Υπερασβεστιαιμία

Η υπερασβεστιαιμία είναι η συνολική συγκέντρωση ασβεστίου στο πλάσμα μεγαλύτερη από 10,4 mg/dL (> 2,60 mmol/L) ή το ιονισμένο ασβέστιο στο πλάσμα μεγαλύτερο από 5,2 mg/dL (> 1,30 mmol/L). Συχνές αιτίες περιλαμβάνουν τον υπερπαραθυρεοειδισμό, την τοξικότητα της βιταμίνης D και τον καρκίνο. Οι κλινικές εκδηλώσεις περιλαμβάνουν πολυουρία, δυσκοιλιότητα, μυϊκή αδυναμία, μειωμένη συνείδηση και κώμα. Η διάγνωση βασίζεται στη μέτρηση των επιπέδων ιονισμένου ασβεστίου και παραθορμόνης στο πλάσμα. Η θεραπεία της υπερασβεστιαιμίας στοχεύει στην αύξηση της απέκκρισης ασβεστίου και στη μείωση της οστικής απορρόφησης και περιλαμβάνει διούρηση με άλατα και νάτριο και φάρμακα όπως η παμιδρονάτη.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Αιτίες υπερασβεστιαιμία

Η υπερασβεστιαιμία συνήθως αναπτύσσεται ως αποτέλεσμα της υπερβολικής οστικής απορρόφησης.

Ο πρωτοπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός είναι μια γενικευμένη διαταραχή που προκύπτει από την υπερβολική έκκριση παραθυρεοειδούς ορμόνης (PTH) από έναν ή περισσότερους παραθυρεοειδείς αδένες. Είναι πιθανώς η πιο συχνή αιτία υπερασβεστιαιμίας. Η συχνότητα εμφάνισης αυξάνεται με την ηλικία και είναι υψηλότερη σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Παρατηρείται επίσης με υψηλή συχνότητα 3 ή περισσότερες δεκαετίες μετά την ακτινοβόληση του τραχήλου. Υπάρχουν οικογενείς και σποραδικές μορφές. Οικογενείς μορφές με αδενώματα παραθυρεοειδών παρατηρούνται σε ασθενείς με άλλους ενδοκρινείς όγκους. Ο πρωτοπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός προκαλεί υποφωσφαταιμία και αυξημένη οστική απορρόφηση.

Αν και η ασυμπτωματική υπερασβεστιαιμία είναι συχνή, η νεφρολιθίαση είναι επίσης συχνή, ειδικά όταν αναπτύσσεται υπερασβεστιουρία λόγω μακροχρόνιας υπερασβεστιαιμίας. Σε ασθενείς με πρωτοπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό, η ιστολογική εξέταση αποκαλύπτει αδένωμα παραθυρεοειδούς στο 90% των περιπτώσεων, αν και μερικές φορές είναι δύσκολο να διαφοροποιηθεί το αδένωμα από έναν φυσιολογικό αδένα. Περίπου το 7% των περιπτώσεων αφορά υπερπλασία 2 ή περισσότερων αδένων. Ο καρκίνος παραθυρεοειδούς ανιχνεύεται στο 3% των περιπτώσεων.

Κύριες αιτίες υπερασβεστιαιμίας

Αυξημένη οστική απορρόφηση

• Καρκίνος με μεταστάσεις στον οστίτη ιστό: ιδιαίτερα καρκίνωμα, λευχαιμία, λέμφωμα, πολλαπλό μυέλωμα.
• Υπερθυρεοειδισμός.
• Χυμική υπερασβεστιαιμία σε κακοήθεια: δηλαδή υπερασβεστιαιμία καρκίνου απουσία οστικών μεταστάσεων.
• Ακινητοποίηση: ειδικά σε νέους, αναπτυσσόμενους ασθενείς, σε ορθοπεδική οστεοσύνθεση, στη νόσο του Paget· επίσης σε ηλικιωμένους ασθενείς με οστεοπόρωση, παραπληγία και τετραπληγία.
• Υπερβολική παραθορμόνη: πρωτοπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός, καρκίνωμα παραθυρεοειδούς, οικογενής υποασβεστιουρική υπερασβεστιαιμία, δευτεροπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός.
• Τοξικότητα βιταμίνης D, Α.

Υπερβολική γαστρεντερική απορρόφηση και/ή πρόσληψη ασβεστίου

• Σύνδρομο γάλακτος-αλκαλίων.
• Σαρκοείδωση και άλλες κοκκιωματώδεις ασθένειες.
• Τοξικότητα βιταμίνης D.

Αυξημένη συγκέντρωση πρωτεΐνης στο πλάσμα

• Ασαφής μηχανισμός.
• Οστεομαλακία που προκαλείται από αλουμίνιο.
• Υπερασβεστιαιμία στα παιδιά.
• Δηλητηρίαση από λίθιο και θεοφυλλίνη.
• Μυξοίδημα, νόσος του Addison, νόσος του Cushing μετά από χειρουργική επέμβαση.
• Νευροληπτικό κακόηθες σύνδρομο
• Θεραπεία με θειαζιδικά διουρητικά.
• Τεχνουργήματα
• Επαφή αίματος με μολυσμένα πιάτα.
• Παρατεταμένη φλεβική στάση κατά τη διάρκεια της αιμοληψίας

