Λεμφοπλασματοκυτταρικό λέμφωμα Β-κυττάρων του Waldenström

Μια κακοήθης λεμφοϋπερπλαστική (ανοσοϋπερπλαστική) διαταραχή, το λεμφοπλασματοκυτταρικό λέμφωμα ή μακροσφαιριναιμία Waldenstrom, είναι ένα κυτταρικό νεόπλασμα μικρών Β-λεμφοκυττάρων – Β-κυττάρων που παρέχουν τις προστατευτικές λειτουργίες του λεμφικού συστήματος και την χυμική ανοσία του σώματος. Η διάγνωση θα πρέπει να γίνεται μόνο μετά τον αποκλεισμό όλων των άλλων μικρών Β-λεμφοκυττάρων. Η μακροσφαιριναιμία Waldenstrom περιγράφηκε το 1944 από τον Jan G. Waldenstrom, ο οποίος ανέφερε ασυνήθιστες εκδηλώσεις λεμφαδενοπαθητικής αιμορραγίας, αναιμίας, αυξημένης ταχύτητας καθίζησης, υπεργλοιότητας και υπεργαμμασφαιριναιμίας σε δύο ασθενείς. [ 1 ], [ 2 ]

Επιδημιολογία

Αυτός ο τύπος λεμφώματος είναι μια σπάνια, βραδεία αιματολογική κακοήθεια και οι κλινικές στατιστικές εκτιμούν το ποσοστό ανίχνευσής του σε αυτήν την ομάδα ασθενειών σε περίπου 2%. Επιπλέον, υπάρχουν σχεδόν διπλάσιοι άνδρες ασθενείς από γυναίκες ασθενείς.

Σύμφωνα με ορισμένα στοιχεία, η συχνότητα εμφάνισης ετήσιων κρουσμάτων λεμφοπλασματοκυτταρικού λεμφώματος στις ευρωπαϊκές χώρες είναι μία στις 102 χιλιάδες άτομα και στις ΗΠΑ μία στις 260 χιλιάδες. [ 3 ]

Αιτίες λεμφοπλασματοκυτταρικό λέμφωμα

Μέχρι σήμερα, η αιτιολογία των περισσότερων ογκολογικών παθήσεων παραμένει άγνωστη, αλλά η έρευνα για τη γενετική βάση ορισμένων από αυτές συνεχίζεται. Μελετώντας τις αιτίες των κακοήθων πλασματοκυττάρων, συμπεριλαμβανομένου του λεμφοπλασματοκυτταρικού λεμφώματος Β-κυττάρων -μακροσφαιριναιμίας Waldenstrom, οι ερευνητές ανακάλυψαν μια σύνδεση μεταξύ του παθολογικού πολλαπλασιασμού (κυτταρικής διαίρεσης) των Β- λεμφοκυττάρων σε μεταγενέστερο στάδιο της διαφοροποίησής τους με την παρουσία ορισμένων μοριακών-γονιδιακών διαταραχών που μεταβάλλουν βασικές κυτταρικές λειτουργίες.

Σε ασθενείς με μακροσφαιριναιμία Waldenstrom, έχουν εντοπιστεί αλλαγές σε ορισμένα γονίδια - σωματικές μεταλλάξεις, δηλαδή, που επηρεάζουν μόνο ιστούς με βλάβη στα γονίδια ενός ξεχωριστού κλωνικού πληθυσμού κυττάρων και σχηματίζουν παραλλαγές του γονιδιώματός τους, οι οποίες οδηγούν σε κυκλικές και δομικές διαταραχές σε κυτταρικό επίπεδο.

Πρώτα απ 'όλα, πρόκειται για σωματικές μεταλλάξεις του γονιδίου MYD88 (L265P) και του CXCR4, που κωδικοποιούν μια κυτοσολική πρωτεΐνη που είναι σημαντική για την έμφυτη και προσαρμοστική ανοσολογική απόκριση: ως προσαρμογέας, εξασφαλίζει τη μετάδοση σημάτων από τον προφλεγμονώδη μεσολαβητή IL-1 (ιντερλευκίνη-1) και τα κύτταρα υποδοχέα τύπου Toll που ενεργοποιούν την ανοσολογική απόκριση. Ως αποτέλεσμα της σωματικής μετάλλαξης, προκύπτουν ανωμαλίες στην πολυπεπτιδική αλυσίδα του μορίου αυτής της πρωτεΐνης - τη δομική της βάση. [ 4 ]

Παράγοντες κινδύνου

Εκτός από τους γενικούς παράγοντες κινδύνου (έκθεση σε αυξημένα επίπεδα ακτινοβολίας, καρκινογόνες χημικές ουσίες κ.λπ.), τα ακόλουθα θεωρούνται προγνωστικοί παράγοντες αυξημένης πιθανότητας εμφάνισης μακροσφαιριναιμίας Waldenstrom ως χαμηλού βαθμού λεμφοϋπερπλαστικής νόσου:

