Κατάλογος ηπατοτοξικών φαρμάκων

Συνέπειες της επαγωγής και αναστολής των ενζύμων

Ως αποτέλεσμα της επαγωγής ενζύμων σε αρουραίους που έλαβαν φαινοβαρβιτάλη, η χορήγηση τετραχλωράνθρακα προκάλεσε πιο έντονη νέκρωση ζώνης 3.

Η κατανάλωση αλκοόλ αυξάνει σημαντικά την τοξικότητα της παρακεταμόλης: σημαντική ηπατική βλάβη είναι πιθανή με μόλις 4-8 g του φαρμάκου. Προφανώς, αυτό οφείλεται στην επαγωγή της P450-3a (P450-II-E1) από το αλκοόλ, η οποία παίζει σημαντικό ρόλο στο σχηματισμό τοξικών μεταβολιτών. Επιπλέον, εμπλέκεται στην οξείδωση των νιτροζαμινών στη θέση άλφα. Θεωρητικά, αυτό μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο καρκίνου σε αλκοολικούς. Η σιμετιδίνη, η οποία αναστέλλει τη δράση των μικτής λειτουργίας οξειδασών P450, μειώνει την ηπατοτοξική δράση της παρακεταμόλης. Η ομεπραζόλη έχει παρόμοια δράση. Υψηλές δόσεις ρανιτιδίνης μειώνουν επίσης τον μεταβολισμό της παρακεταμόλης, ενώ χαμηλές δόσεις αυξάνουν την ηπατοτοξικότητά της.

Η χορήγηση φαρμάκων που επάγουν μικροσωμικά ένζυμα, όπως η φαινυτοΐνη, έχει ως αποτέλεσμα αυξημένα επίπεδα GGT στον ορό.

Μανιτάρια του γένους Amanita

Η κατανάλωση διαφόρων μανιταριών του γένους Amanita, συμπεριλαμβανομένων των A. phalloides και A. vema, μπορεί να οδηγήσει σε οξεία ηπατική ανεπάρκεια. Η ασθένεια μπορεί να χωριστεί σε 3 στάδια.

• Το στάδιο Ι ξεκινά 8-12 ώρες μετά την κατανάλωση μανιταριών και χαρακτηρίζεται από ναυτία, κράμπες στην κοιλιά και χαλαρά κόπρανα με τη μορφή ζωμού ρυζιού. Διαρκεί 3-4 ημέρες.
• Το στάδιο II χαρακτηρίζεται από εμφανή βελτίωση της κατάστασης των ασθενών.
• Το στάδιο III περιλαμβάνει δυστροφία του ήπατος, των νεφρών και του κεντρικού νευρικού συστήματος με μαζική καταστροφή των κυττάρων. Στο ήπαρ, ανιχνεύεται έντονη νέκρωση της ζώνης 3 απουσία σημαντικής φλεγμονώδους αντίδρασης. Λιπώδες ήπαρ παρατηρείται σε θανατηφόρες περιπτώσεις. Παρά τη σοβαρή ηπατική βλάβη, η ανάρρωση είναι δυνατή.

Η τοξίνη των μανιταριών φαλλοϊδίνη αναστέλλει τον πολυμερισμό της ακτίνης και προκαλεί χολόσταση. Η αμανιτίνη αναστέλλει τη σύνθεση πρωτεϊνών αναστέλλοντας το RNA.

Η θεραπεία συνίσταται στην υποστήριξη της λειτουργίας ζωτικών οργάνων με όλα τα δυνατά μέσα, συμπεριλαμβανομένης της αιμοκάθαρσης. Υπάρχουν αναφορές για επιτυχημένη μεταμόσχευση ήπατος.

Σαλικυλικά

Οξεία ηπατική βλάβη, ακόμη και χρόνια ενεργός ηπατίτιδα, μπορεί να αναπτυχθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν σαλικυλικά για οξύ ρευματικό πυρετό, νεανική ρευματοειδή αρθρίτιδα, ρευματοειδή αρθρίτιδα ενηλίκων και συστηματικό ερυθηματώδη λύκο. Ηπατική βλάβη εμφανίζεται ακόμη και σε χαμηλά επίπεδα σαλικυλικού ορού (κάτω από 25 mg%).

Κοκαΐνη

Στην οξεία δηλητηρίαση από κοκαΐνη και ραβδομυόλυση, βιοχημικά σημάδια ηπατικής βλάβης εμφανίζονται στο 59% των ασθενών.

Η ιστολογική εξέταση του ήπατος αποκαλύπτει νέκρωση των ζωνών 1, 2 ή συνδυασμό με παχυσαρκία μικρών σταγονιδίων της ζώνης 1.

