Αλκαπτονουρία - συγγενής ενζυματική παθολογία

Μία από τις πολύ σπάνιες μεταβολικές διαταραχές - η αλκαπτονουρία - αναφέρεται σε συγγενείς ανωμαλίες στο μεταβολισμό του αμινοξέος τυροσίνη.

Επίσης, αυτό το σύνδρομο μπορεί να ονομαστεί ανεπάρκεια ομογενοποιημένης οξειδάσης, ομογεντισινουρία, κληρονομική ωχρόνωση ή ασθένεια μαύρων ούρων. [1]

Επιδημιολογία

Σύμφωνα με στατιστικά στοιχεία, δεν υπάρχουν περισσότερα από εννέα περιστατικά αλκαπτονουρίας ανά 1 εκατομμύριο του πληθυσμού. Και στις περισσότερες ευρωπαϊκές χώρες - μία περίπτωση ανά 100-250 χιλιάδες γεννήσεις.

Μεταξύ των ευρωπαϊκών χωρών, η εξαίρεση είναι η Σλοβακία (ειδικά η σχετικά μικρή βορειοδυτική περιοχή), όπου ο επιπολασμός της αλκαπτονουρίας είναι μία περίπτωση σε 19 χιλιάδες νεογέννητα. Κατά πάσα πιθανότητα, αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι μεταξύ των οικογενειών των Σλοβάκων Ρομά που ζουν εκεί, το επίπεδο συγγένειας (γάμοι μεταξύ ξαδέρφων) είναι το υψηλότερο στην Ευρώπη: 10-14%. [2]

Αιτίες αλκαπτονουρία

Τα ακριβή αίτια της αλκαπτονουρίας, ως συγγενής διαταραχή καταβολισμού (μεταβολική διάσπαση) της αρωματικής (ομοκυκλικής) α-αμινοξέος τυροσίνης, έχουν τεκμηριωθεί: αυτός ο τύπος μεταβολικής διαταραχής είναι συνέπεια ομόζυγων ή σύνθετων ετερόζυγων μεταλλάξεων μιας από τις χιλιάδες γονιδίων στο χρωμόσωμα 3, πιο συγκεκριμένα, το γονίδιο HqG21 στον τόπο 3 -q23 στο μακρύ χέρι του χρωμοσώματος. Αυτό το γονίδιο κωδικοποιεί τις νουκλεοτιδικές αλληλουχίες του ηπατικού ενζύμου ομογενοποιημένη-1,2-διοξυγενάση  [3](που ονομάζεται επίσης ομογενιστική οξειδάση οξέος ή ομογενοποιημένη οξειδάση), μια μεταλλοπρωτεΐνη που περιέχει σίδηρο που απαιτείται για ένα από τα στάδια διάσπασης τυροσίνης στο σώμα. [4], [5]

Έτσι, η αλκαπτονουρία είναι ένα ελάττωμα στο ένζυμο ομογενοποιημένη-1,2-διοξυγενάση, πιο συγκεκριμένα, το αποτέλεσμα της γενετικά προσδιορισμένης ανεπάρκειας ή της πλήρους απουσίας της. [6]

Όντας μια συγγενής ζυμωματοπάθεια, η αλκαπτονουρία κληρονομείται ως αυτοσωμικό υπολειπόμενο χαρακτηριστικό, δηλαδή για να εμφανιστεί η αλκαπτονουρία στα παιδιά, και οι δύο γονείς πρέπει να έχουν ένα τροποποιημένο γονίδιο για αυτό το ένζυμο, αφού καθένας από αυτούς μεταδίδει στο παιδί μόνο ένα αντίγραφο του γονίδιο από τα δύο διαθέσιμα.

Σύμφωνα με τα πιο πρόσφατα δεδομένα, υπάρχουν περισσότερες από διακόσιες παραλλαγές της τροποποίησης του γονιδίου HGD και παρατηρούνται συχνότερα μεταλλάξεις, μετατόπιση και συγκόλληση.

