Βλεννοπολυσακχαρίδωση τύπου ΙΙ: αιτίες, συμπτώματα, διάγνωση, θεραπεία

Βλεννοπολυσακχαρίδωση τύπου II (συνώνυμα: ανεπάρκεια λυσοσωμικής ιδουρονικής-2-σουλφατάσης (aL-ιδουρονοθειικής σουλφατάσης), σύνδρομο Hunter).

Η βλεννοπολυσακχαρίδωση τύπου II είναι μια φυλοσύνδετη υπολειπόμενη διαταραχή που προκύπτει από μειωμένη δραστηριότητα της λυσοσωμικής ιδουρονικό-2-σουλφατάσης, η οποία εμπλέκεται στον μεταβολισμό των γλυκοζαμινογλυκανών. Η MPS II χαρακτηρίζεται από προοδευτικές ψυχονευρολογικές διαταραχές, ηπατοσπληνομεγαλία, καρδιοπνευμονικές διαταραχές και οστικές παραμορφώσεις. Μέχρι σήμερα, έχουν περιγραφεί δύο περιπτώσεις της νόσου σε κορίτσια, που σχετίζονται με απενεργοποίηση του δεύτερου, φυσιολογικού, χρωμοσώματος Χ.

Κωδικός ICD-10

• E76 Διαταραχές του μεταβολισμού των γλυκοζαμινογλυκανών.
• E76.1 Βλεννοπολυσακχαρίδωση, τύπου II.

Επιδημιολογία

Η βλεννοπολυσακχαρίδωση II είναι μια πανεθνική νόσος με μέση παγκόσμια συχνότητα εμφάνισης έως 1 στις 75.000 γεννήσεις ζώντων αρρένων. Η συχνότητα εμφάνισης στον πληθυσμό κυμαίνεται από 1 στις 165.000 (Αυστραλία) έως 1 στις 34.000 (Ισραήλ) γεννήσεις ζώντων αρρένων.

Αιτίες και παθογένεση της βλεννοπολυσακχαρίδωσης II

Η ανάπτυξη της βλεννοπολυσακχαρίδωσης II προκαλείται από μεταλλάξεις στο δομικό γονίδιο της λυσοσωμικής ιδουρονικής-2-σουλφατάσης - IDS, που βρίσκεται στον μακρύ βραχίονα του χρωμοσώματος Χ στον τόπο Xq28. Επί του παρόντος, έχουν περιγραφεί περισσότερες από 300 διαφορετικές μεταλλάξεις στο γονίδιο IDS. Το 53,4% των μεταλλάξεων είναι σημειακές (παρερμηνεύσιμες και ανερμηνεύσιμες) μεταλλάξεις, το 26,1% είναι μικρές διαγραφές και παρεμβολές, το 11,2% είναι μεγάλες διαγραφές και αναδιατάξεις του γονιδίου IDS, το 9,3% είναι μεταλλάξεις θέσεων συρραφής. Οι περισσότερες από τις μεταλλάξεις που βρέθηκαν είναι μοναδικές. Για τους ασθενείς στη Ρωσία, η ανάλυση DNA του γονιδίου IDS έδειξε ότι οι μεγάλες διαγραφές και αναδιατάξεις του γονιδίου IDS αντιπροσωπεύουν μόνο το 5,4% του αριθμού των μεταλλάξεων που βρέθηκαν.

Η βιβλιογραφία περιγράφει σχετικά συχνές μεταλλάξεις στο γονίδιο IDS, το οποίο σχηματίζεται στην περιοχή των δινουκλεοτιδίων CpG (τα λεγόμενα "θερμά σημεία" μεταλλαξιογένεσης). Η συχνότητα τέτοιων μεταλλάξεων είναι 15,2%. Σύμφωνα με το σύνολο των δεδομένων από διάφορα εργαστήρια σε όλο τον κόσμο, περίπου το 5% των περιπτώσεων νόσου του Hunter προκαλούνται από μεταλλάξεις που προέκυψαν de novo. Οι μεταλλάξεις στο γονίδιο της λυσοσωμικής ιδουρονάτης-2-σουλφατάσης οδηγούν σε διαταραχή της δομής ή/και της λειτουργίας του ενζύμου και συσσώρευση γλυκοζαμινογλυκανών - θειικής δερματάνης και θειικής ηπαράνης - στα λυσοσώματα. Η παθογένεση του συνδρόμου Hunter είναι παρόμοια με την παθογένεση του συνδρόμου Hurler.