Το σύνδρομο οικογενούς υποασβεστιουρικής υπερασβεστιαιμίας (FHH) είναι μια αυτοσωμική επικρατής διαταραχή. Στις περισσότερες περιπτώσεις, εμφανίζεται μια απενεργοποιητική μετάλλαξη στο γονίδιο που κωδικοποιεί τον υποδοχέα ανίχνευσης ασβεστίου, με αποτέλεσμα την ανάγκη για υψηλά επίπεδα ασβεστίου στο πλάσμα για την αναστολή της έκκρισης PTH. Η έκκριση PTH διεγείρει την απέκκριση φωσφορικών. Υπάρχει επίμονη υπερασβεστιαιμία (συνήθως ασυμπτωματική), συχνά από νεαρή ηλικία· φυσιολογικά ή ελαφρώς αυξημένα επίπεδα PTH· υποασβεστιουρία· υπερμαγνησιαιμία. Η νεφρική λειτουργία είναι φυσιολογική, η νεφρολιθίαση είναι ασυνήθιστη. Ωστόσο, περιστασιακά αναπτύσσεται σοβαρή παγκρεατίτιδα. Αυτό το σύνδρομο, που σχετίζεται με υπερπλασία παραθυρεοειδούς, δεν θεραπεύεται με υφολική παραθυρεοειδεκτομή.

Ο δευτεροπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός εμφανίζεται όταν η μακροχρόνια υπερασβεστιαιμία, που προκαλείται από καταστάσεις όπως η νεφρική ανεπάρκεια ή τα σύνδρομα εντερικής δυσαπορρόφησης, διεγείρει την αυξημένη έκκριση PTH. Εμφανίζεται υπερασβεστιαιμία ή, λιγότερο συχνά, νορμοασβεστιαιμία. Η ευαισθησία των παραθυρεοειδών αδένων στο ασβέστιο μπορεί να μειωθεί λόγω της αδενικής υπερπλασίας και ενός αυξημένου σημείου ρύθμισης (δηλαδή, της ποσότητας ασβεστίου που απαιτείται για τη μείωση της έκκρισης PTH).

Ο τριτογενής υπερπαραθυρεοειδισμός αναφέρεται σε καταστάσεις στις οποίες η έκκριση PTH γίνεται αυτόνομη. Συνήθως παρατηρείται σε ασθενείς με μακροχρόνιο δευτεροπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό, όπως σε εκείνους με νεφρική νόσο τελικού σταδίου που διαρκεί για αρκετά χρόνια.

Ο καρκίνος είναι μια συχνή αιτία υπερασβεστιαιμίας. Αν και υπάρχουν διάφοροι μηχανισμοί, η αύξηση του ασβεστίου στο πλάσμα γενικά προκύπτει από την οστική απορρόφηση. Η χυμική υπερασβεστιαιμία του καρκίνου (δηλαδή, υπερασβεστιαιμία με μικρή ή καθόλου οστική μετάσταση) παρατηρείται συχνότερα σε αδένωμα πλακωδών κυττάρων, αδένωμα νεφρικών κυττάρων, καρκίνο του μαστού, του προστάτη και των ωοθηκών. Πολλές περιπτώσεις χυμικής υπερασβεστιαιμίας του καρκίνου είχαν προηγουμένως αποδοθεί στην έκτοπη παραγωγή PTH. Ωστόσο, ορισμένοι από αυτούς τους όγκους εκκρίνουν πεπτίδιο που σχετίζεται με την PTH, το οποίο συνδέεται με υποδοχείς PTH στα οστά και τους νεφρούς και μιμείται πολλές από τις επιδράσεις της ορμόνης, συμπεριλαμβανομένης της οστικής απορρόφησης. Οι αιματολογικές κακοήθειες, συνηθέστερα το μυέλωμα αλλά και ορισμένα λεμφώματα και λεμφοσαρκώματα, προκαλούν υπερασβεστιαιμία απελευθερώνοντας μια ομάδα κυτοκινών που διεγείρουν την οστική απορρόφηση από τους οστεοκλάστες, με αποτέλεσμα εστίες οστεολυτικής βλάβης ή/και διάχυτη οστεοπενία. Η υπερασβεστιαιμία μπορεί να αναπτυχθεί ως αποτέλεσμα της τοπικής απελευθέρωσης κυτοκινών που ενεργοποιούν τους οστεοκλάστες ή προσταγλανδινών ή/και της άμεσης επαναπορρόφησης του οστού από μεταστατικά καρκινικά κύτταρα.

Τα υψηλά επίπεδα ενδογενούς καλσιτριόλης είναι επίσης μια πιθανή αιτία. Αν και οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα είναι συνήθως χαμηλές σε ασθενείς με συμπαγείς όγκους, αυξημένα επίπεδα παρατηρούνται περιστασιακά σε ασθενείς με λεμφώματα. Η εξωγενής βιταμίνη D σε φαρμακολογικές δόσεις προκαλεί αυξημένη οστική απορρόφηση καθώς και αυξημένη εντερική απορρόφηση ασβεστίου, οδηγώντας σε υπερασβεστιαιμία και υπερασβεστιουρία.

Κοκκιωματώδεις ασθένειες όπως η σαρκοείδωση, η φυματίωση, η λέπρα, η βηρυλλίωση, η ιστοπλάσμωση και η κοκκιδιοειδομύκωση οδηγούν σε υπερασβεστιαιμία και υπερασβεστιουρία. Στη σαρκοείδωση, η υπερασβεστιαιμία και η υπερασβεστιουρία προκύπτουν από την ανεξέλεγκτη μετατροπή της ανενεργής βιταμίνης D σε ενεργή βιταμίνη D, πιθανώς λόγω της έκφρασης του ενζύμου 1α-υδροξυλάση σε μονοπύρηνα κύτταρα σαρκοειδικών κοκκιωμάτων. Ομοίως, έχουν αναφερθεί αυξημένα επίπεδα καλσιτριόλης σε ασθενείς με φυματίωση και πυριτίαση. Πρέπει επίσης να εμπλέκονται και άλλοι μηχανισμοί, καθώς έχουν αναφερθεί μειωμένα επίπεδα καλσιτριόλης σε ασθενείς με υπερασβεστιαιμία και λέπρα.