Παράγοντες κινδύνου

Ο μόνος παράγοντας κινδύνου για την ανάπτυξη αυτής της συγγενής ζυμωματοπάθειας είναι το οικογενειακό της ιστορικό και η κληρονομικότητα δύο τροποποιημένων αντιγράφων του γονιδίου HGD, εάν οι γονείς δεν εμφανίζουν αλκαπτονουρία (ο κίνδυνος μετάδοσης της ανωμαλίας είναι 25%), ή ένα από τα οι γονείς έχουν αυτή τη διαταραχή. [7]

Παθογένεση

Ο πιο σημαντικός ρόλος που παίζει η τυροσίνη στη σύνθεση των πρωτεϊνών, στην παραγωγή χρωμοπρωτεϊνών - της χρωστικής μελανίνης του δέρματος, καθώς και των θυρεοειδικών ορμονών και των νευροδιαβιβαστών της κατεχολαμίνης.

Ο μηχανισμός ρύθμισης της ποσότητας τυροσίνης στα κύτταρα είναι πολύ περίπλοκος και το σώμα ομαλοποιεί την περίσσεια περιεχομένου του με διαχωρισμό. Η διαδικασία καταβολισμού της τυροσίνης, όπως όλα τα αρωματικά αμινοξέα, είναι πολλαπλή και προχωρά σε διάφορα στάδια. Επιπλέον, κάθε στάδιο της μεταβολικής αποσύνθεσης της τυροσίνης λαμβάνει χώρα με τη συμμετοχή ενός συγκεκριμένου ενζύμου και το σχηματισμό μιας ενδιάμεσης ένωσης.

Έτσι, πρώτα, το αμινοξύ διασπάται σε παρα-υδροξυφαινυλοπυροσταφυλικό, το οποίο μετατρέπεται σε αλκαπόνη-2,5-διυδροξυφαινυλοξικό ή ομογεντιστικό οξύ. Περαιτέρω, η αλκαπόνη πρέπει να μετατραπεί σε μηλεοξικό οξύ, αλλά αυτό δεν συμβαίνει. [8]

Και η παθογένεση της αλκαπτονουρίας συνίσταται στη διακοπή των βιοχημικών αντιδράσεων του καταβολισμού της τυροσίνης στο στάδιο του σχηματισμού ομογεντιστικού οξέος: απλά δεν υπάρχει απαραίτητο ένζυμο για τη διάσπαση - ομογενοποίηση οξειδάσης.

Το ομογεντιστικό οξύ δεν χρησιμοποιείται από το σώμα και μπορεί να συσσωρευτεί με απέκκριση μέσω των νεφρών. Επιπλέον, οξειδώνεται σε βενζοκινοξικό (βενζοκινονοξικό οξύ), το οποίο, δεσμεύοντας με μόρια ιστών και σωματικών υγρών, σχηματίζει χρωστικές ενώσεις βιοπολυμερών όπως η μελανίνη.

Η συσσώρευση αυτών των ενδιάμεσων προϊόντων στον ιστό οδηγεί σε διαταραχή της δομής του κολλαγόνου του χόνδρινου ιστού, λόγω της οποίας μειώνεται η ελαστικότητά του - με την εμφάνιση πολλών κλινικών σημείων αλκαπτονουρίας και την ανάπτυξη επιπλοκών. [9]

Συμπτώματα αλκαπτονουρία

Η αλκαπτονουρία σε νεογέννητα και βρέφη εκδηλώνεται με σκουρόχρωμα ούρα. Σε επαφή με τον αέρα, το χρώμα των ούρων στις πάνες, τις πάνες και τα εσώρουχα γίνεται σκούρο καφέ. αυτό οφείλεται στη συσσώρευση και απελευθέρωση ομογεντιστικού οξέος, το οποίο οξειδώνεται σε βενζοκινοξικό. [10]

