Πολλαπλό μυέλωμα

Το πολλαπλό μυέλωμα (μυελωμάτωση· πλασματοκυτταρικό μυέλωμα) είναι ένας όγκος πλασματοκυττάρων που παράγει μονοκλωνική ανοσοσφαιρίνη που εισβάλλει και καταστρέφει τα κοντινά οστά.

Οι πιο συχνές εκδηλώσεις της νόσου είναι ο οστικός πόνος, η νεφρική ανεπάρκεια, η υπερασβεστιαιμία, η αναιμία και οι υποτροπιάζουσες λοιμώξεις. Η διάγνωση απαιτεί την παρουσία πρωτεΐνης Μ (συχνά παρούσα στα ούρα και απουσιάζει στον ορό), καταστροφικές αλλαγές στα οστά, προσδιορισμό ελαφρών αλυσίδων στα ούρα και αυξημένο αριθμό πλασματοκυττάρων στον μυελό των οστών. Συνήθως απαιτείται βιοψία μυελού των οστών. Η ειδική θεραπεία περιλαμβάνει την τυπική χημειοθεραπεία (συνήθως με αλκυλιωτικούς παράγοντες, γλυκοκορτικοειδή, ανθρακυκλίνες, θαλιδομίδη) και υψηλή δόση μελφαλάνης με αυτόλογη μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων περιφερικού αίματος.

Η συχνότητα εμφάνισης πολλαπλού μυελώματος είναι 2 έως 4 ανά 100.000 κατοίκους. Η αναλογία ανδρών προς γυναίκες είναι 6:1 και οι περισσότεροι ασθενείς είναι άνω των 40 ετών. Η συχνότητα εμφάνισης στους μαύρους είναι διπλάσια από ό,τι στους λευκούς. Η αιτιολογία είναι άγνωστη, αν και χρωμοσωμικοί και γενετικοί παράγοντες, η ακτινοβολία και οι χημικές ενώσεις παίζουν ρόλο.

[ 1 ], [ 2 ]

Παθοφυσιολογία του πολλαπλού μυελώματος

Οι όγκοι πλασματοκυττάρων (πλασματοκυττώματα) παράγουν IgG σε περίπου 55% και IgA σε περίπου 20% των ασθενών με πολλαπλό μυέλωμα. Η πρωτεϊνουρία Bence Jones, η οποία είναι η παρουσία ελεύθερων μονοκλωνικών ελαφρών αλυσίδων Κ ή Χ στα ούρα, βρίσκεται στο 40% αυτών των ασθενών. Στο 15-20% των ασθενών, τα πλασματοκύτταρα εκκρίνουν μόνο πρωτεΐνη Bence Jones. Αυτοί οι ασθενείς έχουν υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης οστικής καταστροφής, υπερασβεστιαιμίας, νεφρικής ανεπάρκειας και αμυλοείδωσης από άλλους ασθενείς με μυέλωμα. Το μυέλωμα IgD εμφανίζεται σε περίπου 1% των περιπτώσεων.

Η διάχυτη οστεοπόρωση ή η εντοπισμένη καταστροφή του οστίτη ιστού αναπτύσσεται συχνότερα στα οστά της πυέλου, στη σπονδυλική στήλη, στα πλευρά και στο κρανίο. Οι αλλοιώσεις προκαλούνται από την αντικατάσταση του οστίτη ιστού από ένα εξαπλούμενο πλασματοκύτωμα ή από την ενεργοποίηση των οστεοκλαστών από κυτοκίνες που εκκρίνονται από κακοήθη πλασματοκύτταρα. Οι οστεολυτικές αλλοιώσεις είναι συνήθως πολλαπλές, αλλά μερικές φορές εντοπίζονται και μεμονωμένοι ενδοοστικοί όγκοι. Τα εξωοστικά πλασματοκυττώματα είναι σπάνια, αλλά μπορούν να βρεθούν σε οποιονδήποτε ιστό, ειδικά στην ανώτερη αναπνευστική οδό.

