Μουκοπολυσακχαρίωση τύπου Ι: αιτίες, συμπτώματα, διάγνωση, θεραπεία

Βλεννοπολυσακχαρίδωση τύπου Ι (Συνώνυμα: ανεπάρκεια λυσοσωμικής αL-ιδουρονιδάσης, σύνδρομα Hurler, Hurler-Scheie και Scheie).

Η βλεννοπολυσακχαρίδωση τύπου Ι είναι μια αυτοσωμική υπολειπόμενη διαταραχή που προκύπτει από μειωμένη δραστηριότητα της λυσοσωμικής αL-ιδουρονιδάσης, η οποία εμπλέκεται στον μεταβολισμό των γλυκοζαμινογλυκανών. Η νόσος χαρακτηρίζεται από προοδευτικές διαταραχές των εσωτερικών οργάνων, του σκελετικού συστήματος, ψυχονευρολογικές και καρδιοπνευμονικές διαταραχές.

Κωδικός ICD-10

• E76 Διαταραχές του μεταβολισμού των γλυκοζαμινογλυκανών.
• E76.0 Βλεννοπολυσακχαρίδωση, τύπου Ι.

Επιδημιολογία

Η βλεννοπολυσακχαρίδωση Ι είναι μια πανεθνική νόσος με μέση πληθυσμιακή συχνότητα εμφάνισης 1 στις 90.000 γεννήσεις. Η μέση συχνότητα εμφάνισης του συνδρόμου Hurler στον Καναδά είναι 1 στις 100.000 γεννήσεις, του συνδρόμου Hurler-Scheie είναι 1 στις 115.000 και του συνδρόμου Scheie είναι 1 στις 500.000.

Ταξινόμηση

Ανάλογα με τη σοβαρότητα των κλινικών συμπτωμάτων της νόσου, διακρίνονται τρεις μορφές βλεννοπολυσακχαρίδωσης Ι: τα σύνδρομα Hurler, Hurler-Scheie και Scheie.

Αιτίες της βλεννοπολυσακχαρίδωσης τύπου Ι

Η βλεννοπολυσακχαρίδωση Ι είναι μια αυτοσωμική υπολειπόμενη νόσος που προκύπτει από μεταλλάξεις στο δομικό γονίδιο της λυσοσωμικής άλφα-L-ιδουρονιδάσης.

Το γονίδιο της άλφα-L-ιδουρονιδάσης - IDUA - βρίσκεται στον βραχύ βραχίονα του χρωμοσώματος 4, στον τόπο 4p16.3. Σήμερα είναι γνωστές περισσότερες από 100 διαφορετικές μεταλλάξεις στο γονίδιο IDUA . Ο κυρίαρχος αριθμός γνωστών μεταλλάξεων είναι σημειακές μεταλλάξεις σε διαφορετικά εξόνια του γονιδίου IDUA . Δύο κοινές μεταλλάξεις είναι χαρακτηριστικές των Καυκάσιων: Q70X και W402X.

Η πιο συχνή μετάλλαξη μεταξύ ασθενών από τον ρωσικό πληθυσμό είναι η μετάλλαξη Q70X. Η συχνότητά της είναι 57%, η οποία είναι συγκρίσιμη με τη συχνότητα Q70X στον σκανδιναβικό πληθυσμό (62%). Η συχνότητα της μετάλλαξης W402X, η οποία εμφανίζεται στο 48% των περιπτώσεων βλεννοπολυσακχαρίδωσης Ι σε ορισμένους ευρωπαϊκούς πληθυσμούς, είναι 5,3% στον ρωσικό πληθυσμό.

Παθογένεια της βλεννοπολυσακχαρίδωσης τύπου Ι

Το ένζυμο αL-ιδουρονιδάση εμπλέκεται στον μεταβολισμό δύο γλυκοζαμινογλυκανών - της θειικής δερματάνης και της θειικής ηπαράνης. Δεδομένου ότι το ιδουρονικό οξύ αποτελεί μέρος της θειικής δερματάνης και της θειικής ηπαράνης, σε αυτή την ασθένεια διαταράσσεται η ενδολυσοσωμική διάσπαση αυτών των γλυκοζαμινογλυκανών, οι οποίες συσσωρεύονται σε λυσοσώματα παντού: στον χόνδρο, τους τένοντες, το περιόστεο, το ενδοκάρδιο και το αγγειακό τοίχωμα, το ήπαρ, τον σπλήνα και τον νευρικό ιστό. Το οίδημα της χοριοειδούς μήνιγγας προκαλεί μερική απόφραξη των υποαραχνοειδών χώρων, η οποία οδηγεί σε προοδευτικό εσωτερικό και εξωτερικό υδροκέφαλο.

