Μεμβρανώδης σπειραματονεφρίτιδα (μεμβρανώδης νεφροπάθεια)

Η μεμβρανώδης σπειραματονεφρίτιδα (μεμβρανώδης νεφροπάθεια) χαρακτηρίζεται από διάχυτη πάχυνση των τοιχωμάτων των σπειραματικών τριχοειδών αγγείων που σχετίζεται με διάχυτη υποεπιθηλιακή εναπόθεση ανοσοσυμπλεγμάτων, διάσπαση και διπλασιασμό του GBM. Υπάρχει μικρός ή καθόλου κυτταρικός πολλαπλασιασμός. Το αντιγόνο που είναι υπεύθυνο για τον σχηματισμό ανοσοσυμπλεγμάτων στην πρωτοπαθή μεμβρανώδη νεφροπάθεια είναι άγνωστο.

[ 1 ], [ 2 ]

Επιδημιολογία

Η συχνότητα της μεμβρανώδους νεφροπάθειας μεταξύ όλων των μορφολογικών τύπων νεφρίτιδας είναι, σύμφωνα με διάφορους συγγραφείς, 3-15%. Σύμφωνα με τους P. Zucchelli και S. Pasquali (1998), μεταξύ 4060 βιοψιών που πραγματοποιήθηκαν σε διάστημα 25 ετών, μεμβρανώδης νεφροπάθεια διαπιστώθηκε σε 319 περιπτώσεις (7,8%).

Η μεμβρανώδης σπειραματονεφρίτιδα (μεμβρανώδης νεφροπάθεια) αναπτύσσεται σε οποιαδήποτε ηλικία, συχνότερα σε ενήλικες (ειδικά στην ηλικία των 30-50 ετών) παρά σε παιδιά. Εμφανίζεται συχνότερα στους άνδρες παρά στις γυναίκες και είναι πιο σοβαρή. Στους ενήλικες, η μεμβρανώδης νεφροπάθεια είναι η πιο συχνή αιτία νεφρωσικού συνδρόμου (20-40% των περιπτώσεων), ενώ σε παιδιά με νεφρωσικό σύνδρομο παρατηρείται σε λιγότερο από 1% των περιπτώσεων.

Στους περισσότερους ασθενείς, τα κύρια συμπτώματα της μεμβρανώδους σπειραματονεφρίτιδας (μεμβρανώδους νεφροπάθειας) είναι το νεφρωσικό σύνδρομο, λιγότερο συχνά η πρωτεϊνουρία χωρίς νεφρωσικό σύνδρομο. Η μικροαιματουρία είναι πιθανή στο 25-40% των ασθενών. Η μακροαιματουρία και η υπέρταση σπάνια παρατηρούνται κατά την έναρξη της νόσου, ενώ αργότερα αναπτύσσεται υπέρταση στο 20-50% των ασθενών. Η περιεκτικότητα του συμπληρώματος στον ορό είναι σχεδόν πάντα φυσιολογική, σπάνια μειωμένη (για παράδειγμα, σε περιπτώσεις που σχετίζονται αιτιολογικά με ιογενή ηπατίτιδα Β ή συστηματικό ερυθηματώδη λύκο).

Με αυτόν τον τύπο νεφρίτιδας, είναι συχνά δυνατό (σε 30-35% των ασθενών) να δημιουργηθεί σύνδεση με γνωστά αντιγόνα - HBV, όγκο, φαρμακευτικό.

Από αυτή την άποψη, στην κλινική πρακτική, είναι απαραίτητο να εξετάζονται ιδιαίτερα προσεκτικά οι ασθενείς με μεμβρανώδη νεφροπάθεια, προκειμένου να ανιχνευθεί, πρώτα απ 'όλα, ένας όγκος (ειδικά των πνευμόνων, των νεφρών), μόλυνση από ιούς ηπατίτιδας κ.λπ.