• γήρας (άνω των 65 ετών) ·
• η παρουσία συγγενών με αυτή τη διάγνωση, καθώς και με λέμφωμα μη-Hodgkin Β-κυττάρων ή χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία.
• χρόνια ηπατίτιδα C;
• ιστορικό καλοήθους μονοκλωνικής γαμμαπάθειας, μιας ιδιοπαθούς αιματολογικής νόσου, η ουσία της οποίας είναι η παραγωγή ανώμαλα τροποποιημένων γάμμα σφαιρινών τύπου Μ από λεμφοκύτταρα πλασματοκυττάρων.
• αυτοάνοσα νοσήματα, ιδιαίτερα το σύνδρομο Sjogren.

Παθογένεση

Μετά την επαφή με ένα αντιγόνο ή την διέγερση από Τ-λεμφοκύτταρα, ορισμένα Β-λεμφοκύτταρα μετασχηματίζονται σε πλασματοκύτταρα – λεμφοκυτταρικά πλασματοκύτταρα, τα οποία, μετά από ορισμένους μετασχηματισμούς, αρχίζουν να παράγουν προστατευτικές σφαιρικές πρωτεΐνες, δηλαδή γάμμα σφαιρίνες (ανοσοσφαιρίνες ή αντισώματα).

Η παθογένεση του λεμφοπλασματοκυτταρικού λεμφώματος/μακροσφαιριναιμίας Waldenstrom περιλαμβάνει υπερπολλαπλασιασμό των Β κυττάρων, περίσσεια του κλώνου των λεμφοκυτταρικών πλασματοκυττάρων και υπερβολική παραγωγή ανοσοσφαιρίνης Μ (IgM), που ονομάζεται επίσης μονοκλωνική ανοσοσφαιρίνη ή πρωτεΐνη Μ, στο αίμα. Αυτό είναι το κύριο αντίσωμα με μεγάλο μοριακό βάρος και πενταμερή δομή, που παράγεται κατά την αρχική επίθεση σε συγκεκριμένα βακτηριακά ή ιικά αντιγόνα. [ 5 ]

Σχεδόν όλα τα συμπτώματα αυτής της νόσου σχετίζονται με εκδηλώσεις της δραστηριότητας της πρωτεΐνης Μ, η οποία μπορεί να διαταράξει τις ρεολογικές ιδιότητες του αίματος, να αυξήσει το ιξώδες του, να διαπεράσει τους λεμφικούς και μυελοειδείς ιστούς του μυελού των οστών, να συσσωρευτεί σε περιφερειακούς λεμφικούς ιστούς (με το σχηματισμό αργά αναπτυσσόμενων νεοπλασμάτων ικανών να ασκήσουν πίεση στα περιβάλλοντα όργανα, τις νευρικές ίνες ή τα αιμοφόρα αγγεία).

Αν και η χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία, η μακροσφαιριναιμία Waldenstrom ή λεμφοπλασματοκυτταρικό λέμφωμα και το πολλαπλό μυέλωμα είναι ξεχωριστές ασθένειες, όλες συνεπάγονται αυξημένο πολλαπλασιασμό των Β λεμφοκυττάρων.

Συμπτώματα λεμφοπλασματοκυτταρικό λέμφωμα

Τα πρώτα σημάδια της νόσου είναι μη ειδικά και μπορεί να περιλαμβάνουν αδυναμία και αυξημένη κόπωση (λόγω της ανάπτυξης νορμοχρωμικής αναιμίας), απώλεια βάρους, δύσπνοια, νυχτερινή υπεριδρωσία και επαναλαμβανόμενο υποφλέβιο πυρετό.

Επιπλέον, στο αρχικό στάδιο της νόσου, υπάρχει διαταραχή της ευαισθησίας των χεριών και των ποδιών, εμφανίζεται περιφερική νευροπάθεια (μούδιασμα ή μυρμήγκιασμα στα πόδια και τα πόδια), εμφανίζονται μικρές εστιακές αιμορραγίες των τριχοειδών αγγείων του δέρματος (πορφύρα), καθώς και κρύα κνίδωση (λόγω του σχηματισμού και της συσσωμάτωσης μη φυσιολογικών πρωτεϊνών κρυοσφαιρίνης στον ορό του αίματος).

Τα συμπτώματα που σχετίζονται με το σύνδρομο υπεργλοιότητας περιλαμβάνουν πονοκεφάλους και ζάλη, βλάβη στον αμφιβληστροειδή και απώλεια όρασης, εμβοές και απώλεια ακοής, κράμπες, μυϊκούς πόνους, υψηλή αρτηριακή πίεση, αυθόρμητες ρινορραγίες και αιμορραγία των ούλων. Οι γυναίκες μπορεί να εμφανίσουν αιμορραγία της μήτρας.