Συνήθως εμφανίζονται υπερασβεστιαιμία και αναιμία. Συχνή είναι η νεφρική ανεπάρκεια (μυέλωμα νεφρού), η οποία προκαλείται από την πλήρωση των νεφρικών σωληναρίων με πρωτεϊνικές μάζες, την ατροφία των επιθηλιακών κυττάρων των σωληναρίων και την ανάπτυξη διάμεσης ίνωσης.

Η αυξημένη ευαισθησία σε βακτηριακές λοιμώξεις οφείλεται στη μειωμένη παραγωγή φυσιολογικής ανοσοσφαιρίνης και σε άλλους παράγοντες. Δευτεροπαθής αμυλοείδωση εμφανίζεται στο 10% των ασθενών με μυέλωμα, συχνότερα σε ασθενείς με πρωτεϊνουρία Bence Jones.

Συμπτώματα Πολλαπλού Μυελώματος

Ο επίμονος οστικός πόνος (ειδικά στη σπονδυλική στήλη και το στήθος), η νεφρική ανεπάρκεια και οι υποτροπιάζουσες βακτηριακές λοιμώξεις είναι οι πιο συχνές εκδηλώσεις του πολλαπλού μυελώματος. Τα παθολογικά κατάγματα είναι συχνά. Η καταστροφή των σπονδύλων μπορεί να οδηγήσει σε συμπίεση του νωτιαίου μυελού και παραπληγία. Το κυρίαρχο σύμπτωμα είναι συχνά η αναιμία, η οποία μπορεί να είναι ο μόνος λόγος εξέτασης του ασθενούς. Ορισμένοι ασθενείς έχουν εκδηλώσεις συνδρόμου υπεργλοιότητας (βλ. παρακάτω). Η περιφερική νευροπάθεια, το σύνδρομο καρπιαίου σωλήνα, η μη φυσιολογική αιμορραγία και τα συμπτώματα υπερασβεστιαιμίας (π.χ. πολυουρία, πολυδιψία) είναι συχνά. Η λεμφαδενοπάθεια και η ηπατοσπληνομεγαλία είναι σπάνιες σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα.

Διάγνωση πολλαπλού μυελώματος

Η υποψία για πολλαπλό μυέλωμα υπάρχει σε ασθενείς άνω των 40 ετών με ανεξήγητο οστικό πόνο (ειδικά τη νύχτα ή κατά την ανάπαυση), άλλα τυπικά συμπτώματα ή εργαστηριακές ανωμαλίες όπως αυξημένα επίπεδα πρωτεΐνης στο αίμα και τα ούρα, υπερασβεστιαιμία, νεφρική ανεπάρκεια ή αναιμία. Η αξιολόγηση περιλαμβάνει τακτικές εξετάσεις αίματος, ηλεκτροφόρηση πρωτεΐνης, ακτινογραφική εξέταση και εξέταση μυελού των οστών.

Παραλλαγές εκδηλώσεων πολλαπλού μυελώματος

Μορφή	Χαρακτηριστικός
Εξωμυελικό πλασματοκύτωμα	Τα πλασματοκυττώματα βρίσκονται εκτός του μυελού των οστών.
Μοναχικό πλασματοκύτωμα οστών	Μία μεμονωμένη οστική βλάβη πλασματοκυτώματος, η οποία συνήθως παράγει πρωτεΐνη Μ
Οστεοσκληρωτικό μυέλωμα (σύνδρομο POEMS)	Πολυνευροπάθεια (χρόνια φλεγμονώδης πολυνευροπάθεια), οργανομεγαλία (ηπατομεγαλία, σπληνομεγαλία, λεμφαδενοπάθεια), ενδοκρινοπάθεια (π.χ. γυναικομαστία, ατροφία των όρχεων), πρωτεΐνη Μ, δερματικές αλλοιώσεις (π.χ. υπερμελάγχρωση, αυξημένη τριχοφυΐα)
Μη εκκριτικό μυέλωμα	Απουσία πρωτεΐνης Μ στον ορό και τα ούρα, παρουσία πρωτεΐνης Μ στα πλασματοκύτταρα

Οι τυπικές εξετάσεις αίματος περιλαμβάνουν γενική αίματος, ΤΚΕ και βιοχημικές εξετάσεις αίματος. Η αναιμία υπάρχει στο 80% των ασθενών, συνήθως νορμοκυτταρική-νορμοχρωμική με σχηματισμό πολλαπλών συγκολλήσεων, που συνήθως περιλαμβάνουν 3 έως 12 ερυθρά αιμοσφαίρια.

