Νανοσώματα κατά του καρκίνου του πνεύμονα: χορήγηση χημειοθεραπείας απευθείας στον όγκο

Η μελέτη Signal Transduction and Targeted Therapy παρουσίασε μια πλατφόρμα για στοχευμένη θεραπεία για το αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα (LUAD): οι ερευνητές δημιούργησαν νανοσώματα A5 έναντι της πρωτεΐνης CD155 (PVR), η οποία υπερεκφράζεται στο LUAD και σχετίζεται με χειρότερη πρόγνωση. Το A5 όχι μόνο «κολλάει» σταθερά στο CD155 (Kd ≈ 0,23 nM), αλλά και αναστέλλει τη μετανάστευση των καρκινικών κυττάρων, και όταν συνδυάζεται με λιποσώματα με δοξορουβικίνη, αυξάνει την πρόσληψη και την κυτταροτοξικότητα έναντι των CD155-θετικών κυττάρων κατά 2-3 φορές. Σε μοντέλα ποντικών και ξενομοσχεύματα από οργανοειδή όγκου πνεύμονα, ένα τέτοιο συζυγές επιβραδύνει την ανάπτυξη και χτυπά τον στόχο με μεγαλύτερη ακρίβεια.

Ιστορικό της μελέτης

Το αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα (LUAD) είναι ο πιο συνηθισμένος υποτύπος καρκίνου του πνεύμονα και μια κύρια αιτία θανάτου που σχετίζεται με τον καρκίνο. Ακόμα και στην «εποχή των στόχων και της ανοσοθεραπείας», ένα σημαντικό ποσοστό ασθενών δεν εμφανίζει μεταλλάξεις-οδηγούς με τα διαθέσιμα φάρμακα, και όσοι εμφανίζουν αναπτύσσουν γρήγορα αντοχή. Η ανοσοθεραπεία PD-1/PD-L1 έχει βελτιώσει τα αποτελέσματα, αλλά μόνο μια μειοψηφία ανταποκρίνεται, συχνά για μικρό χρονικό διάστημα. Επομένως, νέοι στόχοι που αντιμετωπίζουν ταυτόχρονα την διεισδυτικότητα του όγκου και την ανοσολογική αποφυγή έρχονται στο προσκήνιο.

Το CD155 (γνωστό και ως PVR/Necl-5) είναι ένα μόριο υπεροικογένειας ανοσοσφαιρινών που συχνά υπερεκφράζεται από τα καρκινικά κύτταρα LUAD. Το CD155 έχει διπλό «ρόλο». Αφενός, είναι ένας κόμβος ανοσολογικής επαφής: συνδέεται με τους ανασταλτικούς υποδοχείς TIGIT και CD96 στα Τ και ΝΚ κύτταρα (αναστέλλοντάς τους) και τον συνδιεγέρτη CD226 (ενεργοποιώντας τους). Με την περίσσεια CD155, η ισορροπία μετατοπίζεται προς το ανοσοποιητικό φρένο, το οποίο βοηθά τον όγκο να αποφύγει την επιτήρηση. Από την άλλη πλευρά, το CD155 εμπλέκεται στην προσκόλληση και τη μετανάστευση: μέσω εστιακών επαφών (FAK/PXN) και του κυτταροσκελετού, ενισχύει την κινητικότητα και την εισβολή των κυττάρων, η οποία κλινικά σχετίζεται με χειρότερη πρόγνωση.

Σε αυτό το πλαίσιο, η ιδέα ενός «διπλού χτυπήματος» είναι λογική: να χρησιμοποιηθεί το CD155 τόσο ως διεύθυνση για την χορήγηση κυτταροστατικών όσο και ως μοχλός για την αποδυνάμωση της μετανάστευσης/εισβολής. Τα κλασικά μονοκλωνικά αντισώματα δεν ανταποκρίνονται πάντα στη στόχευση: είναι μεγάλα, διεισδύουν χειρότερα στον πυκνό ιστό του όγκου και είναι πιο ακριβά στην παραγωγή τους. Τα νανοσώματα (VHH) - αντισώματα μονού τομέα των καμηλών - είναι μικρότερα σε μέγεθος (~15 kDa), πιο σταθερά, απλούστερα στην κατασκευή, πιο εύκολα στη διασύνδεση με φορείς (λιποσώματα, νανοσωματίδια) και διαχέονται καλύτερα στον όγκο. Μπορούν να «φυτευτούν» στην επιφάνεια ενός λιποσώματος με δοξορουβικίνη ή άλλο «φορτίο», αυξάνοντας τη δέσμευση του CD155-υψηλού επιπέδου από τα κύτταρα.

