και τον έλεγχο εφίδρωσης αποτελεί τη βάση των προγραμμάτων νεογνικού ελέγχου που διεξάγονται σε πολλές χώρες σε όλο τον κόσμο.

Σε ζευγάρια στα οποία και οι δύο σύντροφοι είναι φορείς κυστικής ίνωσης (συνήθως εντοπίζονται κατά τη γέννηση ή μέσω προγραμμάτων προγεννητικής εξέτασης ή ελέγχου πριν από τη σύλληψη), μπορεί να πραγματοποιηθεί γονιδιακός έλεγχος για την πραγματοποίηση προεμφυτευτικής ή προγεννητικής διάγνωσης. Στις Ηνωμένες Πολιτείες συνιστάται πλέον ο συστηματικός έλεγχος για φορείς γονιδίων κυστικής ίνωσης ως μέρος προγραμμάτων προγεννητικής ή μαιευτικής. Επίσης, ηχογενές (υπερηχογενές) έντερο μπορεί να παρατηρηθεί στο εμβρυϊκό υπερηχογράφημα, υποδεικνύοντας αυξημένο κίνδυνο κυστικής ίνωσης. Σε τέτοιες περιπτώσεις, θα πρέπει να προσφέρεται γονιδιακός έλεγχος.

Σε ασθενείς με παγκρεατική ανεπάρκεια, το δωδεκαδακτυλικό περιεχόμενο είναι ασυνήθιστα ιξώδες, με απουσία ή σημαντική μείωση της ενζυμικής δραστηριότητας και μειωμένες συγκεντρώσεις HCO3. Η τρυψίνη και η χυμοθρυψίνη απουσιάζουν ή μειώνονται σημαντικά στα κόπρανα. Η δοκιμασία διέγερσης σεκρετίνης-παγκρεοσιμίνης είναι το χρυσό πρότυπο για την αξιολόγηση της εξωκρινούς παγκρεατικής λειτουργίας. Ωστόσο, είναι μια επεμβατική, τεχνικά δύσκολη δοκιμασία. Η μη επεμβατική, έμμεση αξιολόγηση της παγκρεατικής λειτουργίας επιτυγχάνεται με τη μέτρηση της απέκκρισης λίπους στα κόπρανα σε 72 ώρες ή με τον προσδιορισμό της συγκέντρωσης της ανθρώπινης παγκρεατικής ελαστάσης στα κόπρανα. Η τελευταία δοκιμασία είναι αξιόπιστη ακόμη και παρουσία εξωγενών παγκρεατικών ενζύμων. Περίπου το 40% των ηλικιωμένων ασθενών με κυστική ίνωση αναπτύσσουν μειωμένη ανοχή στη γλυκόζη, χαρακτηριστική του σακχαρώδη διαβήτη. Η μειωμένη ανοχή στη γλυκόζη αναπτύσσεται λόγω μειωμένης ή καθυστερημένης έκκρισης ινσουλίνης, και ο ινσουλινοεξαρτώμενος σακχαρώδης διαβήτης αναπτύσσεται στο 17%.

Η ακτινογραφία θώρακος και η αξονική τομογραφία υψηλής ανάλυσης μπορεί να δείξουν υπερδιάταση και πάχυνση του βρογχικού τοιχώματος στα πρώιμα στάδια. Αργότερα, εμφανίζονται περιοχές διήθησης, ατελεκτασίας και αντίδρασης των πυλαίων λεμφαδένων. Καθώς η νόσος εξελίσσεται, αναπτύσσονται τμηματική ή λοβιακή ατελεκτασία, σχηματισμός κύστεων, βρογχεκτασίες και διεύρυνση της πνευμονικής αρτηρίας και της δεξιάς κοιλίας. Χαρακτηριστικές είναι οι διακλαδώσεις και οι δακτυλόμορφες σκιάσεις, αντανακλώντας τη συσσώρευση βλέννας στους διασταλμένους βρόγχους. Σε όλες σχεδόν τις περιπτώσεις, η ακτινογραφία και η αξονική τομογραφία δείχνουν σκιάσεις των παραρρινίων κόλπων.