Η ακινητοποίηση, ειδικά η παρατεταμένη κατάκλιση σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου, μπορεί να οδηγήσει σε υπερασβεστιαιμία λόγω της επιταχυνόμενης οστικής απορρόφησης. Η υπερασβεστιαιμία αναπτύσσεται εντός ημερών έως εβδομάδων κατάκλισης. Οι ασθενείς με νόσο του Paget των οστών διατρέχουν τον υψηλότερο κίνδυνο υπερασβεστιαιμίας με κατάκλιση.

Η ιδιοπαθής υπερασβεστιαιμία του νεογνού (σύνδρομο Williams) είναι μια εξαιρετικά σπάνια σποραδική διαταραχή με δυσμορφικά χαρακτηριστικά του προσώπου, καρδιαγγειακές ανωμαλίες, νεφρική αγγειακή υπέρταση και υπερασβεστιαιμία. Ο μεταβολισμός της PTH και της βιταμίνης D είναι φυσιολογικός, αλλά η απόκριση της καλσιτονίνης στη χορήγηση ασβεστίου μπορεί να είναι ανώμαλη.

Το σύνδρομο γάλακτος-αλκαλίων είναι μια υπερκατανάλωση ασβεστίου και αλκαλίων, συνήθως λόγω αυτοθεραπείας με αντιόξινα ανθρακικού ασβεστίου για δυσπεψία ή για την πρόληψη της οστεοπόρωσης. Αναπτύσσονται υπερασβεστιαιμία, μεταβολική αλκάλωση και νεφρική ανεπάρκεια. Η διαθεσιμότητα αποτελεσματικών φαρμάκων για τη θεραπεία του πεπτικού έλκους και της οστεοπόρωσης έχει μειώσει σημαντικά τη συχνότητα εμφάνισης αυτού του συνδρόμου.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Συμπτώματα υπερασβεστιαιμία

Η ήπια υπερασβεστιαιμία είναι ασυμπτωματική σε πολλούς ασθενείς. Η πάθηση συχνά ανακαλύπτεται κατά τη διάρκεια συνήθων εργαστηριακών εξετάσεων. Οι κλινικές εκδηλώσεις της υπερασβεστιαιμίας περιλαμβάνουν δυσκοιλιότητα, ανορεξία, ναυτία και έμετο, κοιλιακό άλγος και ειλεό. Η μειωμένη νεφρική συγκεντρωτική λειτουργία οδηγεί σε πολυουρία, νυκτουρία και πολυδιψία. Επίπεδα ασβεστίου στο πλάσμα μεγαλύτερα από 12 mg/dL (μεγαλύτερα από 3,0 mmol/L) προκαλούν συναισθηματική αστάθεια, μειωμένη συνείδηση, παραλήρημα, ψύχωση, λήθαργο και κώμα. Οι νευρομυϊκές εκδηλώσεις της υπερασβεστιαιμίας περιλαμβάνουν αδυναμία των σκελετικών μυών. Η υπερασβεστιουρία με νεφρολιθίαση είναι συχνή. Λιγότερο συχνά, η παρατεταμένη ή σοβαρή υπερασβεστιαιμία προκαλεί αναστρέψιμη οξεία νεφρική ανεπάρκεια ή μη αναστρέψιμη νεφρική βλάβη λόγω νεφροασβεστίωσης (εναπόθεση αλάτων ασβεστίου στο νεφρικό παρέγχυμα). Οι ασθενείς με υπερπαραθυρεοειδισμό μπορεί να αναπτύξουν πεπτικά έλκη και παγκρεατίτιδα, αλλά οι αιτίες δεν σχετίζονται με την υπερασβεστιαιμία.

Η σοβαρή υπερασβεστιαιμία προκαλεί βράχυνση του διαστήματος QT στο ΗΚΓ, ανάπτυξη αρρυθμιών, ειδικά σε ασθενείς που λαμβάνουν διγοξίνη. Υπερασβεστιαιμία μεγαλύτερη από 18 mg/dL (μεγαλύτερη από 4,5 mmol/L) μπορεί να προκαλέσει σοκ, νεφρική ανεπάρκεια και θάνατο.

[ 9 ], [ 10 ]

Διαγνωστικά υπερασβεστιαιμία

Υπερασβεστιαιμία - Η διάγνωση βασίζεται στην εύρεση συνολικού επιπέδου ασβεστίου στο πλάσμα μεγαλύτερου από 10,4 mg/dL (μεγαλύτερου από 2,6 mmol/L) ή επιπέδου ιονισμένου ασβεστίου στο πλάσμα μεγαλύτερου από 5,2 mg/dL (μεγαλύτερου από 1,3 mmol/L). Η υπερασβεστιαιμία μπορεί να καλυφθεί από χαμηλά επίπεδα πρωτεΐνης ορού. Εάν τα επίπεδα πρωτεΐνης και λευκωματίνης είναι μη φυσιολογικά ή εάν υπάρχει υποψία για αυξημένα επίπεδα ιονισμένου ασβεστίου (π.χ., παρουσία συμπτωμάτων υπερασβεστιαιμίας), θα πρέπει να μετρηθούν τα επίπεδα ιονισμένου ασβεστίου στο πλάσμα.