Υπάρχουν επίσης παγίδες που είναι σημαντικό να ληφθούν υπόψη κατά τη μετάφραση: το CD155 βρίσκεται επίσης σε φυσιολογικούς ιστούς (απαιτείται προσεκτική τοξικολογία και αξιολόγηση εκτός στόχου), ο σύντομος χρόνος ημιζωής του νανοσώματος απαιτεί παράταση της ζωής (π.χ. δέσμευση αλβουμίνης/τροποποίηση PEG) και ο συνδυασμός με ανοσοθεραπεία (αντι-PD-1/αντι-TIGIT) πρέπει να ελεγχθεί για συμβατότητα και συνέργεια. Παρ' όλα αυτά, εάν η αντιμετώπιση του CD155 εξασφαλίζει ανώτερη συσσώρευση φαρμάκου στον όγκο και ταυτόχρονα υπονομεύει τις καταρράκτες μετανάστευσης (μέσω παξιλίνης/εστιακών επαφών), αυτό θα παρέχει μια πραγματική ευκαιρία για βελτίωση του ελέγχου του LUAD σε περιοχές όπου τα συμβατικά σχήματα έχουν ήδη εξαντληθεί.

Τι έκαναν;

• Επιλέχθηκαν και χαρακτηρίστηκαν νανοσώματα αντι-CD155 A5 (VHH, ~15 kDa) με πικομοριακή συγγένεια για τα καρκινικά κύτταρα του πνεύμονα.
• Διαπιστώθηκε ότι η επαφή A5-CD155 «διακόπτει» τις εστιακές επαφές: το επίπεδο της παξιλίνης (PXN) μειώνεται, με αποτέλεσμα τη μείωση κατά >50% της κυτταρικής μετανάστευσης.
• Συγκεντρώσαμε λιποσώματα A5 με δοξορουβικίνη (A5-LNP-DOX) και τα συγκρίναμε με μη επισημασμένα λιποσώματα και ελεύθερο A5.
• Η αποτελεσματικότητα ελέγχθηκε in vitro (A549/CD155high) και in vivo: ορθοτοπικά μοντέλα καρκίνου του πνεύμονα και ξενομοσχεύματα από οργανοειδή που προέρχονται από ασθενείς (LCO).

Βασικά Αποτελέσματα

• Δέσμευση: Το A5 είναι στενά συνδεδεμένο με κύτταρα θετικά για CD155. Το σύμπλοκο είναι σταθερό λόγω υδρόφοβων δεσμών και δεσμών υδρογόνου στα CDR. (Kd ≈ 0,23 nM).
• Επίδραση κατά της μετανάστευσης: καταστολή της εστιακής προσκόλλησης μέσω PXN → >50% μείωση της μετανάστευσης.
• Χορήγηση Φαρμάκου: Το A5-LNP-DOX αποδίδει 2-3 φορές μεγαλύτερη κυτταρική πρόσληψη και κυτταροτοξικότητα στο A549 σε σύγκριση με τα λιποσώματα ελέγχου.
• Κτηνιατρική θεραπεία: σημαντική αναστολή της ανάπτυξης σε ορθοτοπικό καρκίνο του πνεύμονα και οργανοειδή ξενομοσχεύματα· αυξημένη απόπτωση (ενεργή κασπάση-3), μειωμένο ποσοστό ιστού όγκου στην ιστολογία.

Γιατί είναι σημαντικός ο στόχος CD155

Το CD155 στον πνεύμονα δεν είναι μόνο ένα «ανοσοποιητικό πετάλι» (αλληλεπιδρά με το CD226/TIGIT/CD96), αλλά συμμετέχει και στην προσκόλληση και την κίνηση των καρκινικών κυττάρων. Σε κλινικά δεδομένα, ο άξονας CD155-PXN συσχετίζεται με την επιβίωση: τα υψηλά επίπεδα και των δύο πρωτεϊνών σχετίζονται με χειρότερη πρόγνωση σε ασθενείς με LUAD. Αυτό καθιστά το CD155 έναν διπλό στόχο: για την χορήγηση φαρμάκων και για την υπονόμευση της διεισδυτικότητας.

• Γεγονός από βιοτράπεζες και TMA:
  • Τα CD155 και PXN συνδυάζονται σε έκφραση σε δείγματα.
  • υψηλό PXN - μικρότερη συνολική επιβίωση;
  • Ο συνδυασμός υψηλού CD155 + υψηλού PXN - η χειρότερη επιβίωση.