Οι δοκιμασίες πνευμονικής λειτουργίας αποκαλύπτουν υποξαιμία, μειωμένη βιαίως εκπνευστική χωρητικότητα (FVC), βιαίως εκπνευστικό όγκο σε 1 δευτερόλεπτο (FEV1), μέσο ρυθμό εκπνευστικής ροής μεταξύ 25 και 75% (MEF25-75), λόγο FEV1/FVC - δείκτη Tiffeneau, αυξημένο υπολειπόμενο όγκο πνευμόνων (RVL) και λόγο υπολειπόμενου όγκου προς συνολική πνευμονική χωρητικότητα. Το 50% των ασθενών εμφανίζει σημάδια αναστρέψιμης απόφραξης των αεραγωγών - βελτίωση των λειτουργικών δεικτών μετά από εισπνοή βρογχοδιασταλτικού αερολύματος.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Θεραπεία της κυστικής ίνωσης

Η υποχρεωτική και εντατική θεραπεία θα πρέπει να συνταγογραφείται από έμπειρο ειδικό που εργάζεται σε ομάδα με άλλους γιατρούς, νοσηλευτές, διαιτολόγους, φυσιοθεραπευτές, συμβούλους, φαρμακοποιούς και κοινωνικούς λειτουργούς. Οι στόχοι της θεραπείας είναι η διατήρηση επαρκούς διατροφικής κατάστασης, η πρόληψη ή η επιθετική αντιμετώπιση των πνευμονικών και άλλων επιπλοκών, η εκπαίδευση σχετικά με την ανάγκη για σωματική δραστηριότητα και η παροχή επαρκούς ψυχοκοινωνικής υποστήριξης. Με την κατάλληλη υποστήριξη, οι περισσότεροι ασθενείς μπορούν να ζήσουν μια ζωή κατάλληλη για την ηλικία τους στο σπίτι και στο σχολείο. Παρά τον τεράστιο αριθμό προκλήσεων, η επαγγελματική επιτυχία των ασθενών με κυστική ίνωση είναι εντυπωσιακή.

Η θεραπεία των πνευμονικών προβλημάτων επικεντρώνεται στην πρόληψη της απόφραξης των αεραγωγών και στην πρόληψη και τον έλεγχο λοιμώξεων της αναπνευστικής οδού. Η πρόληψη των λοιμώξεων περιλαμβάνει τη διατήρηση της ανοσίας έναντι του κοκκύτη, του Haemophilus influenzae, της ανεμοβλογιάς, του Streptococcus pneumoniae και της ιλαράς, καθώς και τον ετήσιο εμβολιασμό κατά της γρίπης. Σε ασθενείς που έχουν έρθει σε επαφή με κάποιον που έχει νοσήσει από γρίπη χορηγείται προφυλακτικά ένας αναστολέας νευραμινιδάσης. Η παλιβιζουμάμπη έχει αποδειχθεί ασφαλής για την πρόληψη της λοίμωξης από τον αναπνευστικό συγκυτιακό ιό σε παιδιά με κυστική ίνωση, αλλά η αποτελεσματικότητά της δεν έχει αποδειχθεί.

Η φυσικοθεραπεία, συμπεριλαμβανομένης της ορθοστατικής παροχέτευσης, των κρουστών, του μασάζ με δόνηση και της διευκόλυνσης του βήχα, ενδείκνυται με τα πρώτα σημάδια πνευμονικής βλάβης. Σε ηλικιωμένους ασθενείς, εναλλακτικές τεχνικές καθαρισμού των αεραγωγών, όπως η ενεργητική αναπνοή, η αυτογενής παροχέτευση, οι συσκευές που δημιουργούν θετική εκπνευστική πίεση και οι θωρακικές συμπιέσεις υψηλής συχνότητας με χρήση γιλέκου, μπορεί να είναι αποτελεσματικές. Στην αναστρέψιμη βρογχική απόφραξη, τα βρογχοδιασταλτικά μπορούν να χρησιμοποιηθούν από το στόμα ή με φούσκωμα και τα γλυκοκορτικοειδή με εισπνοή. Η θεραπεία με 02 ενδείκνυται για ασθενείς με σοβαρή αναπνευστική ανεπάρκεια και υποξαιμία.

