Επιδράσεις του Ozempic στον εγκέφαλο; Η σεμαγλουτίδη και η τιρζεπατίδη συνδέονται με χαμηλότερο κίνδυνο άνοιας και ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου

Μια νέα μελέτη κοόρτης στο JAMA Network Open προσθέτει ένα ακόμη επίπεδο συζήτησης στα «απροσδόκητα οφέλη» των φαρμάκων GLP-1RA (σεμαγλουτίδη και τιρζεπατίδη). Μια ανάλυση των ηλεκτρονικών αρχείων υγείας των ΗΠΑ διαπίστωσε ότι σε άτομα με διαβήτη τύπου 2 και παχυσαρκία, όσοι ξεκίνησαν σεμαγλουτίδη/τιρζεπατίδη είχαν χαμηλότερο κίνδυνο άνοιας, ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου και θανάτου από οποιαδήποτε αιτία σε σύγκριση με συγκρίσιμους ασθενείς που λάμβαναν άλλα αντιδιαβητικά φάρμακα. Αυτή είναι μια συσχέτιση, όχι απόδειξη αιτιότητας, αλλά το σήμα είναι πειστικό και συνεπές με τους βιολογικούς μηχανισμούς νευροαγγειακής προστασίας.

Ιστορικό της μελέτης

Ο διαβήτης τύπου 2 και η παχυσαρκία αυξάνουν τον κίνδυνο αγγειακής άνοιας και ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου: η χρόνια φλεγμονή, η αντίσταση στην ινσουλίνη του εγκεφάλου, η δυσλιπιδαιμία, η υπέρταση και η βλάβη στη μικροκυκλοφορία συμβάλλουν σε αυτό. Ακόμη και με καλό έλεγχο του σακχάρου, ορισμένοι ασθενείς εξακολουθούν να έχουν υψηλό νευροαγγειακό κίνδυνο, επομένως η προσοχή στρέφεται σε θεραπείες που βελτιώνουν ταυτόχρονα τον μεταβολισμό και το σωματικό βάρος και μπορούν να επηρεάσουν την αγγειακή και νευροφλεγμονώδη σύνδεση.

Οι αγωνιστές του υποδοχέα GLP-1 (GLP-1RAs) - και ιδιαίτερα η σεμαγλουτίδη, αλλά και η τιρζεπατίδη (ένας διπλός αγωνιστής GIP/GLP-1) - έχουν δείξει μεγάλες επιδράσεις στην απώλεια βάρους, τη γλυκαιμία και μια σειρά από καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου τα τελευταία χρόνια. Υπάρχει βιολογική λογική στο πιθανό «νευροαγγειακό τους όφελος»: σε ζωικά μοντέλα, η ενεργοποίηση της σηματοδότησης GLP-1 μειώνει τη νευροφλεγμονή, βελτιώνει την ενδοθηλιακή λειτουργία, επηρεάζει την παθολογία της αμυλοειδούς-ταυ και στην αγγειακή κοίτη, επηρεάζει την αντιδραστικότητα και την θρομβοευαισθησία. Κλινικά, αυτό μπορεί να εκδηλωθεί ως λιγότερα εγκεφαλικά επεισόδια και γνωστική εξασθένηση - αλλά τέτοια ευρήματα απαιτούν ανθρώπινα δεδομένα.

Μέχρι πρόσφατα, τα δεδομένα από ανθρώπους ήταν ανομοιογενή: μικρά δείγματα κοόρτης, σύντομη παρακολούθηση, ετερογενή τελικά σημεία. Οι παρατηρητικές συγκρίσεις περιπλέκονται από τη σύγχυση ενδείξεων και το «φαινόμενο του υγιούς χρήστη»: το ποιος λαμβάνει σύγχρονα φάρμακα συχνά διαφέρει ως προς την πρόσβαση στη φροντίδα, το κίνητρο και τη ταυτόχρονη θεραπεία. Οι σύγχρονες πλατφόρμες Ηλεκτρονικών Φαρμάκων Υγείας (ΗΦΥ) και η αντιστοίχιση βαθμολογίας προδιάθεσης μειώνουν αυτές τις συγχύσεις, αλλά δεν τις εξαλείφουν εντελώς, επομένως τυχόν σήματα από κοόρτες θα πρέπει να ερμηνεύονται ως συσχετίσεις και όχι ως αποδεδειγμένη αιτιώδης συνάφεια.

Σε αυτό το πλαίσιο, μια μεγάλη μελέτη βασισμένη σε Ηλεκτρονικά Αρχεία Φαρμάκων (ΗΦΥ) αποτελεί ένα βήμα προς την απάντηση σε ένα πρακτικό ερώτημα: σχετίζεται η έναρξη θεραπείας με σεμαγλουτίδη/τιρζεπατίδη σε άτομα με ΣΔ2 και παχυσαρκία με χαμηλότερο κίνδυνο άνοιας, ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου και θανάτου σε σύγκριση με εναλλακτικά αντιδιαβητικά σχήματα; Ακόμα και με θετικές συσχετίσεις, το επόμενο απαραίτητο βήμα είναι οι τυχαιοποιημένες ή τουλάχιστον ρεαλιστικές δοκιμές με γνωστικά και αγγειακά αποτελέσματα για να κατανοηθεί κατά πόσον το αποτέλεσμα οφείλεται στην απώλεια βάρους και τη βελτίωση των παραγόντων κινδύνου και κατά πόσο οφείλεται στις άμεσες επιδράσεις της κατηγορίας στον εγκέφαλο και τα αιμοφόρα αγγεία.