Ο ηπατοτοξικός μεταβολίτης είναι το νιτροξείδιο της νορκοκαΐνης, το οποίο σχηματίζεται με Ν-μεθυλίωση της κοκαΐνης με τη συμμετοχή του κυτοχρώματος P450. Οι εξαιρετικά δραστικοί μεταβολίτες βλάπτουν το ήπαρ μέσω υπεροξείδωσης λιπιδίων, σχηματισμού ελεύθερων ριζών και ομοιοπολικής σύνδεσης με πρωτεΐνες του ήπατος. Η ηπατοτοξικότητα της κοκαΐνης ενισχύεται από τη χρήση επαγωγέων ενζύμων, όπως η φαινοβαρβιτάλη.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Υπερθερμία

Η θερμοπληξία συνοδεύεται από βλάβη στα ηπατοκύτταρα, η οποία στο 10% των περιπτώσεων είναι σοβαρή και μπορεί να οδηγήσει στον θάνατο του θύματος. Η ιστολογική εξέταση αποκαλύπτει έντονη λιπώδη διήθηση με λεπτά σταγονίδια, στασιμότητα αίματος, χολόσταση (μερικές φορές πορογενή), αιμοσιδήρωση και διήθηση των κολποειδών με πρωτόγονα κύτταρα. Σε περιπτώσεις με θανατηφόρο έκβαση, η διαστολή των φλεβιδίων του πυλαίου συστήματος είναι έντονη. Η βιοχημική εξέταση μπορεί να παρατηρήσει αύξηση της χολερυθρίνης, της δραστικότητας των τρανσαμινασών και μείωση των επιπέδων προθρομβίνης και λευκωματίνης στον ορό. Η βλάβη αναπτύσσεται ως αποτέλεσμα της υποξίας και της άμεσης επίδρασης της αυξημένης θερμοκρασίας. Ορισμένες αλλαγές μπορεί να σχετίζονται με ενδοτοξαιμία. Η παχυσαρκία αυξάνει τον κίνδυνο ηπατικής βλάβης.

Η θερμοπληξία κατά τη διάρκεια σωματικής άσκησης χαρακτηρίζεται από κατάρρευση, σπασμούς, υπέρταση και υπερπυρεξία. Μπορεί να επιπλεχθεί από ραβδομυόλυση και βλάβη στους παρεγκεφαλιδικούς νευρώνες. Η θεραπεία περιλαμβάνει υποθερμία και ενυδάτωση. Μπορεί να χρειαστεί μεταμόσχευση ήπατος.

Η 3,4-μεθυλενοδιοξυμεθαμφεταμίνη (έκσταση) μπορεί να προκαλέσει σύνδρομο κακοήθους υπερθερμίας με νέκρωση ηπατοκυττάρων που μοιάζει με ιογενή ηπατίτιδα. Ενδέχεται να απαιτηθεί μεταμόσχευση ήπατος.

Υποθερμία

Αν και παρατηρούνται σημαντικές αλλαγές στο ήπαρ σε πειραματόζωα κατά τη διάρκεια της υποθερμίας, στους ανθρώπους είναι ασήμαντες. Η πιθανότητα σοβαρής ηπατικής βλάβης από την έκθεση σε χαμηλές θερμοκρασίες είναι μικρή.

Μπερνς

Εντός 36-48 ωρών μετά το έγκαυμα, αναπτύσσονται αλλαγές στο ήπαρ που μοιάζουν με την εικόνα της δηλητηρίασης από τετραχλωράνθρακα. Συνοδεύονται από μικρές μεταβολές στους βιοχημικούς δείκτες της ηπατικής λειτουργίας.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Ζώνη νέκρωσης ηπατοκυττάρων 1

Οι μορφολογικές αλλαγές μοιάζουν με την εικόνα με βλάβη στη ζώνη 3, αλλά περιορίζονται κυρίως στη ζώνη 1 (περιπυλαία).

Θειικός σίδηρος

Η τυχαία κατάποση μεγάλων δόσεων θειικού σιδήρου έχει ως αποτέλεσμα πήξη των ηπατοκυττάρων της ζώνης 1 με πυρηνόκνωξη, καρυόρρυγα και απουσία ή ήπια φλεγμονή.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Φώσφορος

Ο κόκκινος φώσφορος είναι σχετικά μη τοξικός, αλλά ο κίτρινος φώσφορος είναι εξαιρετικά δηλητηριώδης - ακόμη και 60 mg μπορεί να αποβεί μοιραίο. Η σκόνη κίτρινου φωσφόρου, που χρησιμοποιείται για τη θανάτωση αρουραίων ή την κατασκευή κροτίδων, λαμβάνεται κατά λάθος ή για αυτοκτονικούς σκοπούς.

Η δηλητηρίαση προκαλεί οξύ ερεθισμό του στομάχου. Ο φώσφορος μπορεί να ανιχνευθεί στα νερά έκπλυσης. Ο αέρας που εκπνέει ο ασθενής έχει χαρακτηριστική οσμή σκόρδου και τα κόπρανα είναι συχνά φωσφορίζοντα. Ο ίκτερος αναπτύσσεται την 3η-4η ημέρα. Η δηλητηρίαση μπορεί να προχωρήσει ραγδαία με την ανάπτυξη κώματος και θανάτου εντός 24 ωρών ή, πιο συχνά, εντός των πρώτων 4 ημερών.

Η βιοψία ήπατος αποκαλύπτει νέκρωση ζώνης 1 με μεγάλη και μεσαίου μεγέθους λιπώδη διήθηση. Η φλεγμονή είναι ελάχιστη.

Περίπου οι μισές περιπτώσεις καταλήγουν σε ανάρρωση με πλήρη αποκατάσταση της ηπατικής λειτουργίας. Δεν υπάρχει ειδική θεραπεία.