Η αιτία είναι προφανής από το ιστορικό και τα κλινικά ευρήματα σε περισσότερο από το 95% των ασθενών. Απαιτείται προσεκτικό ιστορικό, ιδιαίτερα αξιολόγηση προηγούμενων συγκεντρώσεων ασβεστίου στο πλάσμα, κλινική εξέταση, ακτινογραφία θώρακος και εργαστηριακές εξετάσεις που περιλαμβάνουν ηλεκτρολύτες, άζωτο ουρίας αίματος, κρεατινίνη, ιονισμένο φωσφορικό ασβέστιο, αλκαλική φωσφατάση και ανοσοηλεκτροφόρηση πρωτεϊνών ορού. Σε ασθενείς χωρίς προφανή αιτία υπερασβεστιαιμίας, θα πρέπει να μετράται η άθικτη PTH και το ασβέστιο στα ούρα.

Η ασυμπτωματική υπερασβεστιαιμία που υπάρχει για αρκετά χρόνια ή που εμφανίζεται σε πολλά μέλη της οικογένειας αυξάνει την πιθανότητα εμφάνισης FHH. Ο πρωτοπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός συνήθως εκδηλώνεται αργότερα στη ζωή, αλλά μπορεί να υπάρχει για αρκετά χρόνια πριν εμφανιστούν τα συμπτώματα. Ελλείψει προφανών αιτιών, τα επίπεδα ασβεστίου στο πλάσμα κάτω των 11 mg/dL (λιγότερο από 2,75 mmol/L) υποδηλώνουν υπερπαραθυρεοειδισμό ή άλλες μη κακοήθεις αιτίες, ενώ επίπεδα μεγαλύτερα από 13 mg/dL (μεγαλύτερα από 3,25 mmol/L) υποδηλώνουν καρκίνο.

Η ακτινογραφία θώρακος είναι ιδιαίτερα χρήσιμη στην ανίχνευση των περισσότερων κοκκιωματωδών νοσημάτων όπως η φυματίωση, η σαρκοείδωση, η πυριτίαση, καθώς και ο πρωτοπαθής καρκίνος του πνεύμονα, οι αλλοιώσεις λύσης και οι οστικές αλλοιώσεις του ώμου, των πλευρών και της θωρακικής μοίρας της σπονδυλικής στήλης.

Η ακτινογραφική εξέταση μπορεί επίσης να αποκαλύψει τις επιπτώσεις του δευτεροπαθούς υπερπαραθυρεοειδισμού στα οστά, συχνότερα σε ασθενείς που υποβάλλονται σε μακροχρόνια αιμοκάθαρση. Στη γενικευμένη ινώδη οστεοδυστροφία (συχνά δευτεροπαθής σε πρωτοπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό), η αυξημένη δραστηριότητα των οστεοκλαστών προκαλεί οστική απώλεια με ινώδη εκφύλιση και σχηματισμό κυστικών και ινωδών οζιδίων. Επειδή οι χαρακτηριστικές οστικές αλλοιώσεις εμφανίζονται μόνο σε προχωρημένη νόσο, η ακτινογραφική εξέταση δεν συνιστάται σε ασυμπτωματικούς ασθενείς. Η ακτινογραφική εξέταση συνήθως δείχνει οστικές κύστεις, ετερογενή εμφάνιση του κρανίου και υποπεριοστική οστική απορρόφηση στις φάλαγγες και τα περιφερικά άκρα των κλείδων.

Ο προσδιορισμός της αιτίας της υπερασβεστιαιμίας συχνά βασίζεται σε εργαστηριακές εξετάσεις.

Στον υπερπαραθυρεοειδισμό, το ασβέστιο πλάσματος σπάνια είναι μεγαλύτερο από 12 mg/dL (μεγαλύτερο από 3,0 mmol/L), αλλά το ιονισμένο ασβέστιο πλάσματος είναι σχεδόν πάντα αυξημένο. Τα χαμηλά επίπεδα φωσφορικών στο πλάσμα υποδηλώνουν υπερπαραθυρεοειδισμό, ειδικά όταν σχετίζονται με αυξημένη απέκκριση φωσφορικών. Όταν ο υπερπαραθυρεοειδισμός προκαλεί οστικές ανωμαλίες, η αλκαλική φωσφατάση πλάσματος είναι συχνά αυξημένη. Η αυξημένη άθικτη PTH, ειδικά μια ακατάλληλη αύξηση (δηλαδή, απουσία υποασβεστιαιμίας), είναι διαγνωστική. Ελλείψει οικογενειακού ιστορικού ενδοκρινικής νεοπλασίας, ακτινοβολίας τραχήλου ή άλλης προφανούς αιτίας, υποψιαζόμαστε πρωτοπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό. Η χρόνια νεφρική νόσος υποδηλώνει δευτεροπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό, αλλά μπορεί επίσης να υπάρχει πρωτοπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός. Σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο, τα υψηλά επίπεδα ασβεστίου στο πλάσμα και τα φυσιολογικά επίπεδα φωσφορικών υποδηλώνουν πρωτοπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό, ενώ τα αυξημένα επίπεδα φωσφορικών υποδηλώνουν δευτεροπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό.

Η ανάγκη εντοπισμού του παραθυρεοειδούς ιστού πριν από τη χειρουργική επέμβαση παραθυρεοειδούς είναι αμφιλεγόμενη. Οι αξονικές τομογραφίες με ή χωρίς βιοψία, η μαγνητική τομογραφία, ο υπέρηχος, η ψηφιακή αγγειογραφία και η σάρωση με θάλλιο-201 και τεχνήτιο-99 έχουν χρησιμοποιηθεί για τον σκοπό αυτό και ήταν εξαιρετικά ακριβείς, αλλά δεν έχουν βελτιώσει το γενικά υψηλό ποσοστό επιτυχίας των παραθυρεοειδεκτομών που εκτελούνται από έμπειρους χειρουργούς. Το τεχνήτιο-99 sestamibi, το οποίο έχει μεγαλύτερη ευαισθησία και ειδικότητα, μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την ανίχνευση μονήρων αδενωμάτων.