Συμπτώματα της βλεννοπολυσακχαρίδωσης II

Ο κλινικός φαινότυπος είναι εξαιρετικά ετερογενής και μάλλον αυθαίρετα διαιρείται σε σοβαρές και ήπιες μορφές, στην πραγματικότητα αντιπροσωπεύοντας μια συνέχεια κλινικών φαινοτύπων που διαφέρουν ως προς τη σοβαρότητα. Οι ασθενείς με σοβαρή βλεννοπολυσακχαρίδωση II έχουν κλινικά συμπτώματα παρόμοια με το σύνδρομο Hurler, αλλά δεν παρατηρείται θόλωση του κερατοειδούς στο σύνδρομο Hunter και η νόσος εξελίσσεται πιο αργά. Η σοβαρή μορφή του συνδρόμου Hunter συνήθως εκδηλώνεται μεταξύ των ηλικιών 1 και 3 ετών. Σε αυτούς τους ασθενείς, μέχρι το δεύτερο έτος της ζωής τους, τα χαρακτηριστικά του προσώπου αλλάζουν ανάλογα με τον τύπο του γαργκόιλ, εμφανίζονται καθυστέρηση στην ανάπτυξη, σημάδια πολλαπλής οστικής δυσοστέωσης και μειωμένη νοημοσύνη. Συχνά εντοπίζονται «μογγοειδείς κηλίδες» στην οσφυοϊερή περιοχή, υπερτρίχωση, τραχύτητα και πάχυνση του δέρματος. Μερικοί ασθενείς έχουν τοπικές δερματικές αλλοιώσεις με τη μορφή σχηματισμών που μοιάζουν με θαλάσσια βότσαλα χρώματος ελεφαντόδοντου, συνήθως τοποθετημένες στην μεσοωμοπλάτη περιοχή, στο στέρνο, στον αυχένα και συμμετρικά κατά μήκος της οπίσθιας μασχαλιαίας γραμμής. Τέτοιες δερματικές αλλοιώσεις είναι ειδικές για αυτόν τον τύπο βλεννοπολυσακχαρίδωσης. Οι περισσότεροι ασθενείς έχουν γαστρεντερικές διαταραχές με τη μορφή χρόνιας διάρροιας. Μεταξύ των νευρολογικών διαταραχών, παρατηρούνται συχνά συμπτώματα προοδευτικού επικοινωνούντος υδροκεφάλου, σπαστικής παραπληγίας λόγω συμπίεσης του νωτιαίου μυελού και προοδευτικής απώλειας ακοής. Όπως και με το σύνδρομο Hurler, παρατηρούνται ηπατοσπληνομεγαλία, δυσκαμψία μεγάλων και μικρών αρθρώσεων και καρδιοπνευμονικές διαταραχές. Ο θάνατος συνήθως επέρχεται στη δεύτερη δεκαετία της ζωής από προοδευτικές νευρολογικές διαταραχές.

Η ήπια μορφή είναι πολύ παρόμοια με το σύνδρομο Scheie (MPS IS). Χαρακτηρίζεται από φυσιολογική νοημοσύνη με αργά εξελισσόμενη σωματική παθολογία και αργά εξελισσόμενη πολλαπλή οστική δυσόστωση. Η νόσος εκδηλώνεται στην ηλικία των 3-8 ετών ή, στην περίπτωση καλοήθων μορφών, στα 10-15 έτη. Τα κύρια κλινικά συμπτώματα αυτής της μορφής της νόσου είναι το αποφρακτικό σύνδρομο της ανώτερης αναπνευστικής οδού, οι επίκτητες καρδιακές ανωμαλίες, η απώλεια ακοής και η δυσκαμψία των αρθρώσεων. Το προσδόκιμο ζωής ποικίλλει σημαντικά και εξαρτάται από τη σοβαρότητα της σωματικής παθολογίας: μπορεί να είναι φυσιολογικό (περιγράφηκε ένας 87χρονος ασθενής), αλλά μπορεί να μειωθεί σημαντικά (δεύτερη-τρίτη δεκαετία της ζωής). Η πιο συχνή αιτία θανάτου είναι η καρδιακή ανεπάρκεια ή η απόφραξη των αεραγωγών.