Τα κύτταρα του εγκεφαλικού φλοιού, του θαλάμου, του κορμού και των πρόσθιων κεράτων επηρεάζονται. Η δυσκαμψία των αρθρώσεων είναι αποτέλεσμα παραμόρφωσης της μεταφύσεως και η πάχυνση της αρθρικής κάψας είναι δευτερογενής της εναπόθεσης γλυκοζαμινογλυκανών και ίνωσης. Η απόφραξη των αεραγωγών είναι αποτέλεσμα στένωσης της τραχείας, πάχυνσης των φωνητικών χορδών και περίσσειας οιδηματώδους ιστού στην ανώτερη αναπνευστική οδό.

Συμπτώματα βλεννοπολυσακχαρίδωσης τύπου Ι

Βλεννοπολυσακχαρίδωση, τύπου IH (σύνδρομο Hurler)

Σε ασθενείς με σύνδρομο Hurler, τα πρώτα κλινικά σημάδια της νόσου εμφανίζονται κατά το πρώτο έτος της ζωής, με κορύφωση εκδήλωσης από 6 έως 12 μήνες. Σε ορισμένες περιπτώσεις, παρατηρείται ελαφρά διόγκωση του ήπατος, ομφαλικές ή βουβωνοκήλες-όσχεου από τη γέννηση. Η διάγνωση συνήθως τίθεται μεταξύ 6 και 24 μηνών. Χαρακτηριστικές αλλαγές στα χαρακτηριστικά του προσώπου σύμφωνα με τον τύπο γαργκοϊλισμού γίνονται εμφανείς μέχρι το τέλος του πρώτου έτους ζωής: μεγάλο κεφάλι, προεξέχοντες μετωπιαίοι βλεννογόνοι, φαρδιά γέφυρα της μύτης, μικρές ρινικές διόδους με ρουθούνια στραμμένα προς τα έξω, μισάνοιχτο στόμα, μεγάλη γλώσσα, χοντρά χείλη, υπερπλασία των ούλων, ακανόνιστα δόντια. Άλλα συχνά εμφανή συμπτώματα είναι η δυσκαμψία των μικρών και μεγάλων αρθρώσεων, η κύφωση της οσφυϊκής μοίρας της σπονδυλικής στήλης (οσφυϊκή γίγμπα), η χρόνια ωτίτιδα και οι συχνές λοιμώδεις νόσοι της ανώτερης αναπνευστικής οδού. Σχεδόν όλοι οι ασθενείς με σύνδρομο Hurler, καθώς και με άλλους τύπους βλεννοπολυσακχαρίδωσης, έχουν πυκνό δέρμα στην αφή. Η υπερτρίχωση είναι συχνή. Σε μεμονωμένους ασθενείς κάτω του 1 έτους, η νόσος ξεκίνησε με την ανάπτυξη οξείας καρδιακής ανεπάρκειας που προκαλείται από ενδοκαρδιακή ινωδοελάστωση. Καθώς η νόσος εξελίσσεται, προστίθενται συμπτώματα που υποδηλώνουν τη συμμετοχή των εσωτερικών οργάνων, του καρδιοπνευμονικού, του κεντρικού και του περιφερικού νευρικού συστήματος στην παθολογική διαδικασία. Τα κύρια νευρολογικά συμπτώματα είναι η μειωμένη νοημοσύνη, η καθυστερημένη ανάπτυξη της ομιλίας, οι αλλαγές στον μυϊκό τόνο, τα αντανακλαστικά των τενόντων, η βλάβη στα κρανιακά νεύρα, η συνδυασμένη αγώγιμη και νευροαισθητήρια απώλεια ακοής. Η προοδευτική κοιλιομεγαλία συχνά οδηγεί στην ανάπτυξη επικοινωνούντος υδροκεφαλίου. Μέχρι το τέλος του πρώτου και στις αρχές του δεύτερου έτους ζωής, εμφανίζονται καρδιακά φυσήματα, αργότερα σχηματίζονται αορτικά και μιτροειδή καρδιακά ελαττώματα. Μέχρι το τέλος του δεύτερου έτους ζωής, ανιχνεύονται ηπατοσπληνομεγαλία και χαρακτηριστικές σκελετικές ανωμαλίες του τύπου πολλαπλής δυσόστωσης: βραχύς λαιμός, καθυστέρηση ανάπτυξης, ολική πλατυσπονδυλία, οσφυϊκή γίγαντας, δυσκαμψία μικρών και μεγάλων αρθρώσεων, δυσπλασία ισχίου, βλαισότητα των αρθρώσεων, αλλαγές στα χέρια όπως "νύχι με νύχια", παραμόρφωση του θώρακα σε σχήμα βαρελιού ή καμπάνας. Συχνά παρατηρείται προοδευτική θολερότητα του κερατοειδούς, μεγαλοκερατοειδής χιτώνας, γλαύκωμα, συμφορητικοί οπτικοί δίσκοι ή/και μερική ατροφία τους.

