Σύνδρομο υπερανοσοσφαιριναιμίας Ε με υποτροπιάζουσες λοιμώξεις: συμπτώματα, διάγνωση, θεραπεία

Το σύνδρομο υπερ-IgE (HIES) (0MIM 147060), παλαιότερα ονομαζόμενο σύνδρομο Job, χαρακτηρίζεται από υποτροπιάζουσες λοιμώξεις, κυρίως σταφυλοκοκκικής αιτιολογίας, τραχιά χαρακτηριστικά του προσώπου, σκελετικές ανωμαλίες και σημαντικά αυξημένα επίπεδα ανοσοσφαιρίνης Ε. Οι δύο πρώτοι ασθενείς με αυτό το σύνδρομο περιγράφηκαν το 1966 από τον Davis και τους συνεργάτες του. Έκτοτε, έχουν περιγραφεί περισσότερες από 50 περιπτώσεις με παρόμοια κλινική εικόνα, αλλά η παθογένεση της νόσου δεν έχει ακόμη προσδιοριστεί.

Παθογένεση

Η μοριακή γενετική φύση του HIES είναι προς το παρόν άγνωστη. Οι περισσότερες περιπτώσεις HIES είναι σποραδικές, με αυτοσωμική επικρατή κληρονομικότητα να εντοπίζεται σε πολλές οικογένειες και αυτοσωμική υπολειπόμενη κληρονομικότητα σε ορισμένες οικογένειες. Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι το γονίδιο που ευθύνεται για την αυτοσωμική επικρατή παραλλαγή του HIES εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 4 (στην εγγύς περιοχή του 4q), αλλά αυτή η τάση δεν παρατηρείται σε οικογένειες με υπολειπόμενη κληρονομικότητα.

Πολυάριθμες μελέτες που διερευνούν τα ανοσολογικά ελαττώματα στο HIES έχουν βρει ανωμαλίες στη χημειοταξία των ουδετερόφιλων, μειωμένη παραγωγή και απόκριση σε κυτοκίνες όπως η IFNr και ο TGFb, και μειωμένη ειδική απόκριση σε Τ-εξαρτώμενα αντιγόνα όπως η Candida, η διφθερίτιδα και τα τοξοειδή του τετάνου. Πολλά στοιχεία υποστηρίζουν ένα ελάττωμα στη ρύθμιση της Τ, ιδιαίτερα ένα που προκαλεί υπερβολική παραγωγή IgE. Ωστόσο, τα υψηλά επίπεδα IgE από μόνα τους δεν εξηγούν την αυξημένη ευαισθησία σε λοιμώξεις, καθώς ορισμένα ατοπικά άτομα έχουν παρόμοια υψηλά επίπεδα IgE, αλλά δεν υποφέρουν από τις σοβαρές λοιμώξεις που χαρακτηρίζουν το HIES. Επιπλέον, τα επίπεδα IgE δεν συσχετίζονται με τη σοβαρότητα των κλινικών εκδηλώσεων σε ασθενείς με HIES.

Συμπτώματα

Το HIES είναι μια πολυσυστημική διαταραχή με ποικίλους βαθμούς δυσμορφικών και ανοσολογικών ανωμαλιών.

Λοιμώδεις εκδηλώσεις

Τυπικές λοιμώδεις εκδηλώσεις του HIES είναι τα αποστήματα του δέρματος, του υποδόριου ιστού, η δοθιήνωση, η πνευμονία, η ωτίτιδα και η ιγμορίτιδα. Οι πυώδεις λοιμώξεις σε ασθενείς με HIES συχνά χαρακτηρίζονται από «ψυχρή» πορεία: δεν υπάρχει τοπική υπεραιμία, υπερθερμία και σύνδρομο πόνου. Οι περισσότερες περιπτώσεις πνευμονίας έχουν περίπλοκη πορεία. στο 77% των περιπτώσεων, οι πνευμονοκήλες σχηματίζονται μετά από πνευμονία, η οποία μπορεί λανθασμένα να ερμηνευτεί ως πολυκυστική πνευμονοπάθεια. Ο πιο συνηθισμένος αιτιολογικός παράγοντας των λοιμώξεων είναι ο Staphylococcus aureus. Επιπλέον, παρατηρούνται λοιμώξεις που προκαλούνται απόHaemophilus influenzae και Candida. Οι πνευμονοκήλες μπορούν να μολυνθούν με Pseadomonas aeruginosa και Aspergillus fumigatus, γεγονός που περιπλέκει τη θεραπεία τους.

Η χρόνια καντιντίαση των βλεννογόνων και των νυχιών εμφανίζεται σε περίπου 83% των περιπτώσεων. Μια σπάνια λοιμώδης επιπλοκή του HIES είναι η πνευμονία που προκαλείται από Pneumocystis carinii, καθώς και η σπλαχνική και διάχυτη πνευμονική καντιντίαση, η καντιντιδική ενδοκαρδίτιδα, η κρυπτοκοκκική λοίμωξη του γαστρεντερικού σωλήνα και η κρυπτοκοκκική μηνιγγίτιδα, οι μυκοβακτηριακές λοιμώξεις (φυματίωση, BCG).