Ο μηχανικός αερισμός γενικά δεν ενδείκνυται σε ασθενείς με χρόνια αναπνευστική ανεπάρκεια. Η χρήση του θα πρέπει να περιορίζεται σε ασθενείς με καλές αρχικές παραμέτρους που αναπτύσσουν οξείες αναστρέψιμες πνευμονικές επιπλοκές, που υποβάλλονται σε πνευμονική χειρουργική επέμβαση ή που πρόκειται να υποβληθούν σε μεταμόσχευση πνεύμονα. Μπορούν επίσης να χρησιμοποιηθούν μη επεμβατικές τεχνικές θετικής εκπνευστικής ροής, είτε ρινικά είτε με μάσκα. Δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται συσκευές διαλείπουσας θετικής πίεσης αεραγωγών λόγω του κινδύνου πνευμοθώρακα. Τα αποχρεμπτικά από το στόμα χρησιμοποιούνται ευρέως, αλλά υπάρχουν λίγα στοιχεία που να υποστηρίζουν την αποτελεσματικότητά τους. Συνιστάται να μην χρησιμοποιούνται αντιβηχικά. Η μακροχρόνια ημερήσια χορήγηση δορνάση άλφα (ανασυνδυασμένη ανθρώπινη δεοξυριβονουκλεάση) έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τον ρυθμό μείωσης της πνευμονικής λειτουργίας και τη συχνότητα εμφάνισης σοβαρών αναπνευστικών παροξύνσεων.

Ο πνευμοθώρακας μπορεί να αντιμετωπιστεί με παροχέτευση του υπεζωκοτικού χώρου μέσω θωρακοστομίας. Η ανοιχτή θωρακοτομή ή η θωρακοσκόπηση με εκτομή των φυσαλίδων και καθαρισμό με στυλεό των υπεζωκοτικών επιφανειών είναι αποτελεσματική στη θεραπεία του υποτροπιάζοντος πνευμοθώρακα.

Η μαζική ή υποτροπιάζουσα αιμόπτυση αντιμετωπίζεται με εμβολισμό των προσβεβλημένων βρογχικών αρτηριών.

Τα από του στόματος χορηγούμενα γλυκοκορτικοειδή ενδείκνυνται για βρέφη με παρατεταμένη βρογχιολίτιδα και ασθενείς με ανθεκτικό βρογχόσπασμο, αλλεργική βρογχοπνευμονική ασπεργίλλωση και φλεγμονώδεις επιπλοκές (αρθρίτιδα, αγγειίτιδα). Η μακροχρόνια χρήση γλυκοκορτικοειδών σε εναλλασσόμενο σχήμα μπορεί να επιβραδύνει την επιδείνωση της πνευμονικής λειτουργίας. Ωστόσο, λόγω επιπλοκών που σχετίζονται με τη θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή, δεν συνιστάται η τακτική χρήση τους. Οι ασθενείς που λαμβάνουν γλυκοκορτικοειδή θα πρέπει να εξετάζονται τακτικά για σημεία διαταραχών του μεταβολισμού των υδατανθράκων και γραμμικής καθυστέρησης της ανάπτυξης.

Η ιβουπροφαίνη, όταν χορηγείται για αρκετά χρόνια σε δόση επαρκή για την επίτευξη μέγιστων συγκεντρώσεων στο πλάσμα μεταξύ 50 και 100 μg/mL, έχει αποδειχθεί ότι επιβραδύνει την επιδείνωση της πνευμονικής λειτουργίας, ειδικά σε παιδιά ηλικίας 5 έως 13 ετών. Η δόση θα πρέπει να εξατομικεύεται με βάση φαρμακοκινητικές μελέτες.

