Η ενεργοποίηση του χρωμοσώματος Χ μπορεί να προσφέρει ελπίδα σε κορίτσια με σύνδρομο Rett

Οι επιστήμονες έχουν αναπτύξει μια γονιδιακή θεραπεία που μπορεί να θεραπεύσει το σύνδρομο Rett ενεργοποιώντας ένα σιωπηλό γονίδιο.

Μια ομάδα ερευνητών με επικεφαλής την Sanchita Bhatnagar του UC Davis Health ανέπτυξε μια πολλά υποσχόμενη γονιδιακή θεραπεία που θα μπορούσε να θεραπεύσει το σύνδρομο Rett. Η θεραπεία στοχεύει στην επανενεργοποίηση των υγιών αλλά σιωπηλών γονιδίων που ευθύνονται για τη σπάνια διαταραχή, καθώς και ενδεχομένως άλλων ασθενειών που συνδέονται με το χρωμόσωμα Χ, όπως το σύνδρομο εύθραυστου χρωμοσώματος Χ.

Τα αποτελέσματα της μελέτης δημοσιεύθηκαν στο περιοδικό Nature Communications.

Τι είναι το σύνδρομο Rett;

Το σύνδρομο Rett είναι μια γενετική διαταραχή που επηρεάζει κυρίως τα κορίτσια. Προκαλείται από ένα ελαττωματικό γονίδιο που ονομάζεται MECP2, το οποίο βρίσκεται στο χρωμόσωμα Χ. Αυτό το γονίδιο περιέχει οδηγίες για την παραγωγή της πρωτεΐνης MeCP2.

Τα κορίτσια με σύνδρομο Rett είτε έχουν πολύ λίγη από αυτή την πρωτεΐνη είτε δεν λειτουργεί σωστά. Η ανεπάρκεια πρωτεΐνης προκαλεί μια ποικιλία συμπτωμάτων, όπως απώλεια ομιλίας, μειωμένη κίνηση των χεριών, δυσκολία στην αναπνοή και επιληπτικές κρίσεις.

Σιωπηλά γονίδια

Οι γυναίκες έχουν δύο χρωμοσώματα Χ (XX). Σε κάθε κύτταρο, ένα από αυτά απενεργοποιείται τυχαία, μια διαδικασία που ονομάζεται απενεργοποίηση χρωμοσώματος Χ (XCI). Στα κορίτσια με σύνδρομο Rett, το χρωμόσωμα Χ που απενεργοποιείται μπορεί να είναι αυτό που περιέχει ένα υγιές αντίγραφο του MECP2.

«Η μελέτη μας στόχευε στην επανενεργοποίηση του σιωπηλού χρωμοσώματος Χ που περιέχει το υγιές γονίδιο. Δείξαμε ότι η επανενεργοποίηση είναι δυνατή και μπορεί να αντιστρέψει τα συμπτώματα της νόσου», εξήγησε ο Bhatnagar, επικεφαλής συγγραφέας της μελέτης.

Η Sanchita Bhatnagar είναι επίκουρη καθηγήτρια στο Τμήμα Ιατρικής Μικροβιολογίας και Ανοσολογίας στο Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια, διευθύντρια του Εργαστηρίου Bhatnagar και ερευνήτρια στο Κέντρο Καρκίνου του Πανεπιστημίου της Καλιφόρνια, καθώς και στο Ινστιτούτο MIND.

Μόρια σφουγγαριού έναντι μικροRNA

Στη νέα μελέτη, η ομάδα διεξήγαγε μια διαλογή σε ολόκληρο το γονιδίωμα για να εντοπίσει μικρά RNA (μικροRNA) που εμπλέκονται στην απενεργοποίηση του χρωμοσώματος Χ και στη σίγηση γονιδίων που συνδέονται με το Χ. Διαπίστωσαν ότι το miR-106a παίζει σημαντικό ρόλο στη σίγηση του χρωμοσώματος Χ και του γονιδίου MECP2.