Ελλείψει άλλων συμπτωμάτων, η αλκαπτονουρία στα παιδιά σε μικρή ηλικία συχνά δεν αναγνωρίζεται εγκαίρως, αφού μετά την ούρηση τα ούρα μπορεί να σκουρύνουν μετά από μερικές ώρες. Σύμφωνα με ορισμένες αναφορές, στις συνθήκες των κλινικών, ανιχνεύεται μόνο το ένα πέμπτο των παιδιών ηλικίας κάτω των 12 μηνών που γεννήθηκαν με αυτή τη ζυμωματοπάθεια. Ως εκ τούτου, είναι πολύ σημαντικό για τους γονείς να δώσουν προσοχή στη φροντίδα του μωρού.

Επιπλέον, τα πρώτα σημάδια περιλαμβάνουν χρωματισμό (μπλε γκρι) του σκληρού χιτώνα του ματιού και του χόνδρου των ωτίων και της μύτης, που συχνά αναφέρεται ως ωχρόνωση. [11]

Με την πάροδο του χρόνου, εμφανίζονται άλλα συμπτώματα:

• έντονη χρώση του δέρματος στα ζυγωματικά, τις μασχάλες και τα γεννητικά όργανα.
• βαφή ρούχων σε επαφή με ιδρωμένα μέρη του σώματος.
• επιθέσεις γενικής αδυναμίας ·
• βραχνή φωνή.

Πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι η αλκαπτονουρία και η  ώχρωση , όπως σημειώθηκε παραπάνω, είναι συνώνυμα ονόματα για την ίδια παραβίαση του καταβολισμού της τυροσίνης.

Νόσος σιροπιού σφενδάμου και αλκαπτονουρία. Η συγγενής ασθένεια σιροπιού σφενδάμου ή λευκίνηση αναφέρεται επίσης σε μεταβολικές διαταραχές, έχει τον ίδιο τύπο κληρονομικότητας, ακόμη και μεταλλάξεις συμβαίνουν στο ίδιο χρωμόσωμα, αλλά σχετίζονται με το γονίδιο που κωδικοποιεί το ένζυμο σύμπλεγμα διακλαδισμένων αφυδρογονάσης α-κετοξέων. Εξαιτίας αυτού, το σώμα δεν μπορεί να διασπάσει ορισμένα συστατικά πρωτεΐνης, ιδιαίτερα τα αμινοξέα λευκίνη, ισολευκίνη και βαλίνη. Σε αυτή την κατάσταση, τα ούρα (και το κερί αυτιού) έχουν μια γλυκιά μυρωδιά. Επιπλέον, στην κλινική εικόνα αυτού του τύπου οργανικής οξιδαιμίας, παρατηρείται υποχρωματισμός, διακυμάνσεις της αρτηριακής πίεσης, σπασμοί, έμετος και διάρροια, πτώση των επιπέδων γλυκόζης στο αίμα, κετοξέωση, παραισθήσεις κλπ. Το ποσοστό θνησιμότητας στα παιδιά είναι αρκετά υψηλός; σε ενήλικες χωρίς θεραπεία, μπορεί να εμφανιστεί κώμα και θάνατος λόγω εγκεφαλικού οιδήματος.

Ο αλμπινισμός και η αλκαπτονουρία «ενώνουν» μόνο την τυροσίνη. Albinism , συμπεριλαμβανομένων oculocutaneous αλμπινισμό, προκαλείται από γενετικές μεταλλάξεις που επηρεάζουν την παραγωγή της χρωστικής μελανίνης. Συγγενείς αλλαγές σημειώνονται στο γονίδιο TYR στο χρωμόσωμα 11 (11q14.3), το οποίο κωδικοποιεί τυροσινάση, ένα ένζυμο που περιέχει χαλκό στα μελανοσώματα και είναι απαραίτητο για το σχηματισμό χρωστικής του δέρματος με βάση τα προϊόντα του μεταβολισμού της τυροσίνης. Αυτή η ασθένεια είναι πολύ πιο συχνή από την αλκαπτονουρία.