Ένα άλλο χαρακτηριστικό είναι η συχνή συσχέτιση με διάφορες συστηματικές και άλλες ασθένειες: συστηματικό ερυθηματώδη λύκο, αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα, σύνδρομο Sjogren, σακχαρώδη διαβήτη, ψωρίαση κ.λπ.

Σε ασθενείς με μεμβρανώδη νεφροπάθεια με νεφρωσικό σύνδρομο, οι θρομβωτικές επιπλοκές αναπτύσσονται συχνότερα από ό,τι σε άλλες μορφολογικές παραλλαγές της σπειραματονεφρίτιδας.

Οι RC Atkins και R. Bellomo (1993), βασιζόμενοι στις παρατηρήσεις τους και στα βιβλιογραφικά δεδομένα, παρέχουν τα ακόλουθα στοιχεία για τη συχνότητα θρόμβωσης σε ασθενείς με μεμβρανώδη νεφροπάθεια: θρόμβωση νεφρικής φλέβας - σε 29%, πνευμονική εμβολή - σε 17% και βαθιά θρόμβωση των άκρων - σε 17%.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Αιτίες μεμβρανώδης σπειραματονεφρίτιδα (μεμβρανώδης νεφροπάθεια)

Λοιμώξεις	Όγκοι	Φάρμακα
Ηπατίτιδα Β, C Ελονοσία Φυματίωση Σχιστοσωμίαση Φιλαρίαση Σύφιλη Εχινοκοκκίαση	Καρκίνος νεφρού, πνεύμονα και εντέρου Λεμφώματα Χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία	D-πενικιλλαμίνη Παρασκευάσματα χρυσού Καπτοπρίλη ΜΣΑΦ

Η πορεία της μεμβρανώδους σπειραματονεφρίτιδας (μεμβρανώδους νεφροπάθειας) είναι σχετικά ευνοϊκή (ειδικά στις γυναίκες), με πιθανές αυθόρμητες υφέσεις. Νεφρική ανεπάρκεια αναπτύσσεται μόνο στο 50% των ασθενών. Οι S. Hogan et al. (1995), βασιζόμενοι σε μια μετα-ανάλυση πολυάριθμων δημοσιευμένων αναφορών, αναφέρουν την ακόλουθη συχνότητα υποτροπιάζουσας νεφρικής ανεπάρκειας τελικού σταδίου: 14% μετά από 5 χρόνια, 35% μετά από 10 χρόνια και 41% μετά από 15 χρόνια. Οι ακόλουθοι παράγοντες επηρεάζουν αρνητικά την πρόγνωση: ανδρικό φύλο, ηλικία άνω των 50 ετών, σοβαρό νεφρωσικό σύνδρομο, πρωτεϊνουρία άνω των 10 g/ημέρα, αρτηριακή υπέρταση, πρώιμη αύξηση της κρεατινίνης ορού (στα πρώτα 3-5 χρόνια), σοβαρές σωληναριοδιάμεσες αλλαγές, απουσία υφέσεων (αυθόρμητες ή μετά από θεραπεία).

Η μεμβρανώδης νεφροπάθεια επανεμφανίζεται στο μόσχευμα σε περίπου 10% των ασθενών και μπορεί επίσης να αναπτυχθεί σε de novo νεφρικό μόσχευμα.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Θεραπεία μεμβρανώδης σπειραματονεφρίτιδα (μεμβρανώδης νεφροπάθεια)

Η θεραπεία της μεμβρανώδους σπειραματονεφρίτιδας (μεμβρανώδους νεφροπάθειας) θα είναι διαφορετική σε ασθενείς με και χωρίς νεφρωσικό σύνδρομο.