Ο αριθμός των λευκών αιμοσφαιρίων και των αιμοπεταλίων είναι συνήθως φυσιολογικός. Τα επίπεδα BUN, κρεατινίνης ορού και ουρικού οξέος είναι συχνά αυξημένα και η ΤΚΕ μπορεί να υπερβαίνει τα 100 mm/h. Το χάσμα ανιόντων είναι μερικές φορές χαμηλό. Η υπερασβεστιαιμία υπάρχει κατά τη διάγνωση στο 10% των ασθενών.

Διεξάγεται ηλεκτροφόρηση πρωτεΐνης ορού και, εάν δεν ληφθεί οριστικό αποτέλεσμα, διενεργείται ηλεκτροφόρηση πρωτεΐνης συμπυκνώματος ούρων 24 ωρών. Η ηλεκτροφόρηση πρωτεΐνης ορού ανιχνεύει πρωτεΐνη Μ στο 80-90% των ασθενών. Το υπόλοιπο 10-20% των ασθενών συνήθως ανιχνεύει ελεύθερες μονοκλωνικές ελαφριές αλυσίδες (πρωτεΐνη Bence Jones) ή IgD. Σε αυτούς τους ασθενείς, η ηλεκτροφόρηση πρωτεΐνης ούρων σχεδόν πάντα ανιχνεύει πρωτεΐνη Μ. Η ηλεκτροφόρηση ανοσοσφαιρίνης αναγνωρίζει την κατηγορία ανοσοσφαιρίνης της πρωτεΐνης Μ και συχνά ανιχνεύει πρωτεΐνη ελαφριάς αλυσίδας εάν η ανοσοηλεκτροφόρηση πρωτεΐνης ορού ήταν ψευδώς αρνητική. Η ηλεκτροφόρηση ανοσοσφαιρίνης συνιστάται εάν η ηλεκτροφόρηση πρωτεΐνης ορού ήταν αρνητική και υπάρχει ισχυρή υποψία μυελώματος.

Η ακτινογραφική εξέταση περιλαμβάνει γενικές εικόνες των σκελετικών οστών. Στο 80% των περιπτώσεων, υπάρχει διάχυτη οστεοπόρωση ή λυτικές αλλοιώσεις των στρογγυλεμένων οστών. Η σάρωση των οστών με ραδιονουκλίδια συνήθως δεν είναι κατατοπιστική. Η μαγνητική τομογραφία μπορεί να παρέχει μια πιο λεπτομερή εικόνα και συνιστάται εάν υπάρχει πόνος και νευρολογικά συμπτώματα και δεν υπάρχουν δεδομένα από τη συμβατική ακτινογραφία.

Πραγματοποιείται επίσης παρακέντηση μυελού των οστών και βιοψία, οι οποίες αποκαλύπτουν διάχυτη κατανομή ή συσσώρευση πλασματοκυττάρων, υποδεικνύοντας την παρουσία όγκου μυελού των οστών. Η βλάβη του μυελού των οστών είναι συνήθως ανομοιόμορφη και συχνότερα προσδιορίζεται αυξημένος αριθμός πλασματοκυττάρων με ποικίλους βαθμούς ωρίμανσης. Μερικές φορές ο αριθμός των πλασματοκυττάρων είναι φυσιολογικός. Η μορφολογία των πλασματοκυττάρων δεν εξαρτάται από την κατηγορία της συντιθέμενης ανοσοσφαιρίνης.