Παρατηρήθηκαν επίσης: διόγκωση των λεμφαδένων (λεμφαδενοπάθεια). διόγκωση του σπλήνα (σπληνομεγαλία). καρδιακή ανεπάρκεια με καρδιαλγία και διαταραχές του καρδιακού ρυθμού. Αν και η σπλαχνική διήθηση είναι σπάνια, το στομάχι και τα έντερα μπορεί να επηρεαστούν, με την ανάπτυξη διάρροιας (συχνά με λιπαρά κόπρανα). [ 6 ], [ 7 ]

Έντυπα

Η ταξινόμηση των όγκων των αιμοποιητικών και λεμφοειδών ιστών του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας του 2017 καθιερώνει τέσσερα διαγνωστικά κριτήρια για τη μακροσφαιριναιμία Waldenstrom, όπως:

• Παρουσία μονοκλωνικής IgM γαμμαπάθειας
• Διήθηση του μυελού των οστών από μικρά λεμφοκύτταρα που εμφανίζουν πλασματοκυτταροειδή ή πλασματοκυττάρια διαφοροποίηση
• Διήθηση μυελού των οστών με διατραβεκική δομή
• Ανοσοφαινότυπος συμβατός με μακροσφαιριναιμία Waldenstrom, ο οποίος περιλαμβάνει επιφανειακά IgM+, CD19+, CD20+, CD22+, CD25+, CD27+, FMC7+, μεταβλητά CD5, CD10-, CD23-, CD103- και CD108-

Επιπλοκές και συνέπειες

Οι ασθενείς με λεμφοπλασματοκυτταρικό λέμφωμα αναπτύσσουν επιπλοκές και συνέπειες με τη μορφή:

• μειωμένη ανοσία;
• ανεπάρκεια του μυελού των οστών με διαταραχή των αιματοποιητικών λειτουργιών του και ανάπτυξη αναιμίας.
• ανεπάρκεια τέτοιων σχηματισμένων στοιχείων του αίματος όπως ερυθροκύτταρα, λευκοκύτταρα, αιμοπετάλια.
• βλάβες του γαστρεντερικού σωλήνα με χρόνια διάρροια και μειωμένη εντερική απορρόφηση (σύνδρομο δυσαπορρόφησης).
• φλεγμονή των τοιχωμάτων των αιμοφόρων αγγείων (σύνθετη ανοσολογική αγγειίτιδα)
• αυξημένη ευθραυστότητα των οστών (οστεοπόρωση)
• οπτικές και ακουστικές βλάβες
• δευτερογενής αμυλοείδωση εσωτερικών οργάνων.
• εξέλιξη σε παραπρωτεϊναιμική αιμοβλάστωση με τη μορφή πολλαπλού μυελώματος.
• μετασχηματισμός σε έναν εξαιρετικά κακοήθη τύπο λεμφώματος – διάχυτο λέμφωμα από μεγάλα Β κύτταρα.

Διαγνωστικά λεμφοπλασματοκυτταρικό λέμφωμα

Η διάγνωση του λεμφοπλασματοκυτταρικού λεμφώματος/μακροσφαιριναιμίας Waldenstrom είναι συνήθως δύσκολη λόγω της έλλειψης συγκεκριμένων μορφολογικών, ανοσοφαινοτυπικών ή χρωμοσωμικών αλλαγών. Αυτή η ανεπάρκεια καθιστά τη διαφοροποίηση αυτής της νόσου από άλλα λεμφώματα μικρών Β-κυττάρων ζήτημα αποκλεισμού.[ 8 ]

Εκτός από την αξιολόγηση των υπαρχόντων συμπτωμάτων, για τη διάγνωση του λεμφοπλασματοκυτταρικού λεμφώματος, είναι απαραίτητες μια γενική και βιοχημική εξέταση αίματος, ένα κοαγαλόγραμμα, ανοσοηλεκτροφόρηση πρωτεϊνών αίματος με προσδιορισμό του επιπέδου της ανοσοσφαιρίνης Μ στο αίμα και μια γενική εξέταση ούρων. [ 9 ]

Απαιτείται βιοψία μυελού των οστών, για την οποία πραγματοποιείται παρακέντηση μυελού των οστών.

Διεξάγονται διαγνωστικά όργανα: υπερηχογράφημα των λεμφαδένων και του σπλήνα, ακτινογραφία οστών, αξονική τομογραφία του θώρακα και της κοιλιακής κοιλότητας, οφθαλμοσκόπηση.