Σε υπολειμματικό ή υποτροπιάζοντα υπερπαραθυρεοειδισμό μετά από χειρουργική επέμβαση θυρεοειδούς, η απεικόνιση είναι απαραίτητη για τον εντοπισμό μη φυσιολογικών λειτουργικών παραθυρεοειδών αδένων σε ασυνήθιστες θέσεις στον αυχένα και το μεσοθωράκιο. Η εξέταση τεχνήτιου-99 sestamibi είναι η πιο ευαίσθητη μέθοδος απεικόνισης. Αρκετές απεικονιστικές μελέτες (μαγνητική τομογραφία, αξονική τομογραφία, υπερηχογράφημα εκτός από την εξέταση τεχνήτιου-99 sestamibi) είναι μερικές φορές απαραίτητες πριν από την επαναλαμβανόμενη παραθυρεοειδεκτομή.

Μια συγκέντρωση ασβεστίου στο πλάσμα μεγαλύτερη από 12 mg/dL (μεγαλύτερη από 3 mmol/L) υποδηλώνει όγκους ή άλλες αιτίες, αλλά όχι υπερπαραθυρεοειδισμό. Στην χυμική υπερασβεστιαιμία του καρκινώματος, η PTH είναι συνήθως χαμηλή ή μη ανιχνεύσιμη. το φωσφορικό άλας είναι συχνά χαμηλό. υπάρχουν μεταβολική αλκάλωση, υποχλωραιμία και υπολευκωματιναιμία. Η καταστολή της PTH διαφοροποιεί αυτήν την πάθηση από τον πρωτοπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό. Η χυμική υπερασβεστιαιμία του καρκινώματος μπορεί να διαγνωστεί με την ανίχνευση πεπτιδίου που σχετίζεται με την PTH στο πλάσμα.

Η αναιμία, η αζωθαιμία και η υπερασβεστιαιμία υποδηλώνουν μυέλωμα. Η διάγνωση του μυελώματος επιβεβαιώνεται με εξέταση του μυελού των οστών ή με την παρουσία μονοκλωνικής γαμμαπάθειας.

Εάν υπάρχει υποψία για νόσο του Paget, οι εξετάσεις θα πρέπει να ξεκινήσουν με ακτινογραφία.

Η FHH, η διουρητική θεραπεία, η νεφρική ανεπάρκεια και το σύνδρομο γάλακτος-αλκαλίων μπορούν να προκαλέσουν υπερασβεστιαιμία χωρίς υπερασβεστιουρία. Η FHH διαφοροποιείται από τον πρωτοπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό από την πρώιμη εμφάνισή της, τη συχνή υπερμαγνησιαιμία και την παρουσία υπερασβεστιαιμίας χωρίς υπερασβεστιουρία σε πολλά μέλη της οικογένειας. Η κλασματική απέκκριση ασβεστίου (ο λόγος κάθαρσης ασβεστίου προς κάθαρση κρεατινίνης) είναι χαμηλή (λιγότερο από 1%) στην FHH. στον πρωτοπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό είναι σχεδόν πάντα αυξημένη (1-4%). Η άθικτη PTH μπορεί να είναι αυξημένη ή εντός του φυσιολογικού εύρους, πιθανώς αντανακλώντας αλλαγές στη ρύθμιση ανάδρασης της λειτουργίας των παραθυρεοειδών.

Το σύνδρομο γάλακτος-αλκαλίων ορίζεται από ιστορικό αυξημένης πρόσληψης αντιόξινων ασβεστίου και την παρουσία συνδυασμού υπερασβεστιαιμίας, μεταβολικής αλκάλωσης και μερικές φορές αζωθαιμίας με υποασβεστιουρία. Η διάγνωση επιβεβαιώνεται εάν τα επίπεδα ασβεστίου επιστρέψουν ταχέως στο φυσιολογικό όταν διακοπεί η πρόσληψη ασβεστίου και αλκαλίων, αλλά η νεφρική ανεπάρκεια μπορεί να επιμένει παρουσία νεφρασβεστίνωσης. Η κυκλοφορούσα PTH είναι συνήθως μειωμένη.

Τα επίπεδα καλσιτριόλης στο πλάσμα μπορεί να είναι αυξημένα στην υπερασβεστιαιμία λόγω σαρκοείδωσης και άλλων κοκκιωματωδών νοσημάτων και λεμφωμάτων. Η τοξικότητα της βιταμίνης D χαρακτηρίζεται επίσης από αυξημένα επίπεδα καλσιτριόλης. Σε άλλες ενδοκρινικές αιτίες υπερασβεστιαιμίας, όπως η θυρεοτοξίκωση και η νόσος του Addison, τα τυπικά εργαστηριακά ευρήματα σε αυτές τις διαταραχές είναι χρήσιμα για τη διάγνωση.

[ 11 ], [ 12 ]

Θεραπεία υπερασβεστιαιμία

Υπάρχουν 4 κύριες στρατηγικές για τη μείωση των συγκεντρώσεων ασβεστίου στο πλάσμα: μείωση της εντερικής απορρόφησης ασβεστίου, αύξηση της απέκκρισης ασβεστίου στα ούρα, μείωση της οστικής απορρόφησης και απομάκρυνση της περίσσειας ασβεστίου μέσω αιμοκάθαρσης. Η θεραπεία που χρησιμοποιείται εξαρτάται από την αιτία και τον βαθμό της υπερασβεστιαιμίας.