Σε έναν ασθενή με πρωτεΐνη Μ ορού, υπάρχει λόγος υποψίας μυελώματος εάν το επίπεδο πρωτεϊνουρίας Bence-Jones είναι μεγαλύτερο από 300 mg/24 h, οστεολυτικές αλλοιώσεις (χωρίς ενδείξεις μεταστατικού καρκίνου ή κοκκιωματώδους νόσου) και η παρουσία αυξημένων πλασματοκυττάρων στον μυελό των οστών.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Θεραπεία του πολλαπλού μυελώματος

Οι ασθενείς χρειάζονται εκτεταμένη υποστηρικτική φροντίδα. Η εξωτερική υποστηρικτική φροντίδα βοηθά στη διατήρηση της οστικής πυκνότητας. Τα αναλγητικά και οι παρηγορητικές δόσεις ακτινοθεραπείας (18-24 Gy) μπορούν να ανακουφίσουν τον οστικό πόνο. Ωστόσο, η ακτινοθεραπεία μπορεί να επηρεάσει τη χημειοθεραπεία. Όλοι οι ασθενείς θα πρέπει επίσης να λαμβάνουν διφωσφονικά, τα οποία μειώνουν τον κίνδυνο σκελετικών επιπλοκών, ανακουφίζουν από τον οστικό πόνο και έχουν αντικαρκινική δράση.

Η επαρκής ενυδάτωση αποτελεί την πρόληψη της νεφρικής βλάβης. Ακόμη και ασθενείς με μακροχρόνια, μαζική πρωτεϊνουρία Bence-Jones (10-30 g/ημέρα) μπορούν να διατηρήσουν τη νεφρική λειτουργία εάν διατηρήσουν παραγωγή ούρων άνω των 2000 ml/ημέρα. Σε ασθενείς με πρωτεϊνουρία Bence-Jones, η αφυδάτωση που συνοδεύει τη χορήγηση ενδοφλέβιου σκιαγραφικού υψηλής οσμωτικότητας μπορεί να προκαλέσει οξεία νεφρική ανεπάρκεια.

Η υπερασβεστιαιμία αντιμετωπίζεται με άφθονη ενυδάτωση και διφωσφονικά, μερικές φορές με πρεδνιζολόνη 60-80 mg από το στόμα ημερησίως. Αν και οι περισσότεροι ασθενείς δεν χρειάζονται αλλοπουρινόλη, 300 mg ημερησίως ενδείκνυνται σε περίπτωση νεφρικής ανεπάρκειας ή συμπτωμάτων υπερουρικαιμίας.

Ενδείκνυται προφυλακτικός εμβολιασμός κατά της πνευμονιοκοκκικής λοίμωξης και της γρίπης. Τα αντιβιοτικά συνταγογραφούνται για τεκμηριωμένες βακτηριακές λοιμώξεις και δεν συνιστώνται τα συνήθη προφυλακτικά αντιβιοτικά. Η προφυλακτική ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο λοιμωδών επιπλοκών και συνήθως συνταγογραφείται σε ασθενείς με συχνές υποτροπιάζουσες λοιμώξεις.

Η ανασυνδυασμένη ερυθροποιητίνη (40.000 U υποδορίως 3 φορές την εβδομάδα) χρησιμοποιείται σε ασθενείς με αναιμία που δεν διορθώνεται με χημειοθεραπεία. Εάν η αναιμία οδηγήσει σε καρδιαγγειακές διαταραχές, χρησιμοποιούνται μεταγγίσεις ερυθρών αιμοσφαιρίων. Εάν αναπτυχθεί σύνδρομο υπεργλοιότητας, πραγματοποιείται πλασμαφαίρεση. Η χημειοθεραπεία ενδείκνυται για τη μείωση της πρωτεΐνης Μ στον ορό ή στα ούρα. Η μετακυτταροστατική ουδετεροπενία μπορεί να συμβάλει στην ανάπτυξη λοιμωδών επιπλοκών.