Διαφορική διάγνωση

Το λεμφοπλασματοκυτταρικό λέμφωμα θεωρείται διάγνωση αποκλεισμού, επομένως η διαφορική διάγνωση πραγματοποιείται με χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία Β-κυττάρων, πολλαπλό μυέλωμα, θυλακιώδες λέμφωμα, διάφορους υποτύπους μη-Hodgkin λεμφώματος, πλασματοκύτωμα, αντιδραστική πλασματοκυττάρωση, αγγειοφολλικική λεμφοειδής υπερπλασία (νόσος Castleman) κ.λπ.

Θεραπεία λεμφοπλασματοκυτταρικό λέμφωμα

Θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι η μακροσφαιριναιμία του Waldenstrom ή το λεμφοπλασματοκυτταρικό λέμφωμα μπορεί να είναι ασυμπτωματική για πολλά χρόνια και να διαγνωστεί με αύξηση του επιπέδου της πρωτεΐνης Μ στο αίμα.

Εάν δεν υπάρχει σύμπτωμα, πραγματοποιείται ενεργός παρακολούθηση με τακτικές εξετάσεις και εξετάσεις.

Με βάση τα υπάρχοντα συμπτώματα και τα αποτελέσματα των εργαστηριακών εξετάσεων, λαμβάνεται απόφαση για την έναρξη της θεραπείας, η οποία εξαρτάται από πολλούς παράγοντες (π.χ. ηλικία, εξέλιξη της νόσου κ.λπ.).

Σύμφωνα με το πρωτόκολλο, η αρχική θεραπεία ασθενών με αυτόν τον τύπο λεμφώματος είναι συνήθως ένας συνδυασμός ακτινοθεραπείας και χημειοθεραπείας με τη χορήγηση κυτταροστατικών, όπως κυκλοφωσφαμίδη, δοξορουβικίνη, βινκριστίνη, καθώς και κορτικοστεροειδών - μεθπρεδνιζολόνη ή δεξαμεθαζόνη (δεξαζόνη).

Η αποτελεσματικότητα της χημειοθεραπείας με φάρμακα από την ομάδα των μονοκλωνικών αντισωμάτων, και συγκεκριμένα με τη ριτουξιμάμπη, έχει αποδειχθεί. [ 10 ]

Σε περιπτώσεις γενικευμένης νόσου, η ριτουξιμάμπη χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με αντινεοπλασματικά νουκλεοσιδικά ανάλογα (πεντοστατίνη, κλαδριβίνη). Σε βραδέως εξελισσόμενη νόσο με χαμηλά επίπεδα μονοκλωνικής ανοσοσφαιρίνης Μ, εκτός από τη ριτουξιμάμπη, χρησιμοποιείται η κυτταροστατική χλωραμβουκίλη (λευκεράνη). [ 11 ]

Για τη μείωση του ιξώδους του αίματος και τη σταθεροποίηση του επιπέδου των σχηματισμένων στοιχείων του, χρησιμοποιείται θεραπευτική αιμαφαίρεση.

Όταν το επίπεδο αντισωμάτων στο αίμα είναι κρίσιμα χαμηλό, πραγματοποιείται θεραπεία υποκατάστασης με ανοσοσφαιρίνες για την πρόληψη ταυτόχρονων επαναλαμβανόμενων λοιμώξεων.

Όπως σημειώνουν οι ογκοαιματολόγοι, παρά το γεγονός ότι η θεραπεία μπορεί να οδηγήσει σε ύφεση της νόσου, οι περισσότεροι ασθενείς εμφανίζουν υποτροπή. Εάν αυτή συμβεί νωρίτερα από 24 μήνες, μπορεί να χρησιμοποιηθεί ένα αντινεοπλασματικό φάρμακο όπως η ιμπρουτινίμπη (σε μορφή δισκίου). Σε περίπτωση μεταγενέστερων υποτροπών, η θεραπεία πραγματοποιείται σύμφωνα με το αρχικό σχήμα. [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Πρόληψη

Οι ειδικοί καθορίζουν την πρόγνωση της έκβασης του λεμφοπλασματοκυτταρικού λεμφώματος σύμφωνα με το διεθνές προγνωστικό σύστημα για την αξιολόγηση των κύριων παραμέτρων: την ηλικία του ασθενούς και τα επίπεδα αιμοσφαιρίνης, αιμοπεταλίων, βήτα-2-μικροσφαιρίνης και μονοκλωνικής ανοσοσφαιρίνης στον ορό. [ 15 ], [ 16 ]

Το μέσο ποσοστό επιβίωσης για αυτή τη διάγνωση είναι περίπου πέντε χρόνια, αλλά σχεδόν το 40% των ασθενών ζουν δέκα χρόνια ή περισσότερο.