Ήπια υπερασβεστιαιμία - η θεραπεία [ασβέστιο πλάσματος μικρότερο από 11,5 mg/dL (λιγότερο από 2,88 mmol/L)], στην οποία τα συμπτώματα είναι ήπια, καθορίζεται μετά τη διάγνωση. Η υποκείμενη αιτία διορθώνεται. Εάν τα συμπτώματα είναι σημαντικά, η θεραπεία θα πρέπει να στοχεύει στη μείωση του επιπέδου ασβεστίου στο πλάσμα. Μπορεί να χρησιμοποιηθεί φωσφορικό άλας από το στόμα. Όταν χορηγείται με τροφή, το φωσφορικό άλας συνδέεται με το ασβέστιο, εμποδίζοντας την απορρόφηση. Η αρχική δόση είναι 250 mg στοιχειακού P04 (ως άλας νατρίου ή καλίου) 4 φορές την ημέρα. Η δόση μπορεί να αυξηθεί σε 500 mg 4 φορές την ημέρα, εάν είναι απαραίτητο. Μια άλλη μορφή θεραπείας είναι η αύξηση της απέκκρισης ασβεστίου στα ούρα με χορήγηση ισότονου φυσιολογικού ορού με διουρητικό της αγκύλης. Ελλείψει σημαντικής καρδιακής ανεπάρκειας, χορηγούνται 1 έως 2 L φυσιολογικού ορού σε διάστημα 2 έως 4 ωρών, καθώς οι ασθενείς με υπερασβεστιαιμία είναι συνήθως υποογκαιμικοί. Για να διατηρηθεί η διούρηση 250 ml/h, χορηγούνται 20-40 mg φουροσεμίδης ενδοφλεβίως κάθε 2-4 ώρες. Για την αποφυγή υποκαλιαιμίας και υπομαγνησιαιμίας, αυτοί οι ηλεκτρολύτες παρακολουθούνται κάθε 4 ώρες κατά τη διάρκεια της θεραπείας και, εάν είναι απαραίτητο, πραγματοποιείται ενδοφλέβια αναπλήρωση. Οι συγκεντρώσεις ασβεστίου στο πλάσμα αρχίζουν να μειώνονται μετά από 2-4 ώρες και φτάνουν σε φυσιολογικά επίπεδα εντός 24 ωρών.

Μέτρια υπερασβεστιαιμία - η θεραπεία [επίπεδο ασβεστίου στο πλάσμα μεγαλύτερο από 11,5 mg/dL (μεγαλύτερο από 2,88 mmol/L) και μικρότερο από 18 mg/dL (λιγότερο από 4,51 mmol/L)] μπορεί να γίνει με ισότονο φυσιολογικό ορό και διουρητικό της αγκύλης όπως περιγράφεται παραπάνω ή, ανάλογα με την αιτία, με φάρμακα που μειώνουν την οστική απορρόφηση (καλσιτονίνη, διφωσφονικά, πλικαμυκίνη ή νιτρικό γάλλιο), γλυκοκορτικοειδή ή χλωροκίνη.

Η καλσιτονίνη εκκρίνεται φυσιολογικά σε απόκριση στην υπερασβεστιαιμία από τα θυρεοειδικά κύτταρα C και μειώνει το ασβέστιο στο πλάσμα αναστέλλοντας τη δραστηριότητα των οστεοκλαστών. Μια ασφαλής δόση είναι 4-8 IU/kg υποδορίως κάθε 12 ώρες. Η αποτελεσματικότητά της στη θεραπεία της υπερασβεστιαιμίας που σχετίζεται με τον καρκίνο περιορίζεται από τη σύντομη διάρκεια δράσης της, την ανάπτυξη ταχυφυλαξίας και την έλλειψη απόκρισης σε περισσότερο από το 40% των ασθενών. Ωστόσο, ο συνδυασμός καλσιτονίνης και πρεδνιζολόνης μπορεί να ελέγξει το ασβέστιο στο πλάσμα για αρκετούς μήνες σε ασθενείς με καρκίνο. Εάν η καλσιτονίνη σταματήσει να δρα, μπορεί να διακοπεί για 2 ημέρες (η πρεδνιζολόνη συνεχίζεται) και στη συνέχεια να επαναληφθεί.

Τα διφωσφονικά καταστέλλουν τους οστεοκλάστες. Συνήθως είναι τα φάρμακα εκλογής για την υπερασβεστιαιμία που σχετίζεται με τον καρκίνο. Για τη θεραπεία της νόσου του Paget και της υπερασβεστιαιμίας που σχετίζεται με τον καρκίνο, η ετιδρονάτη χρησιμοποιείται σε δόση 7,5 mg/kg ενδοφλεβίως μία φορά την ημέρα για 3-5 ημέρες. Μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί στα 20 mg/kg από το στόμα μία φορά την ημέρα. Η παμιδρονάτη χρησιμοποιείται για την υπερασβεστιαιμία που σχετίζεται με τον καρκίνο σε εφάπαξ δόση 30-90 mg ενδοφλεβίως, επαναλαμβανόμενη μετά από 7 ημέρες. Μειώνει τα επίπεδα ασβεστίου στο πλάσμα για 2 εβδομάδες. Η ζολεδρονάτη μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε δόση 4-8 mg ενδοφλεβίως και μειώνει τα επίπεδα ασβεστίου στο πλάσμα για μέσο όρο άνω των 40 ημερών. Τα από του στόματος διφωσφονικά (αλενδρονάτη ή ρεσιστρονάτη) μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τη διατήρηση του ασβεστίου σε φυσιολογικά επίπεδα.