Μη μολυσματικές εκδηλώσεις

Η συντριπτική πλειοψηφία των ασθενών με HIES έχουν διάφορες σκελετικές ανωμαλίες:

• χαρακτηριστικά ειδικά χαρακτηριστικά του προσώπου (υπερτελορισμός, φαρδιά ρινική γέφυρα, φαρδιά προεξέχουσα μύτη, σκελετική ασυμμετρία προσώπου, προεξέχον μέτωπο, βαθιά μάτια, προγναθισμός, υψηλή υπερώα). Ο χαρακτηριστικός φαινότυπος του προσώπου διαμορφώνεται σε όλους σχεδόν τους ασθενείς κατά την εφηβεία.
• σκολίωση;
• υπερκινητικότητα των αρθρώσεων;
• οστεοπόρωση, με αποτέλεσμα την τάση για κατάγματα οστών μετά από μικρούς τραυματισμούς.
• διαταραχές στην αλλαγή των δοντιών (καθυστερημένη ανατολή των νεογιλικών δοντιών και σημαντική καθυστέρηση ή απουσία ανεξάρτητης αλλαγής των δοντιών).

Δερματικές αλλοιώσεις που μοιάζουν με μέτρια έως σοβαρή ατοπική δερματίτιδα εμφανίζονται σε πολλούς ασθενείς, συχνά από τη γέννηση. Ωστόσο, οι ασθενείς με HIES έχουν άτυπες εντοπίσεις δερματίτιδας, όπως η πλάτη ή το τριχωτό της κεφαλής. Δεν παρατηρούνται αναπνευστικές εκδηλώσεις αλλεργίας.

Δεν υπάρχουν αξιόπιστες πληροφορίες σχετικά με την προδιάθεση ασθενών με HIES σε αυτοάνοσα και καρκινικά νοσήματα, αλλά έχουν περιγραφεί περιπτώσεις ανάπτυξης συστηματικού ερυθηματώδους λύκου, συστηματικής αγγειίτιδας, λεμφώματος, χρόνιας ηωσινοφιλικής λευχαιμίας και αδενοκαρκινώματος του πνεύμονα.

Διαγνωστικά

Δεδομένου ότι δεν έχουν εντοπιστεί γενετικά ελαττώματα, η διάγνωση βασίζεται σε έναν συνδυασμό της τυπικής κλινικής εικόνας και των εργαστηριακών δεδομένων. Χαρακτηριστικά είναι τα επίπεδα IgE άνω των 2.000 IU. Έχουν περιγραφεί ασθενείς με επίπεδα IgE έως και 50.000. Σχεδόν όλοι οι ασθενείς έχουν ηωσινοφιλία (συχνά από τη γέννηση). Κατά κανόνα, ο αριθμός των ηωσινοφίλων υπερβαίνει τα 700 κύτταρα/μl. Με την ηλικία, οι συγκεντρώσεις IgE στον ορό και ο αριθμός των ηωσινοφίλων στο περιφερικό αίμα μπορεί να μειωθούν σημαντικά. Οι περισσότεροι ασθενείς έχουν μειωμένη παραγωγή αντισωμάτων μετά τον εμβολιασμό. Ο αριθμός των Τ και Β λεμφοκυττάρων είναι συνήθως φυσιολογικός. Συχνά παρατηρείται μείωση στον αριθμό των CD3CD45R0+ λεμφοκυττάρων.

Θεραπεία

Δεν έχει αναπτυχθεί παθογενετική θεραπεία για το HIES. Η χρήση σχεδόν οποιασδήποτε προφυλακτικής αντισταφυλοκοκκικής αντιβακτηριακής θεραπείας αποτρέπει την εμφάνιση πνευμονίας. Η μακροχρόνια παρεντερική αντιβακτηριακή και αντιμυκητιασική θεραπεία χρησιμοποιείται για τη θεραπεία λοιμωδών επιπλοκών, συμπεριλαμβανομένων των αποστημάτων του δέρματος, του υποδόριου ιστού, των λεμφαδένων και του ήπατος.

Η χειρουργική θεραπεία των αποστημάτων σπάνια χρησιμοποιείται. Ωστόσο, σε περίπτωση μακροχρόνιας (άνω των 6 μηνών) πνευμονοκήλης, συνιστάται χειρουργική θεραπεία λόγω του κινδύνου δευτερογενούς μόλυνσης ή συμπίεσης οργάνων.

Η δερματίτιδα αντιμετωπίζεται με τοπικούς παράγοντες και, σε σοβαρές περιπτώσεις, με χαμηλές δόσεις κυκλοσπορίνης Α.

Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία με μεταμοσχεύσεις μυελού των οστών σε ασθενείς με HIES, αλλά δεν είναι πολύ ενθαρρυντική - όλοι οι ασθενείς παρουσίασαν υποτροπή της νόσου.

Οι ανοσθεραπευτικοί παράγοντες όπως η ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη και η IFNr δεν έχουν επίσης αποδειχθεί κλινικά αποτελεσματικοί στο HIES.

Πρόβλεψη

Με τη χρήση προφυλακτικής αντιβακτηριακής θεραπείας, οι ασθενείς επιβιώνουν μέχρι την ενηλικίωση. Ο κύριος στόχος της θεραπείας είναι η πρόληψη χρόνιας πνευμονικής βλάβης που προκαλεί αναπηρία.