Επιπλοκές και συνέπειες

Οι συνέπειες και οι επιπλοκές της αλκαπτονουρίας που προκαλούνται από τη δράση των ενδιάμεσων μεταβολιτών τυροσίνης - ομογενοποιητικών και βενζοκινονοξικών οξέων - εμφανίζονται λόγω της εναπόθεσης αντιδραστικών χρωστικών πολυμερών, της καταστροφής των ινιδίων του κολλαγόνου και της επιδείνωσης της κατάστασης του χόνδρου (με μείωση της αντοχής τους σε μηχανική καταπόνηση).

Χρόνια αργότερα, στην ενήλικη ζωή, αναπτύσσεται εκφυλιστική αρθρίτιδα και οστεοαρθρίτιδα μεγάλων αρθρώσεων (ισχίου, ιερού και γόνατος). στένωση των μεσοσπονδύλιων χώρων (ειδικά της οσφυϊκής και θωρακικής σπονδυλικής στήλης) - με ασβεστοποίηση και σχηματισμό οστεόφυτων. η ιστική πυκνότητα των υποχονδρικών οστικών πλακών μειώνεται και τα υποκείμενα οστά μπορούν να υποστούν παθολογική αναμόρφωση με το σχηματισμό αναπτύξεων και παραμόρφωσης. [12]

Μπορεί να προκληθεί βλάβη στις βαλβίδες της καρδιάς (αορτική και μιτροειδή) και στεφανιαίες αρτηρίες, με σημάδια στεφανιαίας νόσου, καθώς και σχηματισμός λίθων στα νεφρά και του προστάτη, λόγω της ίδιας ασβεστοποίησης. [13], [14]

Διαγνωστικά αλκαπτονουρία

Συνήθως, η διάγνωση των συγγενών μεταβολικών διαταραχών βασίζεται στη μελέτη των σωματικών υγρών.

Με βάση ποιες εξετάσεις και ποιες αντιδράσεις μπορεί να διαγνωστεί η αλκαπτονουρία; Απαιτούνται εξετάσεις ούρων - για την ανίχνευση ομογενιστικού οξέος και τον προσδιορισμό του επιπέδου του (φυσιολογικό - 20-30 mg ημερησίως, αυξημένο - 3-8 g). Ένα δείγμα ούρων εξετάζεται με αέρια χρωματογραφία ή φασματομετρία μάζας χρησιμοποιώντας υγρή χρωματογραφία. είναι δυνατή μια εξέταση διαλογής για την παρουσία χλωριούχου σιδήρου στα ούρα. [15]

Υπάρχει επίσης μια γρήγορη διαγνωστική μέθοδος - προσδιορισμός του αλκαπτόν σε αποξηραμένα στίγματα ούρων σε χαρτί (με ένταση χρώματος).

Κατά τη διευκρίνιση της διάγνωσης, η διαγνωστική διάγνωσης (ακτινογραφία) περιλαμβάνει τον εντοπισμό σημείων ακτινογραφίας οστεοαρθρίτιδας και άλλων αρθρικών παθολογιών σε ασθενείς.

Η διάγνωση επιβεβαιώνεται με& μοριακές γενετικές μεθόδους όπως η διάγνωση κληρονομικών ασθενειών , όπως ο γενετικός έλεγχος και η αλληλουχία DNA. [16]

Διαφορική διάγνωση

Η διαφορική διάγνωση περιλαμβάνει αιμοχρωμάτωση και οξεία ηπατική ανεπάρκεια νεογνών, μελανινουρία, οξεία διαλείπουσα πορφυρία, αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστοκυττάρωση, πρωτοπαθή μιτοχονδριακή παθολογία, ρευματοειδή αρθρίτιδα, αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα.