Μιτοχονδριακές κυτταροπάθειες

Η τοξική επίδραση ορισμένων φαρμάκων επηρεάζει κυρίως τα μιτοχόνδρια και συνίσταται, ειδικότερα, στην καταστολή της δραστηριότητας των ενζύμων της αναπνευστικής αλυσίδας. Κλινικά, αυτό εκδηλώνεται με έμετο και λήθαργο του ασθενούς. Αναπτύσσονται γαλακτική οξέωση, υπογλυκαιμία και μεταβολική οξέωση. Η βήτα-οξείδωση των λιπαρών οξέων στα μιτοχόνδρια συνοδεύεται από την ανάπτυξη λιπώδους διήθησης λεπτών σταγονιδίων. Η ηλεκτρονική μικροσκοπία αποκαλύπτει βλάβη στα μιτοχόνδρια. Η τοξική βλάβη επηρεάζει πολλά συστήματα οργάνων.

Βαλπροϊκό νάτριο

Περίπου το 11% των ασθενών που λαμβάνουν βαλπροϊκό νάτριο έχουν ασυμπτωματικές αυξήσεις στη δραστικότητα των τρανσαμινασών, οι οποίες μειώνονται όταν μειώνεται η δόση ή διακόπτεται το φάρμακο. Ωστόσο, μπορεί να εμφανιστούν πιο σοβαρές ηπατικές αντιδράσεις, συμπεριλαμβανομένου του θανάτου. Επηρεάζονται κυρίως παιδιά και νέοι - από 2,5 μηνών έως 34 ετών, στο 69% των περιπτώσεων η ηλικία των ασθενών δεν υπερβαίνει τα 10 έτη. Οι άνδρες επηρεάζονται συχνότερα. Τα πρώτα συμπτώματα εμφανίζονται εντός 1-2 μηνών από την έναρξη της λήψης του φαρμάκου και δεν εμφανίζονται μετά από 6-12 μήνες θεραπείας. Οι πρώτες εκδηλώσεις περιλαμβάνουν έμετο και μειωμένη συνείδηση, συνοδευόμενη από υπογλυκαιμία και διαταραχές πήξης του αίματος. Επιπλέον, μπορούν να εντοπιστούν και άλλα σημάδια χαρακτηριστικά του συνδρόμου σταγονοειδούς παχυσαρκίας.

Η βιοψία αποκαλύπτει παχυσαρκία μικρών σταγονιδίων, κυρίως στη ζώνη 1. Στη ζώνη 3, παρατηρείται νέκρωση ηπατοκυττάρων ποικίλου βαθμού σοβαρότητας. Η ηλεκτρονική μικροσκοπία αποκαλύπτει μιτοχονδριακή βλάβη.

Η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία, ιδιαίτερα η βήτα-οξείδωση λιπαρών οξέων, προκαλείται από το ίδιο το βαλπροϊκό νάτριο ή τους μεταβολίτες του, ιδιαίτερα το 2-προπυλοπεντανοϊκό οξύ. Η πολυφαρμακία, πιθανώς μέσω επαγωγής ενζύμων, αυξάνει τον κίνδυνο θανατηφόρας τοξικής ηπατικής βλάβης σε μικρά παιδιά. Η παρατηρούμενη αύξηση της αμμωνίας στο αίμα υποδηλώνει καταστολή των ενζύμων του κύκλου της ουρίας στα μιτοχόνδρια. Το βαλπροϊκό νάτριο καταστέλλει τη σύνθεση ουρίας ακόμη και σε υγιή άτομα, προκαλώντας υπεραμμωνιαιμία. Σοβαρές αντιδράσεις στο φάρμακο μπορεί να οφείλονται σε συγγενείς ανεπάρκειες των ενζύμων του κύκλου της ουρίας, κάτι που, ωστόσο, δεν έχει αποδειχθεί. Ωστόσο, υπάρχει μια αναφορά ασθενούς με συγγενή ανεπάρκεια καρβαμοϋλτρανσφεράσης που πέθανε μετά τη λήψη βαλπροϊκού νατρίου.

Τετρακυκλίνες

Οι τετρακυκλίνες καταστέλλουν την παραγωγή πρωτεϊνών μεταφοράς που διασφαλίζουν την απομάκρυνση των φωσφολιπιδίων από το ηπατοκύτταρο, γεγονός που οδηγεί στην ανάπτυξη λιπώδους ήπατος.

Έχουν υπάρξει περιπτώσεις εγκύων γυναικών που πέθαναν από ηπατονεφρική ανεπάρκεια, η οποία αναπτύχθηκε μετά από ενδοφλέβια χορήγηση υψηλών δόσεων τετρακυκλίνης για τη θεραπεία της πυελονεφρίτιδας. Επιπλέον, η οξεία λιπώδης ήπαρ κατά την εγκυμοσύνη έχει συσχετιστεί με τη χρήση τετρακυκλινών. Αν και η ηπατική βλάβη πιθανώς εμφανίζεται μόνο με υψηλές δόσεις τετρακυκλινών που χορηγούνται ενδοφλεβίως, αυτά τα φάρμακα θα πρέπει να αποφεύγονται σε έγκυες γυναίκες.

