Πρωτεωμική ανάλυση αποκαλύπτει τροχιές γήρανσης σε 13 ανθρώπινα όργανα

Μια διεθνής ομάδα ερευνητών με επικεφαλής την Κινεζική Ακαδημία Επιστημών δημιούργησε έναν πρωτεωμικό άτλαντα της ανθρώπινης γήρανσης με βάση 13 όργανα, προσδιορίζοντας βιολογικά ρολόγια ειδικά για τους ιστούς, κακή ευθυγράμμιση μεταγραφώματος-πρωτεώματος και εκκρινόμενες πρωτεΐνες που μπορούν να επιταχύνουν τη συστηματική παρακμή.

Ιστορικό: Γιατί είναι αυτό σημαντικό;

Η γήρανση των οργάνων αποτελεί βασικό παράγοντα ευαλωτότητας σε χρόνιες ασθένειες. Προηγουμένως, η εστίαση ήταν στις πρωτεΐνες του πλάσματος και στη μεθυλίωση του DNA, αλλά δεν είχε γίνει συστηματική χαρτογράφηση της γήρανσης των πρωτεϊνών σε όλα τα όργανα. Ο νέος πρωτεωμικός άτλαντας καλύπτει αυτό το κενό.

Τι έκαναν οι ερευνητές

• Στην εργασία με τίτλο «Ολοκληρωμένα προφίλ ανθρώπινων πρωτεωμάτων σε διάστημα 50 ετών αποκαλύπτουν τροχιές και υπογραφές γήρανσης» ( Cell journal), οι επιστήμονες διεξήγαγαν μια πολυιστική πρωτεωμική ανάλυση που κάλυπτε πέντε δεκαετίες ενήλικης ζωής.
• Αναλύθηκαν δείγματα από 76 άτομα ηλικίας 14 έως 68 ετών: συνολικά 516 δείγματα ιστών + πλάσμα.
• Χρησιμοποιήθηκε φασματομετρία μάζας υψηλής ακρίβειας και παράλληλη μεταγραφωμική ανάλυση.

Βασικά Αποτελέσματα

Ποσοτικά δεδομένα:

• Μετρήθηκαν περισσότερες από 12.700 πρωτεΐνες από το καρδιαγγειακό, πεπτικό, ανοσοποιητικό, ενδοκρινικό, αναπνευστικό, δερματικό και μυοσκελετικό σύστημα.
• Οι πυρηνικές και μιτοχονδριακές πρωτεΐνες ήταν κυρίαρχες, ειδικά σε ιστούς με υψηλή μεταβολική δραστηριότητα.

Διαταραχή της σύνδεσης μεταξύ RNA και πρωτεϊνών:

• Σε όλα τα όργανα, παρατηρείται μείωση της συσχέτισης μεταξύ των επιπέδων mRNA και πρωτεΐνης με την ηλικία, ειδικά στον σπλήνα, τους λεμφαδένες και τους μύες.
• Οι πρωτεΐνες που είναι υπεύθυνες για τη σύνθεση, την αναδίπλωση και την αξιοποίηση μειώθηκαν επίσης: ριβοσωμικές υπομονάδες, συνοδοί πρωτεΐνες κ.λπ.

Πρωτεϊνική τριάδα γήρανσης:

• Ανιχνεύτηκε συσσώρευση αμυλοειδών πρωτεϊνών (SAA1, SAA2), ανοσοσφαιρινών και παραγόντων συμπληρώματος.
• Οι συγγραφείς περιέγραψαν έναν άξονα αμυλοειδούς-ανοσοσφαιρίνης-συμπληρώματος που οδηγεί στη φλεγμονή και υποδεικνύει την κατάρρευση του ελέγχου της ποιότητας των πρωτεϊνών εντός των κυττάρων και τη σύνδεσή του με συστηματικά προβλήματα.

Βιολογικό ρολόι και γήρανση ανά όργανο

• Κατασκευάστηκε ένα πρωτεωμικό ρολόι για την εκτίμηση της βιολογικής ηλικίας διαφόρων ιστών (χρησιμοποιώντας ελαστική δικτυωτή παλινδρόμηση).
• Ακρίβεια πρόβλεψης: Συντελεστές Spearman από 0,74 έως 0,95.
• TIMP3 (αναστολέας μεταλλοπρωτεϊνασών) - συμπεριλήφθηκε σε 9 μοντέλα ειδικά για κάθε όργανο.
• Οι πιο έντονες αλλαγές εντοπίζονται στην αορτή, ειδικά μεταξύ 45 και 55 ετών.

Εκκρινόμενες πρωτεΐνες και αλληλεπιδράσεις μεταξύ οργάνων

• Έχουν εντοπιστεί πρωτεΐνες που ενισχύουν τη γήρανση σε συστηματικό επίπεδο.
• Η CXCL12, μια χημειοκίνη που σχετίζεται με τον SASP (φαινότυπος γηρασμένης έκκρισης), αυξήθηκε σε 9 ιστούς.
• Η αορτή, ο σπλήνας και τα επινεφρίδια αναδείχθηκαν ως οι κύριες πηγές επικοινωνίας μεταξύ των οργάνων με την ηλικία.

Το "Senohab" είναι πηγή σημάτων γήρανσης:

• Ταυτοποιήθηκαν 24 ζεύγη υποδοχέα-συνδέτη πλάσματος που σχετίζονται με γηρασμένα κύτταρα.
• Η αορτή έχει ονομαστεί «senohub» - ο κεντρικός κόμβος που ξεκινά τη γήρανση μεταξύ των οργάνων.

Παραδείγματα μορίων έναρξης

• GAS6 (υποδοχέας TAM):

• Με την ηλικία, συσσωρεύεται στο πλάσμα και την αορτή.
• Προκαλεί γήρανση των ενδοθηλιακών και λείων μυϊκών κυττάρων, φλεγμονή και διαταραχή της αγγειογένεσης.
• Τα ποντίκια που έλαβαν ένεση με GAS6 εμφάνισαν αγγειακή φλεγμονή, μειωμένη σωματική δραστηριότητα και εκφύλιση ιστών.

• GPNMB:

• Προκάλεσε επίσης δείκτες γήρανσης, φλεγμονής και μειωμένης κυτταρικής μετανάστευσης και της ικανότητας αγγειογένεσης.
• Σε ποντίκια, επιδείνωσε την κινητική λειτουργία και αύξησε την αγγειακή φλεγμονή.

Πρόσθετες παρατηρήσεις

• Γενική επιγενετική αστάθεια.
• Συντονισμένη μείωση της μιτοχονδριακής λειτουργίας.
• Αναδιαμόρφωση πρωτεϊνικών συμπλεγμάτων.
• Ένα πρώιμο σημάδι γήρανσης προέρχεται από τα επινεφρίδια.

Σύναψη

Η μελέτη δείχνει ότι οι αγγειακοί ιστοί λειτουργούν ως αισθητήρες και πομποί της γήρανσης, και οι εκκρινόμενες πρωτεΐνες (όπως η GAS6 και η GPNMB) λειτουργούν ως μοριακοί παράγοντες της γήρανσης μεταξύ των οργάνων.

Ο προκύπτων πρωτεωμικός άτλαντας της γήρανσης αποτελεί πηγή που μπορεί να οδηγήσει σε νέες προσεγγίσεις στη διάγνωση της βιολογικής ηλικίας, την πρόληψη και τη θεραπεία ασθενειών που σχετίζονται με την ηλικία.