Ασθενείς χωρίς νεφρωσικό σύνδρομο με φυσιολογική νεφρική λειτουργία δεν χρειάζονται ανοσοκατασταλτική θεραπεία, καθώς ο κίνδυνος εμφάνισης νεφρικής ανεπάρκειας είναι ελάχιστος και δεν υπάρχει κίνδυνος επιπλοκών που σχετίζονται με το νεφρωσικό σύνδρομο. Αυτοί οι ασθενείς θα πρέπει να βρίσκονται υπό τακτική παρακολούθηση για την έγκαιρη ανίχνευση αύξησης της αρτηριακής πίεσης, της πρωτεϊνουρίας και της κρεατινίνης.

Με πρωτεϊνουρία άνω των 1,5-2,0 g/ημέρα, ενδείκνυνται αναστολείς ΜΕΑ, οι οποίοι μειώνουν την πρωτεϊνουρία και επιβραδύνουν την εξέλιξη της νόσου, και με αυξημένα επίπεδα χοληστερόλης, υπολιπιδαιμικά φάρμακα.

Σε ασθενείς με νεφρωσικό σύνδρομο και διατηρημένη νεφρική λειτουργία, οι θεραπευτικές προσεγγίσεις είναι διαφορετικές.

Είναι γενικά αποδεκτό να παρέχεται σε αυτούς τους ασθενείς επαρκής συμπτωματική θεραπεία: διουρητικά, αναστολείς ΜΕΑ - για τη μείωση της πρωτεϊνουρίας και την επιβράδυνση της διαδικασίας, εάν είναι απαραίτητο - άλλα αντιυπερτασικά, υπολιπιδαιμικά φάρμακα, αντιπηκτικά για την πρόληψη θρομβωτικών επιπλοκών (οι απόψεις για το τελευταίο αποτέλεσμα είναι ανάμεικτες).

Η ανάγκη χρήσης ανοσοκατασταλτικών είναι το πιο αμφιλεγόμενο ζήτημα στη θεραπεία της μεμβρανώδους σπειραματονεφρίτιδας (μεμβρανώδους νεφροπάθειας).

Αρκετοί ερευνητές πιστεύουν ότι η ΜΝ έχει πολύ ευνοϊκή πρόγνωση, επομένως οι ασθενείς δεν πρέπει να υποβάλλονται σε επικίνδυνη θεραπεία, εκτός από περιπτώσεις όπου αναπτύσσεται νεφρική δυσλειτουργία, σοβαρή πρωτεϊνουρία (>10 g/ημέρα) ή σοβαρές εκδηλώσεις ΝΣ, επιδεινώνοντας την κατάσταση του ασθενούς.

Οι υποστηρικτές της ανοσοκατασταλτικής θεραπείας προτιμούν την έγκαιρη θεραπεία, επειδή ένα ορισμένο ποσοστό ασθενών μπορεί να αναπτύξει νεφρική ανεπάρκεια και σοβαρές επιπλοκές του νεφρωσικού συνδρόμου (ιδιαίτερα θρόμβωση και άλλα καρδιαγγειακά συμβάντα). Η καθυστερημένη έναρξη της θεραπείας, όταν εμφανίζονται νεφρική ανεπάρκεια και σωληναριοδιάμεσες αλλαγές, είναι λιγότερο αποτελεσματική. Επιπλέον, οι ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο επιπλοκών από την ανοσοκατασταλτική θεραπεία. Πιστεύουμε ότι η ενεργός θεραπεία ενδείκνυται για όλους τους ασθενείς με νεφρική νόσο και νεφρωσικό σύνδρομο.

Δεδομένα από πρόσφατες μεγάλες μελέτες δείχνουν ότι η 10ετής νεφρική επιβίωση ασθενών με νεφρωσικό σύνδρομο και νεφρωσικό σύνδρομο που δεν λαμβάνουν θεραπεία είναι 60-65%. Αυθόρμητες (πλήρεις ή μερικές) υφέσεις του νεφρωσικού συνδρόμου εμφανίζονται στο 38% των ασθενών που δεν λαμβάνουν θεραπεία, αλλά στις περισσότερες περιπτώσεις εμφανίζονται μόνο μετά από 2 χρόνια νεφρωσικού συνδρόμου και είναι εξαιρετικά ασταθείς.

