Μουκοπολυσακχαρίωση τύπου 3

Βλεννοπολυσακχαρίδωση, τύπου III (συνώνυμα: σύνδρομο Sanfilippo, ανεπάρκεια λυσοσωμικής aN-ακετυλογλυκοζαμινιδάσης - βλεννοπολυσακχαρίδωση III A, ανεπάρκεια ακετυλο-CoA-α-γλυκοζαμινιδ-N-ακετυλοτρανσφεράσης - βλεννοπολυσακχαρίδωση III B, N-ακετυλογλυκοζαμίνη-6-σουλφατάση - βλεννοπολυσακχαρίδωση III C, ανεπάρκεια σουλφαμιδάσης - βλεννοπολυσακχαρίδωση III D).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Επιδημιολογία

Η συχνότητα εμφάνισης του συνδρόμου Sanfilippo στον πληθυσμό είναι 1 στις 70.000 γεννήσεις.

[ 6 ], [ 7 ]

Αιτίες βλεννοπολυσακχαρίωση τύπου 3

Η βλεννοπολυσακχαρίδωση τύπου III είναι μια γενετικά ετερογενής ομάδα ασθενειών που κληρονομούνται με αυτοσωμικό υπολειπόμενο τρόπο.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Παθογένεση

Η νόσος προκαλείται από μεταλλάξεις σε τέσσερα διαφορετικά γονίδια: λυσοσωμική aN-ακετυλογλυκοζαμινιδάση (βλεννοπολυσακχαρίδωση III A), ακετυλο-CoA-α-γλυκοζαμινιδ-N-ακετυλοτρανσφεράση (βλεννοπολυσακχαρίδωση III B), λυσοσωμική N-ακετυλογλυκοζαμιν-6-σουλφατάση (βλεννοπολυσακχαρίδωση III C) και σουλφαμιδάση (βλεννοπολυσακχαρίδωση III D). Όλα τα ένζυμα εμπλέκονται στον μεταβολισμό της θειικής ηπαράνης.

Το γονίδιο της ηπαράνης-Ν-σουλφατάσης - SGSH - βρίσκεται στον μακρύ βραχίονα του χρωμοσώματος 17 - 17q25.3. Το 75,3% των γνωστών σήμερα μεταλλάξεων στο γονίδιο SGSH είναι σημειακές μεταλλάξεις. Έχουν περιγραφεί συχνά εμφανιζόμενες μεταλλάξεις χαρακτηριστικές των ευρωπαϊκών πληθυσμών - R74C (56% στην Πολωνία και 21% στη Γερμανία) και R245H (56% στην Ολλανδία).

Η συχνότητα της μετάλλαξης R74C είναι 47,5%, ενώ της μετάλλαξης R245H είναι 7,5%. Οι άλλες δύο περιγραφόμενες μεταλλάξεις, η delll35G και η N389S, αντιπροσωπεύουν μαζί το 21,7% των μεταλλαγμένων αλληλόμορφων.

Το γονίδιο για την αΝ-ακετυλο-γλυκοζαμινιδάση (NAGLU) βρίσκεται στον μακρύ βραχίονα του χρωμοσώματος 17 - 17q21. Το 69% των μεταλλάξεων που εντοπίζονται στο γονίδιο NAGLU είναι μεταλλάξεις missense και nonsense, το 26,3% είναι μικρές διαγραφές και παρεμβολές. Το γονίδιο για την ακετυλο-CoA-cc-γλυκοζαμινιδ-Ν-ακετυλοτρανσφεράση (HGSNAT) βρίσκεται στον βραχύ βραχίονα του χρωμοσώματος 8 - 8p11.1. Το γονίδιο χαρακτηρίστηκε μόλις το 2006 και μέχρι σήμερα έχουν βρεθεί μόνο λίγες μεταλλάξεις σε αυτό.

Το γονίδιο της Ν-ακετυλο-γλυκοζαμίνης-6-σουλφατάσης - GNS - βρίσκεται στον μακρύ βραχίονα του χρωμοσώματος 12 - 12ql4. Υπάρχουν 12 ασθενείς με βλεννοπολυσακχαρίδωση IIID που έχουν καταγραφεί παγκοσμίως. Έχουν περιγραφεί τέσσερις μεταλλάξεις στο γονίδιο GNS.

Σε όλους τους υποτύπους της βλεννοπολυσακχαρίδωσης III, υπάρχει διαταραχή στην αποικοδόμηση της θειικής ηπαράνης, η οποία αποτελεί μέρος της δομής των κυτταρικών μεμβρανών, συμπεριλαμβανομένων των νευρωνικών μεμβρανών, η οποία συσχετίζεται με μια σοβαρή νευροεκφυλιστική διαδικασία που προκαλείται από φλοιώδη ατροφία. Η χρόνια διάρροια εξηγείται από τη συμμετοχή του αυτόνομου νευρικού συστήματος στην παθολογική διαδικασία μαζί με δυσλειτουργία του εντερικού βλεννογόνου. Η νευροαισθητήρια απώλεια ακοής πιθανότατα οφείλεται σε τρεις αιτίες: συχνή ωτίτιδα, παραμόρφωση των ακουστικών οσταρίων και ανωμαλίες του έσω ωτός. Η δυσκαμψία των αρθρώσεων είναι αποτέλεσμα παραμόρφωσης των μεταφύσεων, η πάχυνση της αρθρικής κάψουλας είναι δευτερογενής της εναπόθεσης γλυκοζαμινογλυκανών και της ίνωσης. Οι ενδοσυνδρομικές διαφορές στη σοβαρότητα της νόσου οφείλονται αποκλειστικά στην υπολειμματική λειτουργική δραστηριότητα του μεταλλαγμένου ενζύμου: όσο υψηλότερη είναι, τόσο ηπιότερη είναι η νόσος.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Συμπτώματα βλεννοπολυσακχαρίωση τύπου 3

Ο κλινικός πολυμορφισμός στο σύνδρομο Sanfilippo είναι λιγότερο έντονος από ό,τι σε άλλους τύπους βλεννοπολυσακχαρίδωσης. Χαρακτηριστική είναι η αργή εξέλιξη της νόσου, οι σοβαρές νευρολογικές διαταραχές με ήπια συμπτώματα από τα εσωτερικά όργανα και άλλα συστήματα.