Διάγνωση της βλεννοπολυσακχαρίδωσης II

Εργαστηριακή έρευνα

Για την επιβεβαίωση της νόσου του Hunter, προσδιορίζεται το επίπεδο απέκκρισης γλυκοζαμινογλυκάνης στα ούρα και η δραστικότητα της λυσοσωμικής ιδουρονικής-2-σουλφατάσης. Στην περίπτωση της βλεννοπολυσακχαρίδωσης II, αυξάνεται η συνολική απέκκριση γλυκοζαμινογλυκανών στα ούρα και εμφανίζεται υπερέκκριση θειικής δερματάνης και θειικής ηπαράνης. Η δραστικότητα της ιδουρονικής-2-σουλφατάσης μετράται σε λευκοκύτταρα ή σε καλλιέργεια ινοβλαστών δέρματος χρησιμοποιώντας ένα τεχνητό φθοριογόνο υπόστρωμα. Δεδομένης της επικράτησης μοναδικών μεταλλάξεων στο γονίδιο IDS, η ανάλυση DNA είναι μια πολύ χρονοβόρα και πολύπλοκη διαγνωστική διαδικασία. Ο προσδιορισμός μοριακών ελαττωμάτων που οδηγούν στη νόσο του Hunter παρουσιάζει μεγαλύτερο ερευνητικό ενδιαφέρον, συμβάλλοντας στην κατανόηση των φαινοτυπικών-γονοτυπικών συσχετίσεων στις ασθένειες και, ενδεχομένως, στη δημιουργία ορισμένων κριτηρίων επιλογής για επακόλουθη αποτελεσματική θεραπεία. Εάν είναι απαραίτητο για τη θεραπεία, τον προσδιορισμό της φορείας ή εάν σχεδιάζεται προγεννητική διάγνωση σε προσβεβλημένες οικογένειες, μπορεί να πραγματοποιηθεί ατομική αναζήτηση οικογενειακών μεταλλάξεων.

Στην περίπτωση της βλεννοπολυσακχαρίδωσης II, μπορούν επίσης να χρησιμοποιηθούν έμμεσες διαγνωστικές μέθοδοι DNA, βασισμένες στη μελέτη τόπων του χρωμοσώματος Χ που βρίσκονται κοντά στο γονίδιο IDS.

Η προγεννητική διάγνωση είναι δυνατή με τη μέτρηση της δραστικότητας της ιδουρονάτης-2-σουλφατάσης σε βιοψία χοριακής λάχνης στις 9-11 εβδομάδες κύησης ή/και με τον προσδιορισμό του φάσματος GAG στο αμνιακό υγρό στις 20-22 εβδομάδες κύησης. Για οικογένειες με γνωστό γονότυπο ή πληροφοριακή κατανομή πολυμορφικών δεικτών του χρωμοσώματος Χ, η διάγνωση DNA μπορεί να πραγματοποιηθεί στην αρχή της κύησης.

Λειτουργικές μελέτες

Η μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου σε ασθενείς με βλεννοπολυσακχαρίδωση II αποκαλύπτει αυξημένη ένταση σήματος στην προβολή της λευκής ουσίας, κοιλιομεγαλία και επέκταση των περιαγγειακών και υποαραχνοειδών χώρων.

Διαφορική διάγνωση

Η διαφορική διάγνωση διεξάγεται τόσο εντός της ομάδας των βλεννοπολυσακχαριδώσεων όσο και με άλλες ασθένειες λυσοσωμικής αποθήκευσης: βλεννολιπιδώσεις, γαλακτοσιαλίδωση, σιαλίδωση, μαννοσίδωση, φουκοσιδίωση, γαγγλιοσίδωση GM1.

Θεραπεία της βλεννοπολυσακχαρίδωσης II

Διεξάγεται συμπτωματική θεραπεία. Το φάρμακο idursulfase (elaprase) είναι εγκεκριμένο στις ευρωπαϊκές χώρες και τις ΗΠΑ για τη θεραπεία της βλεννοπολυσακχαρίδωσης τύπου II (νόσος του Hunter). Το φάρμακο ενδείκνυται για τη διόρθωση ήπιων και μέτριων μορφών της νόσου και εξωνευρικών επιπλοκών σε σοβαρές μορφές. Το φάρμακο χορηγείται εβδομαδιαίως, ενδοφλεβίως, στάγδην, σε δόση 2 mg/kg.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]