Επιστήμονες αφαίρεσαν μεταλλαγμένο γονίδιο που προκαλεί ταχεία γήρανση στα παιδιά χρησιμοποιώντας ψαλίδι RNA

Τα παιδιά που αναπτύσσουν βαθιές ρυτίδες, καθυστέρηση της ανάπτυξης και ταχεία γήρανση των οστών και των αιμοφόρων αγγείων ήδη από την ηλικία του 1-2 ετών μπορεί να πάσχουν από σύνδρομο προγηρίας Hutchinson-Gilford (HGPS), μια σπάνια και ανίατη γενετική διαταραχή που επηρεάζει περίπου έναν στους οκτώ εκατομμύρια ανθρώπους. Το μέσο προσδόκιμο ζωής για αυτούς τους ασθενείς είναι μόνο 14,5 χρόνια και προς το παρόν δεν υπάρχει θεραπεία που να μπορεί να θεραπεύσει πλήρως την ασθένεια.

Το μόνο φάρμακο για την προγηρία που έχει εγκριθεί από τον FDA, η λοναφαρνίμπη (Zokinvy), είναι εξαιρετικά ακριβό: περίπου 1,4 δισεκατομμύρια νοτιοκορεατικά γουόν (περίπου 1 εκατομμύριο δολάρια) ανά δόση και παρέχει μόνο μια μέτρια παράταση ζωής 2,5 ετών. Η θεραπεία συχνά απαιτεί συνδυασμούς με άλλα φάρμακα και σχετίζεται με σοβαρές παρενέργειες, υπογραμμίζοντας την επείγουσα ανάγκη για πιο αποτελεσματικές και ασφαλέστερες θεραπείες.

Μια ερευνητική ομάδα με επικεφαλής τον Δρ. Sung-Wook Kim από το Κέντρο Πόρων Ζώων Επόμενης Γενιάς του Κορεατικού Ινστιτούτου Βιοεπιστημών και Βιοτεχνολογίας (KRIBB) ανέπτυξε με επιτυχία την πρώτη στον κόσμο θεραπεία ακριβείας με στόχο το RNA για την προγηρία, βασισμένη στην τεχνολογία γονιδιακής ρύθμισης επόμενης γενιάς. Η καινοτόμος προσέγγισή τους μπορεί να εξαλείψει επιλεκτικά τα μεταγραφήματα RNA που προκαλούν ασθένειες, διατηρώντας παράλληλα τη λειτουργία των φυσιολογικών γονιδίων, βελτιώνοντας σημαντικά την ασφάλεια και ανοίγοντας νέες θεραπευτικές επιλογές. Τα αποτελέσματα δημοσιεύονται στο περιοδικό Molecular Therapy.

Τι προκαλεί την προγηρία;

Το HGPS προκαλείται από μία μόνο μετάλλαξη στο γονίδιο LMNA που έχει ως αποτέλεσμα την παραγωγή προγερίνης, μιας τοξικής ανώμαλης πρωτεΐνης. Η προγερίνη διαταράσσει τη δομή της πυρηνικής μεμβράνης των κυττάρων, επιταχύνοντας την κυτταρική γήρανση και προκαλώντας συμπτώματα παρόμοια με την πρόωρη γήρανση: εύθραυστα οστά, σκλήρυνση των αιμοφόρων αγγείων και τελικά ανεπάρκεια ζωτικών οργάνων.

Νέα προσέγγιση: «μοριακό ψαλίδι» κατά της προγερίνης

Για να αντιμετωπιστεί αυτό, η ομάδα του Δρ. Κιμ ανέπτυξε ένα «μοριακό ψαλίδι» καθοδηγούμενο από RNA με βάση το RfxCas13d, σε συνδυασμό με ένα ειδικά κατασκευασμένο οδηγό RNA (gRNA) που αναγνωρίζει την προγερίνη.

Αυτή η ακριβής τεχνολογία διακρίνει μεταξύ μεταλλαγμένων και φυσιολογικών RNA, επιτρέποντας την επιλεκτική καταστροφή της προγερίνης χωρίς να καταστρέφει την υγιή πρωτεΐνη λαμιν Α.

Σε αντίθεση με τις παραδοσιακές τεχνικές επεξεργασίας γονιδιώματος, όπως το CRISPR-Cas9, οι οποίες τροποποιούν μόνιμα το DNA και ενέχουν τον κίνδυνο εισαγωγής σφαλμάτων εκτός της περιοχής-στόχου, η μέθοδος στόχευσης RNA λειτουργεί προσωρινά, δεν επηρεάζει το DNA και είναι δυνητικά αναστρέψιμη εάν προκύψουν ακούσιες επιπτώσεις.

Αποτελέσματα σε μοντέλο ποντικιού

Όταν αυτή η μέθοδος εφαρμόστηκε σε ποντίκια με τη μετάλλαξη προγηρία, επιτεύχθηκε σημαντική αναστρεψιμότητα των συμπτωμάτων της νόσου, όπως:

• Τριχόπτωση
• Ατροφία του δέρματος
• Καμπυλότητα της σπονδυλικής στήλης
• Διαταραχές κινητικότητας

Τα ζώα ανέκαμψαν επίσης:

• Σωματικό βάρος
• Λειτουργία των αναπαραγωγικών οργάνων
• Κατάσταση της καρδιάς και των μυών

Στην εμφάνιση και τους βιοδείκτες, τα ποντίκια που έλαβαν θεραπεία ήταν παρόμοια με τα υγιή ζώα ελέγχου.

Δυνατότητα πέρα από την προγηρία

Επιπλέον, η μελέτη διαπίστωσε ότι τα επίπεδα προγερίνης είναι φυσικά αυξημένα στα γερασμένα ανθρώπινα κύτταρα του δέρματος και η χρήση της νέας τεχνολογίας που στοχεύει στο RNA βοήθησε στην καθυστέρηση ορισμένων σημαδιών γήρανσης σε αυτά τα κύτταρα.

Μια παγκόσμια πλατφόρμα για την ιατρική του μέλλοντος

Ο Δρ. Sung-Wook Kim, επικεφαλής συγγραφέας της μελέτης, δήλωσε:

«Αυτή η τεχνολογία δεν εφαρμόζεται μόνο στο σύνδρομο προγηρίας Hutchinson-Gilford, αλλά έχει επίσης θεραπευτικό δυναμικό για περισσότερο από το 15% των γενετικών ασθενειών που προκαλούνται από σφάλματα επεξεργασίας RNA. Αναμένουμε ότι θα εξελιχθεί σε μια καθολική πλατφόρμα που θα εφαρμόζεται σε ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία, καρκίνο και νευροεκφυλιστικές διαταραχές.»