Οι επιστήμονες βρίσκουν τρόπο να αντιστρέψουν τις αλλαγές στον εγκέφαλο της νόσου Αλτσχάιμερ με φάρμακα για τον καρκίνο

Επιστήμονες από το Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια στο Σαν Φρανσίσκο και τα Ινστιτούτα Gladstone έχουν εντοπίσει αντικαρκινικά φάρμακα που μπορούν να αντιστρέψουν τις αλλαγές που συμβαίνουν στον εγκέφαλο στη νόσο Αλτσχάιμερ, ενδεχομένως επιβραδύνοντας ή ακόμη και αντιστρέφοντας τα συμπτώματά της.

Σε μια μελέτη που δημοσιεύτηκε στο Cell, οι επιστήμονες συνέκριναν την υπογραφή γονιδιακής έκφρασης της νόσου Αλτσχάιμερ με αλλαγές που προκαλούνται από 1.300 εγκεκριμένα φάρμακα και βρήκαν έναν συνδυασμό δύο αντικαρκινικών φαρμάκων που θα μπορούσαν να θεραπεύσουν την πιο κοινή μορφή άνοιας.

Η μελέτη ανέλυσε αρχικά τον τρόπο με τον οποίο η νόσος Αλτσχάιμερ μεταβάλλει την γονιδιακή έκφραση σε μεμονωμένα κύτταρα στον ανθρώπινο εγκέφαλο. Στη συνέχεια, οι ερευνητές αναζήτησαν υπάρχοντα φάρμακα, τα οποία έχουν ήδη εγκριθεί από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA), τα οποία προκαλούν τις αντίθετες αλλαγές στην γονιδιακή έκφραση.

Αναζητούσαν συγκεκριμένα φάρμακα που θα μπορούσαν να αντιστρέψουν τις αλλαγές στην γονιδιακή έκφραση σε νευρώνες και άλλους τύπους εγκεφαλικών κυττάρων που ονομάζονται γλοία και τα οποία έχουν υποστεί βλάβη ή αλλοιωθεί στη νόσο Αλτσχάιμερ.

Στη συνέχεια, οι ερευνητές ανέλυσαν εκατομμύρια ηλεκτρονικά ιατρικά αρχεία και έδειξαν ότι οι ασθενείς που έλαβαν ορισμένα από αυτά τα φάρμακα ως μέρος της θεραπείας τους για άλλες παθήσεις είχαν λιγότερες πιθανότητες να αναπτύξουν νόσο Αλτσχάιμερ.

Όταν δοκίμασαν έναν συνδυασμό των δύο κορυφαίων φαρμάκων - τα οποία και τα δύο είναι αντικαρκινικοί παράγοντες - σε ένα μοντέλο ποντικού με νόσο Αλτσχάιμερ, μείωσε την εκφύλιση του εγκεφάλου στα ποντίκια και μάλιστα αποκατέστησε την ικανότητα μνήμης τους.

«Η νόσος Αλτσχάιμερ περιλαμβάνει σύνθετες αλλαγές στον εγκέφαλο που έχουν δυσχεράνει τη μελέτη και τη θεραπεία της, αλλά τα υπολογιστικά μας εργαλεία έχουν ανοίξει την πόρτα για την άμεση αντιμετώπιση αυτής της πολυπλοκότητας», δήλωσε η Marina Sirota, PhD, αναπληρώτρια διευθύντρια του Ινστιτούτου Υπολογιστικών Επιστημών Υγείας Bacharach στο UCSF, καθηγήτρια παιδιατρικής και συν-συγγραφέας της εργασίας.
«Είμαστε ενθουσιασμένοι που η υπολογιστική μας προσέγγιση μας οδήγησε σε μια πιθανή συνδυαστική θεραπεία για τη νόσο Αλτσχάιμερ με βάση τα υπάρχοντα φάρμακα που έχουν εγκριθεί από τον FDA».

Μεγάλα δεδομένα από ασθενείς και κύτταρα υποδεικνύουν νέα θεραπεία για το Αλτσχάιμερ

Η νόσος Αλτσχάιμερ επηρεάζει 7 εκατομμύρια ανθρώπους στις ΗΠΑ και προκαλεί σταθερή επιδείνωση της γνωστικής λειτουργίας, της μάθησης και της μνήμης. Ωστόσο, δεκαετίες έρευνας έχουν αποφέρει μόνο δύο φάρμακα εγκεκριμένα από τον FDA, κανένα από τα οποία δεν μπορεί να επιβραδύνει σημαντικά την επιδείνωση.

«Η νόσος Αλτσχάιμερ είναι πιθανώς το αποτέλεσμα πολλαπλών αλλαγών σε πολλά γονίδια και πρωτεΐνες που συνεργάζονται για να διαταράξουν την υγεία του εγκεφάλου», δήλωσε ο Yadong Huang, MD, PhD, ανώτερος επιστήμονας και διευθυντής του Κέντρου Μεταφραστικής Έρευνας Gladstone, καθηγητής νευρολογίας και παθολογίας στο UCSF και συν-συγγραφέας της εργασίας.
«Αυτό καθιστά την ανάπτυξη φαρμάκων εξαιρετικά δύσκολη, καθώς παραδοσιακά τα φάρμακα έχουν σχεδιαστεί για να στοχεύουν ένα μόνο γονίδιο ή πρωτεΐνη που προκαλεί την ασθένεια».