Οι κύριοι παράγοντες που προβλέπουν σε κάποιο βαθμό τη νεφρική πρόγνωση έχουν τεκμηριωθεί: ο μεγαλύτερος κίνδυνος εμφάνισης επαγγελματικής νεφρικής ανεπάρκειας παρατηρείται σε ηλικιωμένους άνδρες, ασθενείς με υψηλή και επίμονη πρωτεϊνουρία (>1 g/ημέρα), αρχική μείωση της νεφρικής λειτουργίας, εστιακή σπειραματοσκλήρυνση και σοβαρές σωληναριοδιάμεσες αλλοιώσεις. Ταυτόχρονα, είναι αδύνατο να προβλεφθεί με βεβαιότητα ποιοι ασθενείς θα εμφανίσουν αυθόρμητη ύφεση.

Αποτελέσματα διαφορετικών μεθόδων θεραπείας της μεμβρανώδους σπειραματονεφρίτιδας (μεμβρανώδους νεφροπάθειας)

Όσον αφορά τις μεθόδους ενεργητικής (ανοσοκατασταλτικής) θεραπείας, προτιμώνται τα κυτταροστατικά (αλκυλιωτικά φάρμακα) ή ένας συνδυασμός γλυκοκορτικοειδών και κυτταροστατικών.

Τα καλύτερα αποτελέσματα ελήφθησαν σε μια 10ετή ιταλική πολυκεντρική μελέτη: η 6μηνη θεραπεία με μηνιαία εναλλαγή μεθυλπρεδνιζολόνης και χλωρβουτίνης (σχήμα S. Ponticelli) σε σύγκριση με τη συμπτωματική θεραπεία αύξησε τη συχνότητα των υφέσεων του νεφρωσικού συνδρόμου κατά 2 φορές (62% και 33%, αντίστοιχα) και μείωσε τη συχνότητα της χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας (8% και 40% μετά από 10 χρόνια).

Εκτός από δύο ανεξέλεγκτες μελέτες σε μικρό αριθμό ασθενών, δεν υπάρχουν δεδομένα που να υποστηρίζουν την αποτελεσματικότητα της αζαθειοπρίνης.

Μια πιθανή εναλλακτική λύση στον συνδυασμό πρεδνιζολόνης και χλωρβουτίνης είναι η θεραπεία της μεμβρανώδους σπειραματονεφρίτιδας (μεμβρανώδους νεφροπάθειας) με κορτικοστεροειδή ή μόνο κυκλοσπορίνη.

Τα κορτικοστεροειδή χρησιμοποιούνται λιγότερο συχνά ως μονοθεραπεία. Στο 5-10% των ασθενών, η ύφεση μπορεί να αναπτυχθεί σε σύντομο χρονικό διάστημα, αλλά στις περισσότερες περιπτώσεις, τα κορτικοστεροειδή πρέπει να χρησιμοποιούνται σε υψηλές δόσεις για μεγάλο χρονικό διάστημα για να επιτευχθεί.

Προτείνεται η λήψη πρεδνιζολόνης κάθε δεύτερη μέρα (200 mg κάθε 48 ώρες) για 6-12 μήνες.

Οι ενδοφλέβιες δόσεις μεθυλπρεδνιζολόνης (1 g σε διάστημα 3 ημερών - τον 1ο, 3ο και 5ο μήνα) σε συνδυασμό με τη λήψη πρεδνιζολόνης κάθε δεύτερη μέρα (0,5 mg/kg κάθε 48 ώρες) είναι ένα άλλο καλά ανεκτό σχήμα, αν και λιγότερο αποτελεσματικό από τον συνδυασμό πρεδνιζολόνης και χλωρβουτίνης.