Θεραπεία αλκαπτονουρία

Η κύρια θεραπεία για την αλκαπτονουρία είναι η κατάποση μεγάλων δόσεων (τουλάχιστον 1000 mg ημερησίως) ασκορβικού οξέος. Στα παιδιά, αυτό αυξάνει την απέκκριση του ομογεντιστικού οξέος στα ούρα και στους ενήλικες μειώνει το επίπεδο του παραγώγου του, βενζοκινονοξικού οξέος, στα ούρα και επιβραδύνει τη σύνδεσή του με τις δομές του συνδετικού ιστού των αρθρώσεων και του κολλαγόνου. [17]

Στις κλινικές της Δυτικής Ευρώπης, δοκιμάζεται το φάρμακο Nitizinone (Orfalin), ένα φάρμακο μιας ομάδας μεταβολιτών που αναστέλλει το δεύτερο στάδιο του καταβολισμού της τυροσίνης: τον μετασχηματισμό του παρα-υδροξυφαινυλοπυροσταφυλικού σε ομογεντιστικό οξύ. Ωστόσο, η χρήση αυτού του φαρμακολογικού παράγοντα οδηγεί στη συσσώρευση τυροσίνης και μπορεί να προκαλέσει σοβαρές παρενέργειες, όπως αδιαφάνεια του κερατοειδούς και φωτοφοβία, αιμορραγία από τη μύτη και το στομάχι, ηπατική ανεπάρκεια, αλλαγές στο αίμα κλπ. Ωστόσο, στις Ηνωμένες Πολιτείες, η νιτιζινόνη έχει εγκριθεί από τον FDA για τη θεραπεία της  τυροσιναιμίας  τύπου Ι. [18], [19]

Ως εκ τούτου, η φυσιοθεραπεία - θεραπεία άσκησης για την αύξηση της μυϊκής δύναμης και την αύξηση της κινητικότητας των αρθρώσεων, το balneo και η πελοειδοθεραπεία για τον περιορισμό του πόνου - πραγματοποιείται για προβλήματα στις αρθρώσεις που προκαλούνται από την αλκαπτονουρία.

Παρόλο που η τυροσίνη δεν παρέχεται μόνο με τρόφιμα, αλλά παράγεται και στο σώμα, στους ασθενείς με αλκαπτονουρία συνιστάται διατροφή χαμηλή σε πρωτεΐνη και περιορισμός της πρόσληψης τροφών πλούσιων σε τυροσίνη, κυρίως βοδινό και χοιρινό, γαλακτοκομικά προϊόντα (ειδικά τυριά), όσπρια, ξηροί καρποί κλπ. σπόροι.

Πρόληψη

Η πρόληψη των γονιδιακών μεταλλάξεων είναι αδύνατη και για να αποφευχθεί η γέννηση παιδιών με υψηλό κίνδυνο συγγενών διαταραχών, υπάρχει ιατρική και γενετική συμβουλευτική, η οποία είναι απαραίτητη πριν από την προγραμματισμένη εγκυμοσύνη εκείνων των παντρεμένων ζευγαριών στο οικογενειακό ιστορικό των οποίων υπάρχουν ασθένειες κληρονομικής φύση. [20]

Πρόβλεψη

Υπάρχουν πολύ λίγοι θάνατοι κατά τη διάρκεια της αλκαπτονουρίας και ο θάνατος μπορεί να προκληθεί από σοβαρές επιπλοκές που επηρεάζουν την καρδιά και τα νεφρά. Έτσι, για το συνολικό προσδόκιμο ζωής των ατόμων με αλκαπτονουρία, η πρόγνωση είναι ευνοϊκή.

Αλλά η ποιότητα ζωής μειώνεται λόγω έντονου πόνου στις αρθρώσεις ή τη σπονδυλική στήλη με σημαντικό περιορισμό της κινητικότητας, συχνά προοδευτική.