Οι επιστήμονες δοκίμασαν την ιδέα του μπλοκαρίσματος του miR-106a για να αποδυναμώσουν την επίδρασή του και να «ξυπνήσουν» το γονίδιο «σιωπηλό υγιές». Για να το πετύχουν αυτό, χρησιμοποίησαν ένα θηλυκό μοντέλο ποντικού με σύνδρομο Rett και έναν φορέα γονιδιακής θεραπείας που ανέπτυξε η καθηγήτρια Katherine Mayer από το Νοσοκομείο Παίδων Nationwide. Αυτός ο φορέας παρείχε ένα ειδικό μόριο DNA που λειτουργούσε ως «σφουγγάρι», προσελκύοντας το miR-106a. Αυτό μείωσε τη διαθεσιμότητα του miR-106a στο χρωμόσωμα Χ, δημιουργώντας ένα θεραπευτικό παράθυρο για την ενεργοποίηση γονιδίων και την παραγωγή MeCP2.

Εντυπωσιακά αποτελέσματα

Τα αποτελέσματα ήταν εντυπωσιακά: τα ποντίκια που έλαβαν θεραπεία έζησαν περισσότερο, κινούνταν καλύτερα και επέδειξαν υψηλότερες γνωστικές ικανότητες σε σύγκριση με τα ποντίκια που δεν έλαβαν θεραπεία. Υπήρξε επίσης σημαντική βελτίωση στις αναπνευστικές διαταραχές στα ποντίκια που έλαβαν θεραπεία.

«Το ίδιο το άρρωστο κύτταρο περιέχει τη θεραπεία για την πάθησή του. Η τεχνολογία μας απλώς το βοηθά να «θυμάται» την ικανότητά του να αντικαθιστά το ελαττωματικό γονίδιο με ένα λειτουργικό», εξήγησε ο Bhatnagar. «Ακόμα και μια μικρή ποσότητα γονιδιακής έκφρασης (ενεργοποίησης) φέρνει θεραπευτικό αποτέλεσμα».

Σημαντικό είναι ότι το μοντέλο ποντικού με σύνδρομο Rett ανέχτηκε καλά τη θεραπεία.

«Η προσέγγισή μας στη γονιδιακή θεραπεία για τη σίγηση του αδρανοποιημένου χρωμοσώματος Χ έχει δείξει δραματικές βελτιώσεις σε μια σειρά συμπτωμάτων στο σύνδρομο Rett», δήλωσε ο Bhatnagar. «Τα κορίτσια με το σύνδρομο έχουν περιορισμένες κινητικές και επικοινωνιακές δεξιότητες. Έχουν υπνική άπνοια και επιληπτικές κρίσεις. Αν μπορούμε να τα βοηθήσουμε να μιλήσουν όταν πεινάνε ή να περπατήσουν για να πάρουν ένα ποτήρι νερό, αυτό θα μπορούσε να αλλάξει τη ζωή τους. Τι θα γινόταν αν μπορούσαμε να αποτρέψουμε ή τουλάχιστον να μειώσουμε τις επιληπτικές κρίσεις και τις διακοπές της αναπνοής;»

Το σύνδρομο Rett παραμένει ανίατο. Ωστόσο, για τις οικογένειες που επηρεάζονται από την πάθηση, η ανακάλυψη προσφέρει ελπίδα ότι η θεραπεία μπορεί να γίνει πραγματικότητα στο μέλλον. Η προσέγγιση μπορεί επίσης να είναι αποτελεσματική για άλλες ασθένειες που προκαλούνται από φυλοσύνδετα γονίδια.

Πριν προχωρήσουν σε κλινικές δοκιμές, οι επιστήμονες θα πρέπει να διεξάγουν πρόσθετες μελέτες ασφάλειας για να προσδιορίσουν με ακρίβεια την αποτελεσματικότητα της θεραπείας και τη δοσολογία της.