Σε ανεξέλεγκτες κλινικές δοκιμές, η κυκλοσπορίνη προκάλεσε πλήρη ύφεση του νεφρωσικού συνδρόμου στο 20% των περιπτώσεων και μερικές ύφεση σε ένα άλλο 25% των περιπτώσεων, αλλά μετά τη διακοπή της κυκλοσπορίνης, οι περισσότεροι ασθενείς εμφάνισαν ταχέως υποτροπές. Σε ορισμένους ασθενείς, η ύφεση μπορεί να διατηρηθεί για μεγάλο χρονικό διάστημα με σχετικά χαμηλές δόσεις [3,0-3,5 mg/kg/ημέρα] και με αργή διακοπή του φαρμάκου, ο κίνδυνος επιδείνωσης μειώνεται σημαντικά.

Θεραπεία της μεμβρανώδους σπειραματονεφρίτιδας (μεμβρανώδους νεφροπάθειας) σε ηλικιωμένους ασθενείς

Η νεφρική πρόγνωση σε άτομα άνω των 65 ετών είναι συνήθως χειρότερη από ό,τι σε νεότερα άτομα. Ωστόσο, στις παρατηρήσεις των P. Passerini (1993) και S. Rollino (1995), τα αποτελέσματα της 6μηνης θεραπείας με MP και χλωροβουτίνη σε άτομα άνω και κάτω των 65 ετών δεν διέφεραν σημαντικά. Ταυτόχρονα, οι παρενέργειες στους ηλικιωμένους ήταν πιο συχνές και σοβαρές, επομένως, στην ανοσοκατασταλτική θεραπεία, οι δόσεις των φαρμάκων θα πρέπει να είναι χαμηλότερες στους ηλικιωμένους από ό,τι στους νέους.

Οι θεραπευτικές προσεγγίσεις για ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια είναι οι ίδιες με αυτές των ασθενών με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Ωστόσο, λόγω της υψηλής ευαισθησίας αυτών των ασθενών στις παρενέργειες των ανοσοκατασταλτικών, η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά μόνο εάν υπάρχουν πραγματικές πιθανότητες επιτυχίας.

Οι παλμοί μεθυλπρεδνιζολόνης ακολουθούμενοι από από του στόματος πρεδνιζολόνη σε μέτρια δόση σε ορισμένους ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια συμβάλλουν σε παροδική μείωση των επιπέδων κρεατινίνης. Πιο ενθαρρυντικά αποτελέσματα ελήφθησαν με μακροχρόνια (1-2 έτη) κυκλοφωσφαμίδη ή 6μηνη θεραπεία με μεθυλπρεδνιζολόνη και χλωροβουτίνη, αλλά για τη μείωση της τοξικότητας, η δόση της MP θα πρέπει να μειωθεί σε 0,5 g ενδοφλεβίως και η χλωροβουτίνη - 0,1 mg / kg x ημέρα).

Σε περίπτωση αντενδείξεων στην ενεργό ανοσοκατασταλτική θεραπεία ή εάν αυτή είναι αναποτελεσματική, ενδείκνυται θεραπεία με αναστολείς ΜΕΑ, υπολιπιδαιμικά φάρμακα, διπυριδαμόλη και πιθανώς ηπαρίνη.

Ενδείξεις για τη θεραπεία ασθενών με μεμβρανώδη νεφροπάθεια με αργά εξελισσόμενη νεφρική ανεπάρκεια

Δείκτης	Κέρασμα	Μην το θεραπεύετε
Κρεατινίνη	<4,5 mg%	>4,5 mg%
Υπερηχογράφημα νεφρών:
Μέγεθος	Υποφυσιολογικό	Μειωμένο
Αυξημένη ηχογένεια	Μέτριος	Εκφρασμένο
Βιοψία νεφρού:
Μεσαγγειακή σκλήρυνση	Μέτριος	Εκφρασμένο
Διάμεση ίνωση	Μέτριος	Εκφρασμένο
Ανοσοποιητικές καταθέσεις	Φρέσκο	Κανένας