Τα πρώιμα ακτινογραφικά σημεία είναι η παραμόρφωση των πλευρών (τύπου "κουπιού") και η ωοειδής παραμόρφωση των σπονδυλικών σωμάτων, η υπερβολική δοκιδωτή άρθρωση των διαφύσεων των μακρών σωληνοειδών οστών σε συνδυασμό με την ανεπάρκεια της στην περιοχή των μεταφύσεων και των επιφύσεων. Καθώς η νόσος εξελίσσεται, σχηματίζεται μακροκεφαλία με πάχυνση των οστών του κρανιακού τόξου, πρόωρο κλείσιμο των λαμβδοειδών και οβελιαίων ραφών του κρανίου, μείωση των οφθαλμικών κόγχων και επέκταση του οπίσθιου μέρους του τουρκικού εφιππίου. Οι ασθενείς συνήθως πεθαίνουν πριν από την ηλικία των 10 ετών από απόφραξη των αεραγωγών, αναπνευστικές λοιμώξεις και καρδιακή ανεπάρκεια.

Βλεννοπολυσακχαρίδωση, τύπου IH/S (σύνδρομο Hurler-Scheie) Ο κλινικός φαινότυπος του συνδρόμου Hurler-Scheie είναι ενδιάμεσος μεταξύ των συνδρόμων Hurler και Scheie, και χαρακτηρίζεται από αργά εξελισσόμενες διαταραχές των εσωτερικών οργάνων, του σκελετικού συστήματος, ήπια νοητική υστέρηση ή απουσία αυτής. Η νόσος συνήθως κάνει την εμφάνισή της στην ηλικία των 2-4 ετών. Οι κύριες κλινικές διαταραχές είναι η καρδιακή βλάβη και η ανάπτυξη συνδρόμου αποφρακτικής ανώτερης αναπνευστικής οδού. Μερικοί ασθενείς έχουν ολική σπονδυλολίσθηση, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε συμπίεση του νωτιαίου μυελού. Οι περισσότεροι ασθενείς επιβιώνουν μέχρι την τρίτη δεκαετία της ζωής τους. Η κύρια αιτία θανάτου είναι η οξεία καρδιαγγειακή και πνευμονική ανεπάρκεια.

Βλεννοπολυσακχαρίδωση, τύπου IS (σύνδρομο Scheie)

Στην αρχική ταξινόμηση των βλεννοπολυσακχαριδώσεων, πριν από την ανακάλυψη του πρωτογενούς βιοχημικού ελαττώματος στο σύνδρομο Scheie, ταξινομήθηκε ως ξεχωριστός τύπος - βλεννοπολυσακχαρίδωση V. Το σύνδρομο Scheie είναι το πιο ήπιο στην πορεία της νόσου μεταξύ άλλων μορφών βλεννοπολυσακχαρίδωσης I, χαρακτηρίζεται από δυσκαμψία των αρθρώσεων, αορτικά καρδιακά ελαττώματα, θολότητα του κερατοειδούς και σημάδια πολλαπλής οστικής δυσοστέωσης. Τα πρώτα συμπτώματα εμφανίζονται συνήθως μεταξύ των ηλικιών 5 και 15 ετών. Τα κύρια κλινικά συμπτώματα είναι οι σκελετικές διαταραχές με τη μορφή δυσκαμψίας των αρθρώσεων με την ανάπτυξη συνδρόμου καρπιαίου σωλήνα. Οι οφθαλμολογικές διαταραχές περιλαμβάνουν θολότητα του κερατοειδούς, γλαύκωμα και μελαγχρωστική εκφύλιση του αμφιβληστροειδούς. Η νευροαισθητήρια απώλεια ακοής είναι μια όψιμη επιπλοκή της νόσου. Το αποφρακτικό σύνδρομο της ανώτερης αναπνευστικής οδού συχνά οδηγεί στην ανάπτυξη υπνικής άπνοιας, η οποία σε ορισμένες περιπτώσεις απαιτεί την εγκατάσταση τραχειοστομίας. Η αυχενική μυελοπάθεια είναι λιγότερο συχνή από ό,τι στο σύνδρομο Hurler-Scheie. Συχνά παρατηρείται στένωση αορτής με κυκλοφορική ανεπάρκεια και ηπατοσπληνομεγαλία. Η νοημοσύνη δεν επηρεάζεται σε αυτό το σύνδρομο ή παρατηρείται ήπια γνωστική εξασθένηση.