Η πλικαμυκίνη 25 mcg/kg ενδοφλεβίως μία φορά την ημέρα σε 50 mL 5% δεξτρόζης σε διάστημα 4 έως 6 ωρών είναι αποτελεσματική σε ασθενείς με υπερασβεστιαιμία που προκαλείται από καρκίνο, αλλά χρησιμοποιείται λιγότερο συχνά επειδή άλλοι παράγοντες είναι ασφαλέστεροι. Το νιτρικό γάλλιο είναι επίσης αποτελεσματικό σε αυτή την πάθηση, αλλά σπάνια χρησιμοποιείται λόγω νεφρικής τοξικότητας και περιορισμένης κλινικής εμπειρίας. Η προσθήκη ενός γλυκοκορτικοειδούς (π.χ. πρεδνιζολόνη 20 έως 40 mg από το στόμα μία φορά την ημέρα) ελέγχει αποτελεσματικά την υπερασβεστιαιμία μειώνοντας την παραγωγή καλσιτριόλης και την εντερική απορρόφηση ασβεστίου σε ασθενείς με τοξικότητα βιταμίνης D, ιδιοπαθή υπερασβεστιαιμία του νεογνού και σαρκοείδωση. Μερικοί ασθενείς με μυέλωμα, λέμφωμα, λευχαιμία ή μεταστατικό καρκίνο χρειάζονται 40 έως 60 mg πρεδνιζολόνης μία φορά την ημέρα. Ωστόσο, περισσότερο από το 50% αυτών των ασθενών δεν ανταποκρίνονται στα γλυκοκορτικοειδή και η ανταπόκριση (εάν υπάρχει) διαρκεί αρκετές ημέρες, συνήθως απαιτώντας άλλη θεραπεία.

Η χλωροκίνη από το στόμα 500 mg από το στόμα μία φορά την ημέρα αναστέλλει τη σύνθεση καλσιτριόλης και μειώνει τα επίπεδα ασβεστίου στο πλάσμα σε ασθενείς με σαρκοείδωση. Η τακτική οφθαλμολογική εξέταση (π.χ. εξέταση αμφιβληστροειδούς εντός 6-12 μηνών) είναι υποχρεωτική για την ανίχνευση βλάβης του αμφιβληστροειδούς με δοσοεξαρτώμενο τρόπο.

Σοβαρή υπερασβεστιαιμία - η θεραπεία [ασβέστιο πλάσματος μεγαλύτερο από 18 mg/dL (μεγαλύτερο από 4,5 mmol/L) ή με σοβαρά συμπτώματα] απαιτεί αιμοκάθαρση με διαλύματα χαμηλής περιεκτικότητας σε ασβέστιο, επιπλέον των παραπάνω θεραπειών. Η αιμοκάθαρση είναι η ασφαλέστερη και πιο αξιόπιστη βραχυπρόθεσμη θεραπεία σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια.

Η ενδοφλέβια χορήγηση φωσφορικών θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο όταν η υπερασβεστιαιμία είναι απειλητική για τη ζωή και άλλες μέθοδοι έχουν αποτύχει, καθώς και όταν η αιμοκάθαρση δεν είναι εφικτή. Δεν πρέπει να χορηγείται περισσότερο από 1 g ενδοφλεβίως σε 24 ώρες. Συνήθως μία ή δύο δόσεις σε διάστημα δύο ημερών μειώνουν το επίπεδο ασβεστίου στο πλάσμα για 10 έως 15 ημέρες. Μπορεί να αναπτυχθεί ασβεστοποίηση μαλακών ιστών και οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Το ενδοφλέβιο θειικό νάτριο είναι πιο επικίνδυνο και λιγότερο αποτελεσματικό και δεν πρέπει να χρησιμοποιείται.

Η θεραπεία του υπερπαραθυρεοειδισμού σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια περιλαμβάνει περιορισμό του διαιτητικού φωσφόρου και χρήση συνδετικών φωσφορικών για την πρόληψη της υπερφωσφαταιμίας και της μεταστατικής ασβεστοποίησης. Στη νεφρική ανεπάρκεια, οι ουσίες που περιέχουν αλουμίνιο θα πρέπει να αποφεύγονται για την πρόληψη της συσσώρευσης στα οστά και της σοβαρής οστεομαλακίας. Ο περιορισμός του διαιτητικού φωσφόρου είναι απαραίτητος παρά τη χρήση συνδετικών φωσφορικών. Η συμπλήρωση βιταμίνης D στη νεφρική ανεπάρκεια είναι επικίνδυνη και απαιτεί συχνή παρακολούθηση των επιπέδων ασβεστίου και φωσφόρου. Η θεραπεία θα πρέπει να περιορίζεται σε ασθενείς με συμπτωματική οστεομαλακία (που δεν οφείλεται σε αλουμίνιο), δευτεροπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό ή μετεγχειρητική υποασβεστιαιμία. Αν και η καλσιτριόλη χορηγείται συχνά με από του στόματος ασβέστιο για την καταστολή του δευτεροπαθούς υπερπαραθυρεοειδισμού, τα αποτελέσματα ποικίλλουν σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου. Η παρεντερική καλσιτριόλη είναι καλύτερη στην πρόληψη του δευτεροπαθούς υπερπαραθυρεοειδισμού σε αυτούς τους ασθενείς, επειδή τα υψηλά επίπεδα στο πλάσμα καταστέλλουν άμεσα την απελευθέρωση PTH.