Γιατί τα νανοσώματα είναι καλά για την ογκολογία;

• Μέγεθος ~1/10 της φυσιολογικής IgG → καλύτερη διείσδυση στον όγκο.
• Θερμική σταθερότητα, διαλυτότητα, αρθρωτή συναρμολόγηση για φορείς (λιποσώματα/νανοσωματίδια).
• Παραγωγή σε μικροβιακά συστήματα → φθηνότερη και πιο κλιμακώσιμη από τα κλασικά αντισώματα.
• Τα νανοσωματίδια έχουν ήδη ένα κλινικό προηγούμενο (καπλασιζουμάμπη), το οποίο απλοποιεί την πορεία προς τη μετάφραση στην ογκολογία.

Λεπτομέρειες παράδοσης: πώς το A5 «μεταφέρει» τη δοξορουβικίνη

• Το A5-LNP-DOX συνδέεται ειδικά με το CD155 στην επιφάνεια των καρκινικών κυττάρων, στοχεύοντας το λιπόσωμα για ενδοκυττάρωση.
• Στην καλλιέργεια A549/CD155high, αυτό έχει ως αποτέλεσμα αύξηση 2-3 φορές στην ενδοκυτταρική συσσώρευση και τον κυτταρικό θάνατο.
• Σε πνευμονικά ορθοτοπικά ξενομοσχεύματα και ξενομοσχεύματα LCO, το φάρμακο μειώνει τη μάζα/όγκο του όγκου περισσότερο από τα μη συζευγμένα ανάλογα, με αύξηση της απόπτωσης (κύτταρα κασπάσης-3+).

Τι σημαίνει αυτό «στην πράξη»;

• Πιθανώς ενδείκνυται στο μέλλον: LUAD CD155-υψηλό (με ταυτόχρονη υψηλή PXN - ομάδα υψηλότερου κινδύνου).
• Τρόπος χρήσης: ως στοχευμένη «χημεία» (A5-LNP-DOX) και ως αντι-μεταναστευτικός παράγοντας (αποκλεισμός του άξονα CD155-PXN).
• Πού μπορεί να «κολλήσει»: Οι διαλυτές ισομορφές CD155 θα μπορούσαν θεωρητικά να «αναχαιτίσουν» το A5, αλλά στις σειρές που δοκιμάστηκαν, η μεμβρανική παραλλαγή CD155α κυριαρχούσε. Τα β/γ ήταν ελάχιστα.

Περιορισμοί και ανοιχτά ερωτήματα

• Πρόκειται για προκλινική εργασία: κυτταρικά μοντέλα, ποντίκια, μεμονωμένες οργανοειδείς σειρές (η μεταβλητότητα των ασθενών δεν έχει ακόμη καλυφθεί).
• Απαιτούνται η φαρμακολογική ασφάλεια, η τοξικολογία, η φαρμακοκινητική και η σύγκριση με τις υπάρχουσες προσεγγίσεις κατά του CD155 (συμπεριλαμβανομένης της ανοσοθεραπείας).
• Δοκιμή συμβατότητας με ανοσοποιητικά φάρμακα (αντι-TIGIT/PD-1) και δοσολογικά σχήματα για καλύτερη συνέργεια.

Γιατί είναι σημαντικές οι ειδήσεις;

Η ομάδα δείχνει ότι το CD155 δεν είναι μόνο μια «ανοσολογική διεύθυνση», αλλά και μια βολική «λαβή» για την ακριβή χορήγηση κυτταροστατικών, με ένα μηχανιστικό όφελος: ταυτόχρονη διακοπή της μετανάστευσης μέσω PXN. Εάν το αποτέλεσμα αναπαραχθεί σε ευρύτερα πάνελ οργανοειδών και στην τοξικολογία GLP, τα LUADs με υψηλή περιεκτικότητα σε CD155 μπορούν να παρέχουν μια νέα κατηγορία συζευγμάτων στόχευσης που είναι συμπαγή, διεισδυτικά και οικονομικά αποδοτικά στην κατασκευή.

Πηγή: Noh K. et al. Στόχευση του CD155 στο αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα: Θεραπευτικές ουσίες βασισμένες σε νανοσώματα Α5 για θεραπεία ακριβείας και βελτιωμένη χορήγηση φαρμάκων. Μεταγωγή σήματος και στοχευμένη θεραπεία (δημοσιεύτηκε στις 10 Ιουλίου 2025). DOI: 10.1038/s41392-025-02301-z.