Νουκλεοσιδικά ανάλογα με αντιιική δράση

Κλινικές δοκιμές του FIAU (ένα φθοριωμένο παράγωγο πυριδίνης νουκλεοζίτη που προτάθηκε αρχικά για τη θεραπεία του AIDS) σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β απέδωσαν απογοητευτικά αποτελέσματα. Μετά από 8-12 εβδομάδες, οι εθελοντές εμφάνισαν ηπατική ανεπάρκεια, γαλακτική οξέωση, υπογλυκαιμία, διαταραχή της πήξης, νευροπάθεια και νεφρική ανεπάρκεια. Από αυτούς, 3 ασθενείς πέθαναν από πολυοργανική ανεπάρκεια και 4 ασθενείς χρειάστηκαν μεταμόσχευση ήπατος, κατά τη διάρκεια των οποίων 2 πέθαναν. Η βιοψία ήπατος αποκάλυψε μικροαγγειακή παχυσαρκία και μιτοχονδριακή βλάβη. Ο μηχανισμός της βλάβης πιθανώς συνίσταται στην ενσωμάτωση του FIAU στο μιτοχονδριακό γονιδίωμα αντί της θυμιδίνης.

Έχει αναφερθεί κεραυνοβόλος ηπατίτιδα με σοβαρή γαλακτική οξέωση σε ασθενείς με AIDS που έλαβαν θεραπεία με διδανοσίνη. Ορισμένες παρενέργειες της ζιδοβουδίνης και της ζαλκιταβίνης πιθανώς σχετίζονται με την καταστολή της σύνθεσης του μιτοχονδριακού DNA. Η λαμιβουδίνη, ένα νουκλεοσιδικό ανάλογο που βρίσκεται επί του παρόντος σε κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με ηπατίτιδα Β, δεν έχει σημαντικές τοξικές επιδράσεις και δεν καταστέλλει την αντιγραφή του μιτοχονδριακού DNA σε άθικτα κύτταρα.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Στεατοηπατίτιδα

Η αντίδραση, που ονομάζεται μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα, μοιάζει ιστολογικά με την οξεία αλκοολική ηπατίτιδα. Η ηλεκτρονική μικροσκοπία αποκαλύπτει μερικές φορές χαρακτηριστικά λυσοσωμικής φωσφολιπίδωσης. Σε αντίθεση με την πραγματική αλκοολική ηπατίτιδα, τα υαλώδη σωμάτια Mallory βρίσκονται στη ζώνη 3.

Μαλεϊκή περεξυλίνη

Η μαλεϊκή περεξιλίνη, ένα αναλγητικό που δεν χρησιμοποιείται πλέον σήμερα, προκαλεί ιστολογικές αλλοιώσεις στο ήπαρ που μοιάζουν με οξεία αλκοολική ηπατίτιδα. Οι αλλοιώσεις προκαλούνται από την απουσία ενός γονιδίου σε ασθενείς που διασφαλίζει την οξείδωση της δεβρισοκίνης. Αυτό το ελάττωμα έχει ως αποτέλεσμα ανεπάρκεια της αντίδρασης μονοοξειδάσης στα μικροσώματα του ήπατος.

Αμιωδαρόνη

Το αντιαρρυθμικό φάρμακο αμιωδαρόνη μπορεί να προκαλέσει τοξική βλάβη στους πνεύμονες, τον κερατοειδή, τον θυρεοειδή αδένα, τα περιφερικά νεύρα και το ήπαρ. Διαταραγμένη βιοχημική ηπατική λειτουργία παρατηρείται στο 15-50% των ασθενών.

Η τοξική ηπατική βλάβη συνήθως αναπτύσσεται περισσότερο από ένα χρόνο μετά την έναρξη της θεραπείας, αλλά μπορεί επίσης να παρατηρηθεί κατά τη διάρκεια του πρώτου μήνα. Το φάσμα των κλινικών εκδηλώσεων είναι ευρύ: από μεμονωμένη ασυμπτωματική αύξηση της δραστικότητας των τρανσαμινασών έως κεραυνοβόλο ηπατίτιδα με θανατηφόρο έκβαση. Η ηπατοτοξική επίδραση συνήθως εκδηλώνεται ως αύξηση της δραστικότητας των τρανσαμινασών και, σπάνια, ως ίκτερος. Σε περίπτωση ασυμπτωματικής πορείας, η ηπατική βλάβη ανιχνεύεται μόνο κατά τη διάρκεια μιας συνήθους βιοχημικής εξέτασης αίματος. το ήπαρ δεν διευρύνεται πάντα. Είναι πιθανή η ανάπτυξη σοβαρής χολόστασης. Η αμιωδαρόνη μπορεί να οδηγήσει στην ανάπτυξη κίρρωσης του ήπατος με θανατηφόρο έκβαση. Η τοξική της επίδραση μπορεί επίσης να εκδηλωθεί σε παιδιά.