Τα αντιβιοτικά θα πρέπει να χρησιμοποιούνται για βακτηριακές λοιμώξεις του αναπνευστικού συστήματος με βάση τα δεδομένα καλλιέργειας και ευαισθησίας και ο ασθενής έχει κατάλληλες κλινικές εκδηλώσεις. Οι ανθεκτικές στην πενικιλλινάση πενικιλίνες (κλοξακιλλίνη ή δικλοξακιλλίνη) ή οι κεφαλοσπορίνες (κεφαλεξίνη) είναι τα φάρμακα εκλογής για τις σταφυλοκοκκικές λοιμώξεις. Η ερυθρομυκίνη, η αμοξικιλλίνη-κλαβουλανικό, η αμπικιλλίνη, η τετρακυκλίνη, η τριμεθοπρίμη-σουλφαμεθοξαζόλη ή σπάνια η χλωραμφενικόλη μπορούν να χρησιμοποιηθούν μόνες τους ή σε συνδυασμό για τη μακροχρόνια εξωτερική θεραπεία λοιμώξεων που προκαλούνται από μια ποικιλία παθογόνων. Οι φθοροκινολόνες είναι αποτελεσματικές έναντι ευαίσθητων στελεχών Pseudomonas και έχουν χρησιμοποιηθεί με ασφάλεια σε μικρά παιδιά. Για σοβαρές εξάρσεις, ειδικά όταν έχουν αποικιστεί με Pseudomonas, συνιστώνται παρεντερικά αντιβιοτικά, τα οποία συχνά απαιτούν νοσηλεία, αν και επιλεγμένοι, προσεκτικά επιλεγμένοι ασθενείς μπορούν να αντιμετωπιστούν στο σπίτι. Συνδυασμοί αμινογλυκοσιδών (τομπραμυκίνη, γενταμικίνη) και πενικιλινών με αντιψευδομοναδική δράση χορηγούνται ενδοφλεβίως. Η συνήθης αρχική δόση τομπραμυκίνης ή γενταμικίνης είναι 2,5-3,5 mg/kg 3 φορές την ημέρα, αλλά μπορεί να απαιτηθούν υψηλές δόσεις (3,5-4 mg/kg 3 φορές την ημέρα) για την επίτευξη αποδεκτών συγκεντρώσεων στο αίμα [μέγιστο επίπεδο 8-10 μg/ml (11-17 μmol/l), κατώτερο επίπεδο μικρότερο από 2 μg/ml (λιγότερο από 4 μmol/l)]. Η τομπραμυκίνη είναι επίσης αποτελεσματική και ασφαλής όταν χορηγείται μία φορά την ημέρα (10-12 mg/kg). Λόγω της αυξημένης νεφρικής απέκκρισης ορισμένων πενικιλινών, μπορεί να απαιτηθούν υψηλότερες δόσεις για την επίτευξη θεραπευτικών συγκεντρώσεων. Ο στόχος της θεραπείας των πνευμονικών λοιμώξεων είναι η επαρκής βελτίωση της κλινικής κατάστασης, επομένως η μακροχρόνια χρήση αντιβακτηριακών φαρμάκων δεν είναι απαραίτητη. Ωστόσο, οι ασθενείς με αποικισμό από Pseudomonas μπορεί να ωφεληθούν από μακροχρόνια αντιβιοτική θεραπεία. Σε επιλεγμένους ασθενείς, η αεροζόλ τομπραμυκίνη σε μηνιαίες αγωγές και η από του στόματος αζιθρομυκίνη 3 φορές την εβδομάδα μπορεί να είναι αποτελεσματικές στη βελτίωση ή τη σταθεροποίηση της πνευμονικής λειτουργίας και στη μείωση της συχνότητας των παροξύνσεων.

Σε συμπτωματικούς ασθενείς που έχουν αποικιστεί με Pseudomonas, ο στόχος της αντιβακτηριακής θεραπείας είναι η βελτίωση των κλινικών παραμέτρων και πιθανώς η μείωση του αριθμού των οργανισμών στους αεραγωγούς. Η εξάλειψη της Pseudomonas δεν είναι δυνατή. Ωστόσο, έχει αποδειχθεί ότι η έγκαιρη αντιβακτηριακή θεραπεία κατά τη διάρκεια του πρωτοπαθούς αποικισμού των αεραγωγών με μη βλεννογόνο Pseudomonas μπορεί να είναι αποτελεσματική στην εξάλειψη του οργανισμού για ένα χρονικό διάστημα. Τα θεραπευτικά σχήματα ποικίλλουν, αλλά συνήθως αποτελούνται από εισπνεόμενη τομπραμυκίνη ή κολιστίνη, συχνά σε συνδυασμό με μια από του στόματος χορηγούμενη φθοροκινολόνη.

Οι ασθενείς με κλινικά εμφανή ανεπάρκεια της δεξιάς κοιλίας θα πρέπει να λαμβάνουν διουρητικά, οξυγόνο και περιορισμό αλατιού.

Η νεογνική εντερική απόφραξη μπορεί μερικές φορές να ανακουφιστεί με κλύσματα με υπερωσμωτικό ή ισοωσμωτικό ακτινοδιαλυτικό υλικό. Σε άλλες περιπτώσεις, μπορεί να χρειαστεί χειρουργική επέμβαση με εντεροστομία για την έκπλυση του ιξώδους μηκωνίου στον εντερικό αυλό. Μετά τη νεογνική περίοδο, τα επεισόδια μερικής εντερικής απόφραξης (σύνδρομο περιφερικής εντερικής απόφραξης) μπορούν να αντιμετωπιστούν με κλύσματα με υπερωσμωτικό ή ισοωσμωτικό ακτινοδιαλυτικό υλικό ή ακετυλοκυστεΐνη ή με από του στόματος ισορροπημένο διάλυμα πλύσης εντέρου. Η λακτουλόζη ή το διοκτυλοσουλφοηλεκτρικό νάτριο μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την πρόληψη τέτοιων επεισοδίων.