Η ομάδα χρησιμοποίησε δημόσια διαθέσιμα δεδομένα από τρεις μελέτες εγκεφάλου για τη νόσο Αλτσχάιμερ, οι οποίες μέτρησαν την γονιδιακή έκφραση σε μεμονωμένα εγκεφαλικά κύτταρα από νεκρούς δότες με και χωρίς νόσο Αλτσχάιμερ. Χρησιμοποίησαν αυτά τα δεδομένα για να δημιουργήσουν υπογραφές γονιδιακής έκφρασης για τη νόσο Αλτσχάιμερ σε νευρώνες και γλοία.

Στη συνέχεια, οι ερευνητές συνέκριναν αυτές τις υπογραφές με αποτελέσματα από τη βάση δεδομένων Connectivity Map, η οποία περιέχει δεδομένα σχετικά με τις επιδράσεις χιλιάδων φαρμάκων στην γονιδιακή έκφραση σε ανθρώπινα κύτταρα.

Από 1.300 φάρμακα:

• 86 ανέτρεψαν την υπογραφή έκφρασης γονιδίων της νόσου Αλτσχάιμερ σε έναν τύπο κυττάρου.
• 25 το ανέστρεψαν σε διάφορους τύπους εγκεφαλικών κυττάρων.
• Μόνο 10 έχουν ήδη εγκριθεί από τον FDA για χρήση σε ανθρώπους.

Αναλύοντας δεδομένα από την UC Health Data Warehouse (ανώνυμες πληροφορίες για 1,4 εκατομμύρια άτομα άνω των 65 ετών), η ομάδα διαπίστωσε ότι πολλά από αυτά τα φάρμακα φάνηκαν να μειώνουν τον κίνδυνο εμφάνισης νόσου Αλτσχάιμερ με την πάροδο του χρόνου.

«Με όλες αυτές τις υπάρχουσες πηγές δεδομένων, περιορίσαμε τη λίστα από 1.300 φάρμακα σε 86, στη συνέχεια σε 10 και τέλος σε πέντε», δήλωσε ο Yaqiao Li, PhD, πρώην μεταπτυχιακός φοιτητής στο εργαστήριο του Sirota στο UCSF, νυν μεταδιδακτορικός ερευνητής στο εργαστήριο του Huang στο Gladstone και κύριος συγγραφέας της εργασίας.
«Τα ιδιαίτερα πλούσια δεδομένα που συλλέχθηκαν από όλα τα ιατρικά κέντρα του UC μας έδειξαν αμέσως τα πιο πολλά υποσχόμενα φάρμακα. Είναι σαν μια προσομοιωμένη κλινική δοκιμή».

Συνδυαστική θεραπεία έτοιμη για το επόμενο βήμα

Οι Li, Huang και Sirota επέλεξαν δύο αντικαρκινικά φάρμακα από τα πέντε κορυφαία υποψήφια για εργαστηριακές δοκιμές. Υπέθεσαν ότι το ένα φάρμακο, η λετροζόλη, μπορεί να βοηθήσει τους νευρώνες και το άλλο, η ιρινοτεκάνη, μπορεί να βοηθήσει τα γλοία. Η λετροζόλη χρησιμοποιείται συνήθως για τη θεραπεία του καρκίνου του μαστού και η ιρινοτεκάνη χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του καρκίνου του παχέος εντέρου και του πνεύμονα.

Η ομάδα χρησιμοποίησε ένα μοντέλο ποντικού με επιθετική νόσο Αλτσχάιμερ με αρκετές μεταλλάξεις που σχετίζονται με την ασθένεια. Καθώς τα ποντίκια μεγάλωναν, εμφάνισαν συμπτώματα παρόμοια με αυτά της νόσου Αλτσχάιμερ και έλαβαν θεραπεία με ένα ή και τα δύο φάρμακα.

Ο συνδυασμός δύο αντικαρκινικών φαρμάκων ανέτρεψε αρκετές πτυχές της νόσου Αλτσχάιμερ σε αυτό το ζωικό μοντέλο. Εξάλειψε τις υπογραφές γονιδιακής έκφρασης σε νευρώνες και γλοία που εμφανίζονταν καθώς η νόσος εξελισσόταν. Μείωσε τον σχηματισμό τοξικών πρωτεϊνικών συστάδων και την εκφύλιση του εγκεφάλου. Και, το πιο σημαντικό, αποκατέστησε τη μνήμη.

«Είναι συναρπαστικό να βλέπουμε τα υπολογιστικά δεδομένα να επιβεβαιώνονται σε ένα ευρέως χρησιμοποιούμενο μοντέλο ποντικού για τη νόσο Αλτσχάιμερ», δήλωσε ο Χουάνγκ. Αναμένει ότι η έρευνα σύντομα θα μεταφερθεί σε κλινική δοκιμή για να δοκιμαστεί άμεσα η συνδυαστική θεραπεία σε ασθενείς.

«Εάν εντελώς ανεξάρτητες πηγές δεδομένων, όπως δεδομένα γονιδιακής έκφρασης σε μεμονωμένα κύτταρα και ιατρικά αρχεία, μας υποδεικνύουν τις ίδιες οδούς και τα ίδια φάρμακα, και στη συνέχεια αυτά τα φάρμακα είναι αποτελεσματικά σε ένα γενετικό μοντέλο της νόσου Αλτσχάιμερ, τότε ίσως είμαστε πραγματικά στο σωστό δρόμο», δήλωσε ο Sirota.
«Ελπίζουμε ότι αυτό μπορεί γρήγορα να μεταφραστεί σε μια πραγματική λύση για εκατομμύρια ασθενείς με Αλτσχάιμερ».