Η τυπική χημειοθεραπεία συνήθως αποτελείται από αγωγές μελφαλάνης από το στόμα [0,15 mg/(kg x ημέρα) από το στόμα] και πρεδνιζολόνης (20 mg 3 φορές την ημέρα) κάθε 6 εβδομάδες, με την ανταπόκριση να αξιολογείται μετά από 3-6 μήνες. Η πολυχημειοθεραπεία μπορεί να πραγματοποιηθεί χρησιμοποιώντας διάφορα σχήματα με ενδοφλέβια χορήγηση φαρμάκων. Αυτά τα σχήματα δεν βελτιώνουν τη μακροπρόθεσμη επιβίωση σε σύγκριση με τον συνδυασμό μελφαλάνης και πρεδνιζολόνης, αλλά μπορεί να παρέχουν ταχύτερη ανταπόκριση σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Η αυτόλογη μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων ενδείκνυται για ασθενείς ηλικίας κάτω των 70 ετών με επαρκή καρδιακή, ηπατική, πνευμονική και νεφρική λειτουργία με σταθερή νόσο ή καλή ανταπόκριση μετά από αρκετούς κύκλους τυπικής χημειοθεραπείας. Αυτοί οι ασθενείς λαμβάνουν αρχική χημειοθεραπεία με βινκριστίνη, δοξορουβικίνη και δεξαμεθαζόνη ή δεξαμεθαζόνη με θαλιδομίδη. Όταν είναι απαραίτητη η χορήγηση μυελοειδούς αυξητικού παράγοντα, δεν συνταγογραφούνται φάρμακα που καταστέλλουν τη λειτουργία του μυελού των οστών, αλκυλιωτικοί παράγοντες και νιτροσουρίες. Η αλλογενής μεταμόσχευση με μη μυελοαφαιρετικά σχήματα προετοιμασίας (π.χ. χαμηλή δόση κυκλοφωσφαμίδης και φλουδαραβίνης ή ακτινοθεραπεία) μπορεί να βελτιώσει την επιβίωση χωρίς νόσο σε 5-10 χρόνια σε ορισμένους ασθενείς λόγω μειωμένης τοξικότητας και της παρουσίας ανοσολογικής αλλογενούς αντιμυελωματικής δράσης. Αυτή η μέθοδος ενδείκνυται για ασθενείς κάτω των 55 ετών με καλό φυσιολογικό απόθεμα. Σε υποτροπιάζον ή ανθεκτικό μυέλωμα, χρησιμοποιούνται νέα φάρμακα (θαλιδομίδη, ανοσοτροποποιητικά φάρμακα, αναστολείς πρωτεασώματος). Η αποτελεσματικότητα αυτών των φαρμάκων ως θεραπεία πρώτης γραμμής μελετάται.

Η θεραπεία συντήρησης γίνεται με μη χημειοθεραπευτικά φάρμακα, συμπεριλαμβανομένης της ιντερφερόνης, τα οποία παρέχουν μακροχρόνια αποτελέσματα αλλά έχουν κάποιες παρενέργειες. Η χρήση γλυκοκορτικοειδών ως θεραπεία συντήρησης βρίσκεται υπό μελέτη.

Πρόγνωση για πολλαπλό μυέλωμα

Το πολλαπλό μυέλωμα είναι μια προοδευτική νόσος με μέση επιβίωση περίπου 3-4 ετών με την τυπική χημειοθεραπεία και περίπου 4-5 έτη με χημειοθεραπεία υψηλής δόσης και μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων. Η θεραπεία βελτιώνει την ποιότητα ζωής και το προσδόκιμο ζωής στο 60% των ασθενών. Τα δυσμενή προγνωστικά σημεία κατά τη διάγνωση περιλαμβάνουν υψηλά επίπεδα πρωτεΐνης Μ στον ορό ή στα ούρα, αυξημένα επίπεδα βήτα _2- μικροσφαιρίνης στον ορό (> 6 μg/ml), διάχυτες οστικές αλλοιώσεις, υπερασβεστιαιμία, αναιμία και νεφρική ανεπάρκεια.