Η θεραπεία υποκατάστασης παγκρεατικών ενζύμων θα πρέπει να χορηγείται με κάθε κύριο και δευτερεύον γεύμα. Τα πιο αποτελεσματικά παρασκευάσματα ενζύμων περιέχουν παγκρεατική λιπάση σε μικροσφαίρες ή μικροδισκία με ευαίσθητο στο pH, με εντερική επικάλυψη. Σε βρέφη κάτω του ενός έτους χορηγούνται 1000-2000 U λιπάσης για κάθε 120 ml φόρμουλας ή για κάθε θηλασμό. Μετά από ένα έτος, η δοσολογία βασίζεται σε 1 kg σωματικού βάρους, ξεκινώντας με 1000 U λιπάσης/(kg ανά γεύμα) για παιδιά κάτω των 4 ετών και 500 U λιπάσης/(kg ανά γεύμα) για παιδιά άνω των 4 ετών. Συνήθως, η μισή τυπική δόση χορηγείται με ένα ελαφρύ γεύμα (σνακ). Δόσεις άνω των 2500 U λιπάσης/(kg ανά γεύμα) ή 10.000 U λιπάσης/(kg ημερησίως) θα πρέπει να αποφεύγονται, καθώς υψηλές δόσεις ενζύμων έχουν συσχετιστεί με την ανάπτυξη ινωτικής κολονοπάθειας. Σε ασθενείς με υψηλές απαιτήσεις σε ένζυμα, η χρήση H2-ανταγωνιστών ή αναστολέων αντλίας πρωτονίων μπορεί να βελτιώσει την αποτελεσματικότητα των ενζύμων.

Η διαιτητική θεραπεία περιλαμβάνει επαρκείς θερμίδες και πρωτεΐνες για να διασφαλιστεί η φυσιολογική ανάπτυξη - 30-50% περισσότερες από τις συνήθεις ηλικιακές προδιαγραφές, και η πρόσληψη λίπους πρέπει να είναι κανονική ή αυξημένη για να αυξηθεί η θερμιδική περιεκτικότητα των τροφών· πολυβιταμίνες σε δόσεις διπλάσιες από τις ηλικιακές προδιαγραφές· επιπλέον βιταμίνη Ε σε υδατοδιαλυτή μορφή· επιπλέον αλάτι κατά τη διάρκεια περιόδων θερμοκρασιακής καταπόνησης και αυξημένης εφίδρωσης. Στα παιδιά του πρώτου έτους ζωής που λαμβάνουν αντιβιοτικά ευρέος φάσματος και σε ασθενείς με ηπατική βλάβη και αιμόπτυση θα πρέπει να συνταγογραφείται επιπλέον βιταμίνη Κ. Τα παιδιά με σοβαρή παγκρεατική ανεπάρκεια θα πρέπει να τρέφονται με σκευάσματα υδρόλυσης πρωτεϊνών που περιέχουν τριγλυκερίδια μέσης αλυσίδας αντί για τα συνήθη τροποποιημένα σκευάσματα με βάση το αγελαδινό γάλα. Πολυμερή γλυκόζης και τριγλυκερίδια μέσης αλυσίδας μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την αύξηση της θερμιδικής πρόσληψης. Σε ασθενείς που δεν διατηρούν επαρκή θρεπτική κατάσταση, η εντερική σίτιση μέσω ρινογαστρικού σωλήνα, γαστροστομίας ή νηστιδοστομίας μπορεί να αποκαταστήσει την φυσιολογική ανάπτυξη και να σταθεροποιήσει τη λειτουργία των πνευμόνων. Η χρήση διεγερτικών της όρεξης ή/και ανδρογόνων δεν έχει αποδειχθεί αποτελεσματική και δεν συνιστάται.

Η χειρουργική θεραπεία μπορεί να ενδείκνυται για εντοπισμένες βρογχεκτασίες ή ατελεκτασίες που δεν ανταποκρίνονται στη συντηρητική θεραπεία, ρινικούς πολύποδες, χρόνια ιγμορίτιδα, αιμορραγία από κιρσούς οισοφάγου σε πυλαία υπέρταση, νόσο της χοληδόχου κύστης και εντερική απόφραξη λόγω συστροφής ή εγκολεασμού που δεν μπορεί να αντιμετωπιστεί συντηρητικά. Η μεταμόσχευση ήπατος πραγματοποιείται με επιτυχία σε ασθενείς με τελική ηπατική ανεπάρκεια. Η αμφοτερόπλευρη μεταμόσχευση πνεύμονα από πτωματικό ιστό και η μεταμόσχευση λοβού πνεύμονα από ζώντα δότη πραγματοποιούνται με επιτυχία σε ασθενείς με σοβαρή πνευμονική καρδιοπάθεια.