Η αμιωδαρόνη έχει μεγάλο όγκο κατανομής και μεγάλο T1 _/2, επομένως τα αυξημένα επίπεδα στο αίμα μετά τη διακοπή της χορήγησης μπορεί να επιμείνουν για πολλούς μήνες. Η αμιωδαρόνη και ο κύριος μεταβολίτης της, η Ν-δεσαιθυλαμιωδαρόνη, μπορούν να ανιχνευθούν στον ηπατικό ιστό για αρκετούς μήνες μετά τη διακοπή της χορήγησης. Η πιθανότητα εμφάνισης και η σοβαρότητα των παρενεργειών εξαρτώνται από τη συγκέντρωση του φαρμάκου στον ορό. Η ημερήσια δόση αμιωδαρόνης πρέπει να διατηρείται εντός 200-600 mg.

Η αμιωδαρόνη είναι ιωδιούχος, γεγονός που έχει ως αποτέλεσμα την αυξημένη πυκνότητα των ιστών στις αξονικές τομογραφίες. Ωστόσο, αυτό δεν αντιστοιχεί στον βαθμό της ηπατικής βλάβης.

Οι ιστολογικές αλλαγές μοιάζουν με οξεία αλκοολική ηπατίτιδα με ίνωση και μερικές φορές με έντονο πολλαπλασιασμό των μικρών χοληφόρων αγωγών. Μπορεί να αναπτυχθεί σοβαρή κίρρωση του ήπατος. Η ηλεκτρονική μικροσκοπία αποκαλύπτει ελασματοειδή σωμάτια λυσοσωμάτων φορτωμένα με φωσφολιπίδια και που περιέχουν μυελινικά σχήματα. Ανιχνεύονται πάντα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με αμιωδαρόνη και υποδεικνύουν μόνο επαφή με το φάρμακο, όχι δηλητηρίαση. Παρόμοια εγκλείσματα εμφανίστηκαν σε καλλιέργειες ηπατοκυττάρων αρουραίων που εκτέθηκαν σε αμιωδαρόνη και δεαιθυλαμιδαρόνη. Τα διευρυμένα κοκκιώδη μακροφάγα ζώνης 3 με λυσοσωμικά σωμάτια, τα οποία προφανώς περιέχουν ιώδιο, μπορεί να χρησιμεύσουν ως πρώιμος δείκτης της ηπατοτοξικής δράσης της αμιωδαρόνης. Είναι πιθανό το ίδιο το φάρμακο ή ο κύριος μεταβολίτης του να καταστέλλει τις λυσοσωμικές φωσφολιπάσες, οι οποίες διασφαλίζουν τον καταβολισμό των φωσφολιπιδίων.

Παρόμοια φωσφολιπίδωση μπορεί να αναπτυχθεί με παρεντερική διατροφή και με θεραπεία με τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη (Septrin, Bactrim).

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Συνθετικά οιστρογόνα

Η θεραπεία του καρκίνου του προστάτη με υψηλές δόσεις συνθετικών οιστρογόνων μπορεί να προκαλέσει μια εικόνα που μοιάζει με αλκοολική ηπατίτιδα.

Ανταγωνιστές ασβεστίου

Η θεραπεία με νιφεδιπίνη και διλτιαζέμη μπορεί να οδηγήσει στην ανάπτυξη στεατοηπατίτιδας, αλλά δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα σχετικά με αυτό το ζήτημα.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

Αμοδιακίνη

Η αμοδιακίνη είναι ένα ανθελονοσιακό φάρμακο που μπορεί να προκαλέσει ηπατική αντίδραση ποικίλης σοβαρότητας 4-15 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας. Ο βαθμός της ηπατικής βλάβης εξαρτάται από τη δόση και τη διάρκεια της θεραπείας. Η αμοδιακίνη δεν χρησιμοποιείται προς το παρόν για την πρόληψη της ελονοσίας. Σε καλλιέργειες κυττάρων θηλαστικών, το φάρμακο αναστέλλει τη σύνθεση πρωτεϊνών.

[ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ]

Κυαναμίδη

Η κυαναμίδη είναι ένας αναστολέας της αλδεϋδο-δεϋδρογονάσης που χρησιμοποιείται για την πρόκληση αποστροφής προς το αλκοόλ. Σε ασθενείς που έλαβαν αυτό το φάρμακο, ελλείψει συμπτωμάτων ηπατικής βλάβης, η βιοψία αποκάλυψε ηπατοκύτταρα θολής υάλου στη ζώνη 3 που μοιάζουν με κύτταρα που περιέχουν HBsAg. Ωστόσο, αυτά τα ηπατοκύτταρα δεν χρωματίστηκαν με ορκεΐνη και ήταν θετικά για PAS. Δεν ανιχνεύθηκαν μετά τη διακοπή του φαρμάκου.

[ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Ίνωση

Η ίνωση εμφανίζεται στις περισσότερες περιπτώσεις ηπατικής βλάβης που προκαλείται από φάρμακα, αλλά είναι το κυρίαρχο χαρακτηριστικό μόνο σε λίγες. Ινώδης ιστός εναποτίθεται στον χώρο του Disse και παρεμβαίνει στη ροή του αίματος στα αγγεία, προκαλώντας μη κιρρωτική πυλαία υπέρταση και δυσλειτουργία των ηπατοκυττάρων. Η βλάβη προκαλείται από τοξικούς μεταβολίτες φαρμάκων και συνήθως εντοπίζεται στη ζώνη 3. Η εξαίρεση είναι η μεθοτρεξάτη, η οποία επηρεάζει τη ζώνη 1.

[ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ], [ 56 ], [ 57 ]

Μεθοτρεξάτη

Η ηπατική βλάβη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με μεθοτρεξάτη προκαλείται από τον σχηματισμό ενός τοξικού μεταβολίτη στα μικροσώματα, ο οποίος προκαλεί ίνωση και τελικά οδηγεί σε κίρρωση. Μπορεί να αναπτυχθεί πρωτοπαθής καρκίνος του ήπατος. Η ηπατοτοξικότητα εμφανίζεται συνήθως κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας, όπως στην ψωρίαση, τη ρευματοειδή αρθρίτιδα ή τη λευχαιμία. Στη ρευματοειδή αρθρίτιδα, ο κίνδυνος τοξικής ηπατικής βλάβης είναι χαμηλότερος από ό,τι στην ψωρίαση. Η ηπατική βλάβη σπάνια είναι κλινικά εμφανής. Η βιοψία ήπατος συνήθως αποκαλύπτει αναστρέψιμες αλλαγές με την πάροδο του χρόνου, αν και σοβαρή ηπατική βλάβη παρατηρήθηκε σε 3 από τους 45 ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα. Ο βαθμός ίνωσης μπορεί να κυμαίνεται από ελάχιστο, χωρίς κλινική σημασία, έως σημαντικό, συμπεριλαμβανομένης της κίρρωσης, οπότε το φάρμακο πρέπει να διακοπεί.

Η σοβαρότητα της ίνωσης καθορίζεται από τη δόση και τη διάρκεια της θεραπείας. Η χορήγηση 5 mg σε διαστήματα τουλάχιστον 12 ωρών τρεις φορές την εβδομάδα (δηλαδή 15 mg/εβδομάδα) θεωρείται ασφαλής. Η βιοψία ήπατος πριν από τη θεραπεία θα πρέπει να πραγματοποιείται μόνο σε ασθενείς υψηλού κινδύνου που καταναλώνουν σημαντικές ποσότητες αλκοόλ ή έχουν ιστορικό ηπατικής νόσου. Η δραστηριότητα των τρανσαμινασών είναι ένας κακός δείκτης ηπατικής νόσου, αλλά θα πρέπει να μετράται μηνιαίως. Η αυξημένη δραστηριότητα των τρανσαμινασών αποτελεί ένδειξη για βιοψία ήπατος. Η βιοψία ήπατος πραγματοποιείται επίσης σε όλους τους ασθενείς που λαμβάνουν μεθοτρεξάτη για 2 χρόνια ή έχουν λάβει αθροιστική δόση του φαρμάκου που υπερβαίνει το 1,5 g.

Η υπερηχογραφική εξέταση (US) μπορεί να ανιχνεύσει ίνωση και να καθορίσει ενδείξεις για τη διακοπή της μεθοτρεξάτης. Υπάρχουν αναφορές μεταμόσχευσης ήπατος σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική βλάβη από μεθοτρεξάτη.

Άλλα κυτταροστατικά φάρμακα

Ο βαθμός ηπατοτοξικότητας άλλων κυτταροστατικών φαρμάκων ποικίλλει. Το ήπαρ είναι εκπληκτικά ανθεκτικό στη βλάβη από αυτά τα φάρμακα, πιθανώς λόγω της χαμηλής πολλαπλασιαστικής του δράσης και της υψηλής αποτοξινωτικής του ικανότητας.

Τα κυτταροστατικά φάρμακα σε υψηλές δόσεις προκαλούν αύξηση του επιπέδου των τρανσαμινασών. Η μεθοτρεξάτη, η αζαθειοπρίνη και η κυκλοφωσφαμίδη προκαλούν νέκρωση των ηπατοκυττάρων της ζώνης 3, ίνωση και κίρρωση. Μετά τη θεραπεία της λευχαιμίας με κυτταροστατικά, παρατηρήθηκε ανάπτυξη μέτριας σκλήρυνσης ορισμένων πυλαίων ζωνών, η οποία οδήγησε στην εμφάνιση μιας εικόνας ιδιοπαθούς πυλαίας υπέρτασης.

Η φλεβοαποφρακτική νόσος μπορεί να σχετίζεται με τη θεραπεία με κυκλοφωσφαμίδη, βουσουλφάνη ή ακτινοβολία ακτίνων Χ. Κατά τη λήψη κυταραβίνης, παρατηρείται ανάπτυξη χολόστασης, η σοβαρότητα της οποίας εξαρτάται από τη δόση του φαρμάκου. Η θεραπεία με αζαθειοπρίνη μπορεί να περιπλακεί από την ανάπτυξη ηπατο-καναλικουλαρικής χολόστασης. Κατά τη θεραπεία με σεξουαλικές ή αναβολικές στεροειδείς ορμόνες, παρατηρείται διαστολή των κόλπων, πελίωση και ανάπτυξη όγκων του ήπατος. Όταν συνδυάζονται, η τοξική επίδραση των φαρμάκων μπορεί να ενισχυθεί, για παράδειγμα, οι επιδράσεις της 6-μερκαπτοπουρίνης ενισχύονται από τη δοξορουβικίνη.