Τα αυξημένα επίπεδα ασβεστίου στον ορό συχνά περιπλέκουν τη θεραπεία με βιταμίνη D σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση. Η απλή οστεομαλάκυνση μπορεί να ανταποκριθεί σε 0,25 έως 0,5 mcg/ημέρα καλσιτριόλης από το στόμα και η διόρθωση της μετεγχειρητικής υπερασβεστιαιμίας μπορεί να απαιτεί χρόνια χορήγηση 2 mcg/ημέρα καλσιτριόλης και >2 g/ημέρα στοιχειακού ασβεστίου. Ο ασβεστιομιμητικός παράγοντας, η κινακαλσέτη, αντιπροσωπεύει μια νέα κατηγορία παραγόντων που μειώνουν τα επίπεδα PTH σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση χωρίς να αυξάνουν το ασβέστιο στον ορό. Η οστεομαλάκυνση που προκαλείται από αλουμίνιο παρατηρείται συχνά σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση και έχουν καταναλώσει μεγάλες ποσότητες συνδετικών φωσφορικών που περιέχουν αλουμίνιο. Σε αυτούς τους ασθενείς, η απομάκρυνση του αλουμινίου με δεφεροξαμίνη είναι απαραίτητη πριν βελτιωθεί η οστική βλάβη που σχετίζεται με την καλσιτριόλη.

Ο συμπτωματικός ή προοδευτικός υπερπαραθυρεοειδισμός αντιμετωπίζεται χειρουργικά. Οι αδενωματώδεις αδένες αφαιρούνται. Συνήθως αφαιρείται και ο υπόλοιπος παραθυρεοειδής ιστός, καθώς είναι δύσκολο να αναγνωριστούν οι παραθυρεοειδείς αδένες κατά την επακόλουθη χειρουργική εξέταση. Για την πρόληψη της ανάπτυξης υποπαραθυρεοειδισμού, ένα μικρό τμήμα του φυσιολογικού παραθυρεοειδούς αδένα επανεμφυτεύεται στην κοιλιά του στερνοκλειδομαστοειδούς μυός ή υποδόρια στο αντιβράχιο. Μερικές φορές, η κρυοσυντήρηση ιστού χρησιμοποιείται για επακόλουθη μεταμόσχευση σε περίπτωση υποπαραθυρεοειδισμού.

Οι ενδείξεις για χειρουργική επέμβαση σε ασθενείς με ήπιο πρωτοπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό είναι αμφιλεγόμενες. Η Συνοπτική Έκθεση του Συμποσίου των Εθνικών Ινστιτούτων Υγείας του 2002 για τον Ασυμπτωματικό Πρωτοπαθή Υπερπαραθυρεοειδισμό απαριθμούσε τις ακόλουθες ενδείξεις για χειρουργική επέμβαση: ασβέστιο πλάσματος 1 mg/dL (0,25 mmol/L) πάνω από το φυσιολογικό· ασβεστουρία μεγαλύτερη από 400 mg/ημέρα (10 mmol/ημέρα)· κάθαρση κρεατινίνης 30% κάτω από το φυσιολογικό για την ηλικία· μέγιστη οστική πυκνότητα στο ισχίο, την οσφυϊκή μοίρα της σπονδυλικής στήλης ή την κερκίδα 2,5 τυπικές αποκλίσεις κάτω από την ομάδα ελέγχου· ηλικία κάτω των 50 ετών· πιθανότητα μελλοντικής επιδείνωσης.

Εάν δεν πραγματοποιηθεί χειρουργική επέμβαση, ο ασθενής θα πρέπει να παραμείνει κινητός (να αποφύγει την ακινητοποίηση), να ακολουθήσει δίαιτα χαμηλή σε ασβέστιο, να πίνει άφθονα υγρά για να μειώσει τον κίνδυνο νεφρολιθίασης και να αποφύγει φάρμακα που αυξάνουν τα επίπεδα ασβεστίου στο πλάσμα, όπως τα θειαζιδικά διουρητικά. Τα επίπεδα ασβεστίου στο πλάσμα και η νεφρική λειτουργία θα πρέπει να αξιολογούνται κάθε 6 μήνες και η οστική πυκνότητα κάθε 12 μήνες.

Παρόλο που οι ασθενείς με ασυμπτωματικό πρωτοπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό χωρίς ενδείξεις για χειρουργική επέμβαση μπορούν να αντιμετωπιστούν συντηρητικά, παραμένουν ανησυχίες σχετικά με την υποκλινική οστική νόσο, την υπέρταση και την επιβίωση. Αν και η FHH προκύπτει από την παρουσία ιστολογικά ανώμαλου παραθυρεοειδούς ιστού, η ανταπόκριση στην υφολική παραθυρεοειδεκτομή είναι κακή. Επειδή οι εμφανείς κλινικές εκδηλώσεις είναι σπάνιες, η διαλείπουσα φαρμακευτική θεραπεία είναι συνήθως επαρκής.

Στον ήπιο υπερπαραθυρεοειδισμό, τα επίπεδα ασβεστίου στο πλάσμα μειώνονται σε φυσιολογικά επίπεδα 24-48 ώρες μετά την επέμβαση. Τα επίπεδα ασβεστίου θα πρέπει να παρακολουθούνται. Σε ασθενείς με σοβαρή γενικευμένη ινώδη οστεοδυστροφία, μπορεί να εμφανιστεί παρατεταμένη συμπτωματική υπασβεστιαιμία μετά την επέμβαση, εκτός εάν χορηγηθούν 10-20 g στοιχειακού ασβεστίου αρκετές ημέρες πριν από την επέμβαση. Ακόμα και με την προεγχειρητική χορήγηση ασβεστίου, μπορεί να απαιτηθούν αυξημένες δόσεις ασβεστίου και βιταμίνης D, ενώ υπάρχει περίσσεια ασβεστίου στα οστά (υπερασβεστιαιμία).