Φροντίδα και διαχείριση ασθενών με κυστική ίνωση στο τέλος της ζωής τους. Ο ασθενής και η οικογένειά του αξίζουν μια εμπιστευτική συζήτηση σχετικά με την πρόγνωση και την προτιμώμενη φροντίδα και θεραπεία, ειδικά καθώς τα αποθέματα του ασθενούς περιορίζονται ολοένα και περισσότερο. Οι περισσότεροι ασθενείς με κυστική ίνωση στο τέλος της ζωής τους βρίσκονται στα τέλη της εφηβείας και στην αρχή της ενήλικης ζωής τους και είναι υπεύθυνοι για τις δικές τους επιλογές. Θα πρέπει επομένως να γνωρίζουν τι απομένει σε αποθέματα και τι μπορεί να γίνει. Είναι σεβασμός προς τον ασθενή με κυστική ίνωση να διασφαλιστεί ότι έχει τις πληροφορίες και την ευκαιρία να κάνει επιλογές ζωής, συμπεριλαμβανομένου του να έχει ένα υποστηρικτικό χέρι για να καθορίσει πώς και πότε θα πεθάνει. Η μεταμόσχευση είναι συχνά μια συζήτηση. Όταν εξετάζουν το ενδεχόμενο μεταμόσχευσης, οι ασθενείς πρέπει να σταθμίσουν τα οφέλη της μεγαλύτερης διάρκειας ζωής με ένα μόσχευμα έναντι της αβεβαιότητας της λήψης ενός μοσχεύματος και της συνεχιζόμενης (αλλά διαφορετικής) πρόκλησης της ζωής με ένα μεταμοσχευμένο όργανο.

Οι ασθενείς με επιδεινούμενη κατάσταση πρέπει να έχουν μια συζήτηση σχετικά με την πιθανότητα θανάτου. Οι ασθενείς και οι οικογένειές τους πρέπει να γνωρίζουν ότι ο θάνατος συχνά επέρχεται ήσυχα, χωρίς σοβαρά συμπτώματα. Θα πρέπει να προσφέρεται παρηγορητική φροντίδα, συμπεριλαμβανομένης επαρκούς καταστολής, εάν είναι απαραίτητο για να διασφαλιστεί ένας ειρηνικός θάνατος. Μια επιλογή είναι ο ασθενής να εξετάσει το ενδεχόμενο συμμετοχής σε μια βραχυπρόθεσμη δοκιμή πλήρως επιθετικής θεραπείας, εάν χρειαστεί, αλλά να συζητήσει εκ των προτέρων τις παραμέτρους που θα υπαγόρευαν την ανάγκη διακοπής της θεραπείας και αποδοχής του θανάτου.

Ποια είναι η πρόγνωση για την κυστική ίνωση;

Η κυστική ίνωση και η κλινική της πορεία καθορίζονται σε μεγάλο βαθμό από την έκταση της πνευμονικής βλάβης. Αυτή η βλάβη είναι μη αναστρέψιμη, οδηγώντας σε εξασθένηση και τελικά σε θάνατο, συνήθως από συνδυασμό αναπνευστικής ανεπάρκειας και πνευμονικής καρδιάς. Η πρόγνωση έχει βελτιωθεί σημαντικά τις τελευταίες 5 δεκαετίες, κυρίως λόγω της επιθετικής θεραπείας πριν από την ανάπτυξη μη αναστρέψιμης πνευμονικής βλάβης. Το μέσο προσδόκιμο ζωής στις Ηνωμένες Πολιτείες είναι 35 έτη. Το προσδόκιμο ζωής είναι μεγαλύτερο σε ασθενείς χωρίς παγκρεατική ανεπάρκεια. Το γυναικείο φύλο, ο πρώιμος αποικισμός με βλεννώδη Pseudomonas, η εμπλοκή των πνευμόνων κατά την προσέλευση, το κάπνισμα και η υπεραντιδραστικότητα των αεραγωγών σχετίζονται με ελαφρώς χειρότερη πρόγνωση. Ο FEV1, προσαρμοσμένος ως προς την ηλικία και το φύλο, είναι ο καλύτερος προγνωστικός παράγοντας θνησιμότητας.