Η μακροχρόνια χρήση κυτταροστατικών φαρμάκων (ασθενείς μετά από μεταμόσχευση νεφρού ή παιδιά με οξεία λεμφοκυτταρική λευχαιμία) οδηγεί σε χρόνια ηπατίτιδα, ίνωση και πυλαία υπέρταση.

Αρσενικό

Οι τρισθενείς οργανικές ενώσεις αρσενικού είναι ιδιαίτερα τοξικές. Έχει αναφερθεί πυλαία υπέρταση απουσία κίρρωσης σε μακροχρόνια θεραπεία της ψωρίασης με 1% τριοξείδιο του αρσενικού (διάλυμα Fowler). Η οξεία δηλητηρίαση από αρσενικό (πιθανώς φονική) προκαλεί περικολπική ίνωση και φλεβοαποφρακτική νόσο.

Στην Ινδία, το αρσενικό στο πόσιμο νερό και στις λαϊκές θεραπείες μπορεί να είναι η αιτία της «ιδιοπαθούς» πυλαίας υπέρτασης. Ίνωση των πυλαίων οδών και σκλήρυνση των κλάδων της πυλαίας φλέβας εντοπίζονται στο ήπαρ. Έχει περιγραφεί η ανάπτυξη αγγειοσαρκώματος.

[ 58 ], [ 59 ], [ 60 ], [ 61 ]

Χλωριούχο βινύλιο

Η μακροχρόνια βιομηχανική επαφή με βινυλοχλωρίδιο έχει ως αποτέλεσμα την ανάπτυξη ηπατοτοξικής αντίδρασης. Αρχικά, εμφανίζεται σκλήρυνση των πυλαίων φλεβιδίων στη ζώνη 1, η οποία κλινικά εκδηλώνεται με σπληνομεγαλία και πυλαία υπέρταση. Στη συνέχεια, μπορεί να αναπτυχθεί αγγειοσάρκωμα ήπατος και πελίωση. Τα πρώιμα ιστολογικά σημάδια επαφής με βινυλοχλωρίδιο περιλαμβάνουν εστιακή υπερπλασία ηπατοκυττάρων και εστιακή μικτή υπερπλασία ηπατοκυττάρων και ημιτονοειδών κυττάρων. Αυτές οι αλλαγές ακολουθούνται από την ανάπτυξη υποκαψικής πυλαίας και περικολπικής ίνωσης.

Βιταμίνη Α

Η βιταμίνη Α χρησιμοποιείται όλο και περισσότερο στην δερματολογία, για την πρόληψη του καρκίνου, τον υπογοναδισμό και από άτομα με διατροφικές διαταραχές. Σημάδια μέθης εμφανίζονται όταν λαμβάνεται σε δόση 25.000 IU/ημέρα για 6 χρόνια ή 50.000 IU/ημέρα για 2 χρόνια. Η κατάχρηση αλκοόλ αυξάνει τη σοβαρότητα της μέθης.

Οι εκδηλώσεις δηλητηρίασης περιλαμβάνουν ναυτία, έμετο, ηπατομεγαλία, αλλαγές στις βιοχημικές εξετάσεις και πυλαία υπέρταση. Ασκίτης μπορεί να αναπτυχθεί λόγω συσσώρευσης εξιδρώματος ή διιδρώματος. Ιστολογικά, ανιχνεύεται υπερπλασία των κυττάρων που αποθηκεύουν λίπος (κύτταρα Ito) που περιέχουν κενοτόπια που φθορίζουν σε υπεριώδες φως. Μπορεί να αναπτυχθεί ίνωση και κίρρωση.

Τα αποθέματα βιταμίνης Α μεταβολίζονται αργά, επομένως μπορεί να ανιχνευθεί στο ήπαρ για πολλούς μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας.

Ρετινοειδή

Τα ρετινοειδή είναι παράγωγα της βιταμίνης Α, τα οποία χρησιμοποιούνται ευρέως στην δερματολογία. Σοβαρή ηπατική βλάβη μπορεί να προκληθεί από την ετρετινάτη, η οποία έχει δομή παρόμοια με τη ρετινόλη. Οι μεταβολίτες της, η ακιτρετίνη και η ισοτρετινοΐνη, έχουν επίσης ηπατοτοξική δράση.

Αγγειακή βλάβη

Η χρήση αντισυλληπτικών ή η θεραπεία με αναβολικά στεροειδή μπορεί να περιπλακεί από εστιακή διαστολή των κολποειδών της ζώνης 1. Εμφανίζονται ηπατομεγαλία και κοιλιακό άλγος και αυξάνεται η ενζυμική δραστηριότητα του ορού. Η ηπατική αρτηριογραφία αποκαλύπτει διασταλμένους, λεπτούς κλάδους της ηπατικής αρτηρίας και ανομοιόμορφη παρεγχυματική αντίθεση.

Η διακοπή της ορμονοθεραπείας οδηγεί σε αντιστροφή αυτών των αλλαγών.

Παρόμοια εικόνα παρατηρείται κατά τη λήψη αζαθειοπρίνης μετά από μεταμόσχευση νεφρού. Μετά από 1-3 χρόνια, οι ασθενείς μπορεί να εμφανίσουν ίνωση ήπατος και κίρρωση.