Το πιο σημαντικό πράγμα σε δύο γραμμές

• Δείγμα: 60.860 ενήλικες (μετά από αντιστοίχιση 1:1· μέση ηλικία ~58, 50% γυναίκες) από το δίκτυο TriNetX· παρακολούθηση έως και 7 έτη.
• Αποτελέσματα: χαμηλότερος κίνδυνος άνοιας (HR 0,63; 95% CI 0,50-0,81), ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου (HR 0,81; 0,70-0,93) και θανάτου από οποιαδήποτε αιτία (HR 0,70; 0,63-0,78). Η επίδραση είναι πιο έντονη σε άτομα ≥60 ετών, σε γυναίκες και με ΔΜΣ 30-40.

Ποιος και πώς μελετήθηκε

Η μελέτη είναι αναδρομική, χρησιμοποιώντας δεδομένα Ηλεκτρονικού Φακέλου Υγείας (TriNetX, Δεκέμβριος 2017 - Ιούνιος 2024). Συγκρίθηκαν δύο ομάδες:

• GLP-1RA: σεμαγλουτίδη ή τιρζεπατίδη;
• Άλλα αντιδιαβητικά: μετφορμίνη, σουλφονυλουρία, αναστολείς DPP-4, SGLT2, θειαζολιδινεδιόνες, α-γλυκοσιδάση.

Χρησιμοποιήσαμε αντιστοίχιση βαθμολογίας προδιάθεσης για να προσαρμόσουμε τα χαρακτηριστικά της αρχικής αξιολόγησης και μοντέλα αναλογικών κινδύνων Cox για να υπολογίσουμε τους HR για τα αποτελέσματα: άνοια, νόσος Πάρκινσον, ICI, ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο, ενδοεγκεφαλική αιμορραγία και συνολική θνησιμότητα.

Τι έχει αλλάξει - με βάση τους αριθμούς

• Άνοια: HR 0,63 (−37% σχετικός κίνδυνος).
• Ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο: HR 0,81 (−19%).
• Θάνατος από οποιαδήποτε αιτία: HR 0,70 (−30%).
• Υποομάδες: μέγιστο όφελος σε ≥60 έτη, γυναίκες, ΔΜΣ 30-40.

Τι δεν βρέθηκε

• Νόσος Πάρκινσον - καμία σημαντική διαφορά.
• Αιμορραγικό εγκεφαλικό επεισόδιο - επίσης χωρίς διαφορές.
  Αυτές οι αποχρώσεις τονίζονται επίσης από το συντακτικό σημείωμα του JAMA.

Πώς μπορεί να λειτουργήσει (μηχανικές ενδείξεις)

• Αντιφλεγμονώδης δράση στο κεντρικό νευρικό σύστημα και τα αιμοφόρα αγγεία, μείωση της νευροφλεγμονής.
• Βελτιωμένη ενδοθηλιακή λειτουργία και μεταβολικός έλεγχος (γλυκόζη, βάρος, αρτηριακή πίεση) → μικρότερος αγγειακός κίνδυνος.
• Πιθανές άμεσες επιδράσεις της σηματοδότησης GLP-1 στον εγκέφαλο.
  Οι υποθέσεις είναι σύμφωνες με τα ευρήματα του δελτίου τύπου και του συνοδευτικού υλικού.

Τι σημαίνει αυτό για τον ασθενή και τον γιατρό;

• Σε άτομα με διαβήτη τύπου 2 και παχυσαρκία, η θεραπεία με σεμαγλουτίδη/τιρζεπατίδη μπορεί όχι μόνο να βοηθήσει με το σάκχαρο και το βάρος, αλλά και να σχετίζεται με καλύτερα νευροαγγειακά αποτελέσματα.
• Αυτό δεν αποτελεί απόδειξη αιτιότητας: μη παρατηρούμενοι παράγοντες (τρόπος ζωής, πρόσβαση σε περίθαλψη, συννοσηρότητες) μπορεί να έχουν επηρεάσει τις επιλογές θεραπείας. Οι αποφάσεις για τη θεραπεία παραμένουν εξατομικευμένες και βασίζονται σε κλινικές ενδείξεις.

Περιορισμοί που πρέπει να έχετε κατά νου

• Παρατηρησιακός σχεδιασμός → η υπολειμματική σύγχυση είναι αναπόφευκτη, ακόμη και με την αντιστοίχιση.
• Με βάση τους κωδικούς ΗΜΥ: πιθανά σφάλματα ταξινόμησης συμβάντων.
• Δεν υπάρχει τυχαιοποίηση δόσης/διάρκειας και δεν υπάρχει αυστηρός έλεγχος των συγχορηγούμενων φαρμάκων.
• Απαιτούνται τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές (RCT) και μελλοντική επιβεβαίωση του νευροαγγειακού οφέλους.

Περίληψη

Σε παχύσαρκους ασθενείς με ΣΔ2, η σεμαγλουτίδη/τιρζεπατίδη σχετίζεται με χαμηλότερο κίνδυνο άνοιας, ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου και θανάτου έως και 7 ετών. Αυτό είναι ένα ενθαρρυντικό αλλά παρατηρητικό σημάδι: ενισχύει την ιδέα ότι οι GLP-1RAs μπορεί να παρέχουν νευροαγγειακά οφέλη πέρα από τον γλυκαιμικό έλεγχο - και θέτει την ατζέντα για μελλοντικές τυχαιοποιημένες δοκιμές.

Πηγή: Lin HT et al. Νευροεκφυλισμός και εγκεφαλικό επεισόδιο μετά από σεμαγλουτίδη και τιρζεπατίδη σε ασθενείς με διαβήτη και παχυσαρκία. JAMA Network Open 2025;8(7):e2521016. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2025.21016. Δελτίο τύπου που δημοσιεύθηκε στις 15 Ιουλίου 2025.