Διάγνωση βλεννοπολυσακχαρίδωσης τύπου Ι

Εργαστηριακή έρευνα

Η επιβεβαιωτική βιοχημική διάγνωση της βλεννοπολυσακχαρίδωσης Ι περιλαμβάνει τον προσδιορισμό του επιπέδου απέκκρισης γλυκοζαμινογλυκανών στα ούρα και τη μέτρηση της δραστικότητας της λυσοσωμικής αL-ιδουρονιδάσης. Η συνολική απέκκριση γλυκοζαμινογλυκανών στα ούρα αυξάνεται. Παρατηρείται επίσης υπερέκκριση θειικής δερματάνης και θειικής ηπαράνης. Η δραστικότητα της αL-ιδουρονιδάσης μετράται σε λευκοκύτταρα ή σε καλλιέργεια ινοβλαστών δέρματος χρησιμοποιώντας τεχνητά φθορίζοντα ή χρωμογόνα υποστρώματα.

Η προγεννητική διάγνωση είναι δυνατή με τη μέτρηση της δραστικότητας της aL-ιδουρονιδάσης σε βιοψία χοριακής λάχνης στις 9-11 εβδομάδες κύησης ή/και με τον προσδιορισμό του φάσματος GAG στο αμνιακό υγρό στις 20-22 εβδομάδες κύησης. Για οικογένειες με γνωστό γονότυπο, είναι δυνατή η διάγνωση DNA.

Λειτουργικές μελέτες

Η ακτινογραφία ασθενών με σύνδρομο Hurler αποκαλύπτει τυπικά σημάδια της λεγόμενης πολλαπλής οστικής δυσόστωσης. Η μαγνητική τομογραφία του εγκεφάλου αποκαλύπτει πολλαπλές κύστεις στις περικοιλιακές περιοχές της λευκής ουσίας του εγκεφάλου, στο μεσολόβιο και λιγότερο συχνά στα βασικά γάγγλια, σημάδια υδροκεφαλίας. Σε σπάνιες περιπτώσεις, εγκεφαλικά ελαττώματα όπως η λισσεγκεφαλία και η δυσπλασία Dandy-Walker.

Διαφορική διάγνωση

Η διαφορική διάγνωση διεξάγεται τόσο εντός της ομάδας των βλεννοπολυσακχαριδώσεων όσο και με άλλες ασθένειες λυσοσωμικής αποθήκευσης: βλεννολιπιδώσεις, γαλακτοσιαλίδωση, σιαλίδωση, μαννοσίδωση, φουκοσιδίωση, γαγγλιοσίδωση GM1.

Θεραπεία της βλεννοπολυσακχαρίδωσης τύπου Ι

Σε περίπτωση συνδρόμου Hurler, ενδείκνυται η μεταμόσχευση μυελού των οστών, η οποία μπορεί να αλλάξει ριζικά την πορεία της νόσου και να βελτιώσει την πρόγνωσή της, ωστόσο, αυτή η διαδικασία έχει πολλές επιπλοκές και πραγματοποιείται στα πρώιμα στάδια της νόσου, κυρίως σε ηλικία έως 1,5 έτους. Επί του παρόντος, έχει δημιουργηθεί ένα φάρμακο για τη θεραπεία ενζυμικής υποκατάστασης της βλεννοπολυσακχαρίδωσης Ι - το aldurazyme (Aldurazyme, Genzyme), το οποίο είναι καταχωρημένο στην Ευρώπη, τις ΗΠΑ, την Ιαπωνία. Χρησιμοποιείται για τη θεραπεία εξωνευρικών διαταραχών στη βλεννοπολυσακχαρίδωση Ι. Το φάρμακο ενδείκνυται για τη διόρθωση ήπιων μορφών βλεννοπολυσακχαρίδωσης Ι (σύνδρομα Hurler-Scheie και Scheie). Το φάρμακο χορηγείται εβδομαδιαίως, ενδοφλεβίως, στάγδην, αργά, σε δόση 100 U/kg. Για τη θεραπεία του συνδρόμου Hurler με σοβαρές νευρολογικές επιπλοκές, το φάρμακο είναι λιγότερο αποτελεσματικό, καθώς το ένζυμο δεν διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.

[ 1 ], [ 2 ]