Πηλίωση

Αυτή η επιπλοκή έχει ως αποτέλεσμα το σχηματισμό μεγάλων κοιλοτήτων γεμάτων με αίμα, συχνά επενδεδυμένων με ημιτονοειδή κύτταρα. Κατανέμονται ανομοιόμορφα και έχουν διάμετρο από 1 mm έως αρκετά εκατοστά. Ο σχηματισμός κοιλοτήτων μπορεί να βασίζεται στη διέλευση των ερυθρών αιμοσφαιρίων μέσω του ενδοθηλιακού φραγμού των ημιτονοειδών, όπως αποκαλύπτεται με ηλεκτρονική μικροσκοπία, με την επακόλουθη ανάπτυξη περικολπικής ίνωσης.

Η πελίωση παρατηρείται με τη λήψη από του στόματος αντισυλληπτικών, με τη θεραπεία του καρκίνου του μαστού με ταμοξιφαίνη και σε άνδρες με ανδρογόνα και αναβολικά στεροειδή. Η πελίωση έχει περιγραφεί μετά από μεταμόσχευση νεφρού. Μπορεί επίσης να αναπτυχθεί με τη θεραπεία με δαναζόλη.

Φλεβοαποφρακτική νόσος

Οι μικρές ηπατικές φλέβες της ζώνης 3 είναι ιδιαίτερα ευαίσθητες σε τοξικές βλάβες, αναπτύσσοντας υποενδοθηλιακό οίδημα και αργότερα κολλαγόνο. Η ασθένεια περιγράφηκε για πρώτη φορά στην Τζαμάικα ως τοξική βλάβη στις μικρότερες ηπατικές φλέβες από αλκαλοειδή πυρρολιζιδίνης που περιέχονται στα φύλλα του groundsel, τα οποία αποτελούσαν μέρος ορισμένων ποικιλιών φαρμακευτικού τσαγιού. Στη συνέχεια, εντοπίστηκε στην Ινδία, το Ισραήλ, την Αίγυπτο, ακόμη και την Αριζόνα. Η ανάπτυξή της σχετίζεται με την κατανάλωση σιταριού μολυσμένου με ηλιοτρόπιο.

Στο οξύ στάδιο, η νόσος εκδηλώνεται ως διόγκωση και πόνος στο ήπαρ, ασκίτης και ήπιος ίκτερος. Στη συνέχεια, είναι πιθανή η πλήρης ανάρρωση, ο θάνατος ή η μετάβαση σε υποξεία φάση με ηπατομεγαλία και υποτροπιάζοντα ασκίτη. Στο χρόνιο στάδιο, αναπτύσσεται κίρρωση, η οποία δεν έχει ιδιαίτερα χαρακτηριστικά. Η νόσος διαγιγνώσκεται με βιοψία ήπατος.

Η αζαθειοπρίνη προκαλεί ενδοθηλίτιδα. Η μακροχρόνια χρήση αζαθειοπρίνης μετά από μεταμόσχευση νεφρού ή ήπατος σχετίζεται με διαστολή των κολποειδών, πελίωση, VOD και οζώδη αναγεννητική υπερπλασία του ήπατος.

Η θεραπεία με κυτταροστατικά φάρμακα, ιδιαίτερα κυκλοφωσφαμίδη, αζαθειοπρίνη, βουσουλφάνη, ετοποσίδη, καθώς και η ολική ακτινοβόληση σε δόση μεγαλύτερη των 12 Gy συνοδεύονται από την ανάπτυξη VOD. Η VOD μπορεί επίσης να αναπτυχθεί με κυτταροστατική θεραπεία υψηλής δόσης μετά από μεταμόσχευση μυελού των οστών. Μορφολογικά, χαρακτηρίζεται από εκτεταμένη βλάβη στη ζώνη 3, που καλύπτει τα ηπατοκύτταρα, τα κολποειδή και ιδιαίτερα τα μικρά ηπατικά φλεβίδια. Κλινικά, η VOD εκδηλώνεται με ίκτερο, διόγκωση και πόνο του ήπατος, καθώς και αύξηση του σωματικού βάρους (ασκίτης). Στο 25% των ασθενών, είναι σοβαρή και οδηγεί σε θάνατο εντός 100 ημερών.

Ακτινοβολία ήπατος. Το ήπαρ είναι αρκετά ευαίσθητο στη θεραπεία με ακτίνες Χ. Η ακτινοβολική ηπατίτιδα αναπτύσσεται όταν η συνολική δόση ακτινοβολίας στο ήπαρ φτάσει ή υπερβεί τα 35 Gy (10 Gy ανά εβδομάδα). Τα σημάδια της VOD εμφανίζονται 1-3 μήνες μετά το τέλος της θεραπείας. Μπορεί να είναι παροδικά, αλλά σε σοβαρές περιπτώσεις οδηγούν σε θάνατο από ηπατική ανεπάρκεια. Η ιστολογική εξέταση αποκαλύπτει αιμορραγίες στη ζώνη 3, ίνωση και εξάλειψη των ηπατικών φλεβιδίων.

Απόφραξη ηπατικής φλέβας (σύνδρομο Budd-Chiari) έχει περιγραφεί μετά από χρήση από του στόματος αντισυλληπτικών και κατά τη διάρκεια θεραπείας με αζαθειοπρίνη μετά από μεταμόσχευση νεφρού.