Τα πρώτα συμπτώματα της νόσου εμφανίζονται συνήθως μεταξύ 2 και 6 ετών σε παιδιά με προηγουμένως φυσιολογική ανάπτυξη. Τα εμφανή συμπτώματα περιλαμβάνουν υποχώρηση της ψυχοκινητικής και της ομιλίας ανάπτυξης, ψυχιατρικές διαταραχές με τη μορφή συνδρόμου υπερκινητικότητας, αυτιστική ή επιθετική συμπεριφορά, διαταραχές ύπνου, τα παιδιά γίνονται απρόσεκτα και απρόσεκτα.

Άλλα συνηθισμένα συμπτώματα είναι ο υπερτρίχωση, η τραχιά τρίχα, η μέτρια ηπατοσπληνομεγαλία, η βλαισότητα των άκρων και ο κοντός λαιμός. Η ανάπτυξη τραχιών χαρακτηριστικών του προσώπου, όπως ο γαργκοϋλισμός και οι σκελετικές παραμορφώσεις, όπως η πολλαπλή δυσόστωση, εκφράζονται ασθενώς στη βλεννοπολυσακχαρίδωση III σε σύγκριση με άλλους τύπους βλεννοπολυσακχαρίδωσης που χαρακτηρίζονται από τον φαινότυπο Hurler. Το ύψος, κατά κανόνα, αντιστοιχεί στην ηλικία και η δυσκαμψία των αρθρώσεων σπάνια προκαλεί δυσλειτουργία. Οι περισσότεροι ασθενείς συχνά αναπτύσσουν οστεοπόρωση και οστεομαλάκυνση. Δευτερογενείς σκελετικές διαταραχές - υψηλός κίνδυνος παθολογικών καταγμάτων. Οι σοβαρές ψυχονευρολογικές διαταραχές παρατηρούνται συχνότερα κατά το 6ο-10ο έτος της ζωής, οδηγώντας σε έντονη κοινωνική δυσπροσαρμογή. Η προοδευτική αισθητηριακή απώλεια ακοής είναι εγγενής σε όλους τους ασθενείς με σοβαρές και μέτριες μορφές της νόσου. Σπασμοί παρατηρούνται σχεδόν σε όλους τους ασθενείς καθώς η νόσος εξελίσσεται.

Η νόσος εξελίσσεται ταχέως και οι περισσότεροι ασθενείς δεν επιβιώνουν μέχρι την ηλικία των 20 ετών. Η βλεννοπολυσακχαρίδωση IIIA θεωρείται ο πιο συνηθισμένος και σοβαρός τύπος αυτού του συνδρόμου.

Έντυπα

Υπάρχουν τέσσερις νοσολογικές μορφές, που διαφέρουν ως προς τον βαθμό σοβαρότητας των κλινικών εκδηλώσεων και το πρωτογενές βιοχημικό ελάττωμα.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Διαγνωστικά βλεννοπολυσακχαρίωση τύπου 3

Η διάγνωση της βλεννοπολυσακχαρίδωσης III επιβεβαιώνεται με τον προσδιορισμό του επιπέδου απέκκρισης γλυκοζαμινογλυκανών στα ούρα και τη μέτρηση της ενζυμικής δραστηριότητας. Στην περίπτωση της βλεννοπολυσακχαρίδωσης III, η συνολική απέκκριση γλυκοζαμινογλυκανών στα ούρα αυξάνεται και παρατηρείται υπερέκκριση θειικής ηπαράνης. Η δραστηριότητα των λυσοσωμικών ενζύμων που αντιστοιχούν σε έναν συγκεκριμένο υποτύπο της βλεννοπολυσακχαρίδωσης III μετράται σε λευκοκύτταρα ή σε καλλιέργεια ινοβλαστών δέρματος χρησιμοποιώντας ένα τεχνητό φθορίζον υπόστρωμα.

Η προγεννητική διάγνωση είναι δυνατή με τη μέτρηση της ενζυμικής δραστηριότητας στη βιοψία χοριακών λάχνων στις 9-11 εβδομάδες κύησης ή/και με τον προσδιορισμό του φάσματος των γλυκοζαμινογλυκανών στο αμνιακό υγρό στις 20-22 εβδομάδες κύησης. Για οικογένειες με γνωστό γονότυπο, η διάγνωση DNA μπορεί να πραγματοποιηθεί στην αρχή της εγκυμοσύνης.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Διαφορική διάγνωση

Η διαφορική διάγνωση διεξάγεται τόσο εντός της ομάδας των βλεννοπολυσακχαριδώσεων όσο και με άλλες ασθένειες λυσοσωμικής αποθήκευσης: βλεννολιπιδώσεις, γαλακτοσιαλίδωση, σιαλίδωση, μαννοσίδωση, φουκοσιδίωση, γαγγλιοσίδωση GM1.

Θεραπεία βλεννοπολυσακχαρίωση τύπου 3

Μέχρι σήμερα, δεν έχουν αναπτυχθεί αποτελεσματικές μέθοδοι θεραπείας για τη βλεννοπολυσακχαρίδωση III. Ενδείκνυται συμπτωματική θεραπεία.