Μιτοχονδριακές ασθένειες που οφείλονται σε ελαττώματα της οξειδωτικής φωσφορυλίωσης

Μιτοχονδριακές ασθένειες που προκαλούνται από ελαττώματα στη μεταφορά ηλεκτρονίων και στην οξειδωτική φωσφορυλίωση

Η συχνότητα εμφάνισης αυτής της ομάδας ασθενειών στον πληθυσμό είναι 1:10.000 ζώντες γεννήσεις και οι ασθένειες που προκαλούνται από ελάττωμα στο μιτοχονδριακό DNA είναι περίπου 1:8000.

Αιτίες. Οι μιτοχονδριακές ασθένειες που προκαλούνται από ελαττώματα στη μεταφορά ηλεκτρονίων και την οξειδωτική φωσφορυλίωση χαρακτηρίζονται από γενετική ετερογένεια, η οποία οφείλεται στη δυαδικότητα του γενετικού ελέγχου (πυρηνικό και μιτοχονδριακό DNA) των διεργασιών μεταφοράς ηλεκτρονίων. Η συντριπτική πλειονότητα των παθήσεων που προκαλούνται από πυρηνικές μεταλλάξεις στο γενεαλογικό δέντρο κληρονομούνται με αυτοσωμικό υπολειπόμενο τρόπο, με εξαίρεση την τριχοπολυδυστροφία Menkes.

Οι ασθένειες που προκαλούνται από μεταλλάξεις του μιτοχονδριακού DNA κληρονομούνται μέσω της μητρικής γραμμής (κυτταροπλασματική κληρονομικότητα). Οι διαγραφές του, κατά κανόνα, εντοπίζονται σποραδικά στο γενεαλογικό δέντρο. Οι διαταραχές της διαγονιδιωματικής αλληλεπίδρασης - πολλαπλές μιτοχονδριακές μεταλλάξεις που κωδικοποιούνται από τον πυρήνα και οι εξαντλήσεις (μείωση του αριθμού των αντιγράφων του DNA) - μπορούν να έχουν αυτοσωμικό επικρατή ή αυτοσωμικό τύπο κληρονομικής μετάδοσης.

Στην παθογένεση αυτής της ομάδας ασθενειών, ο κύριος ρόλος ανήκει στην γενετικά καθορισμένη ανεπάρκεια ενζυμικών συμπλεγμάτων της αναπνευστικής αλυσίδας, στην οξειδωτική φωσφορυλίωση, καθώς και σε ένα ελάττωμα στις δομικές μιτοχονδριακές πρωτεΐνες και στις διαταραχές της διαμεμβρανικής μεταφοράς συγκεκριμένων πρωτεϊνών. Ως αποτέλεσμα, διαταράσσεται η λειτουργία ολόκληρου του συστήματος αναπνοής των ιστών, υποφέρουν οι διεργασίες οξείδωσης-αναγωγής στα κύτταρα και συσσωρεύονται υποοξειδωμένα προϊόντα στα μιτοχόνδρια και το κυτταρόπλασμα, και αναπτύσσεται γαλακτική οξέωση.

Συμπτώματα. Ένα χαρακτηριστικό γνώρισμα των ασθενειών που σχετίζονται με ελάττωμα στην αναπνευστική αλυσίδα και οξειδωτική φωσφορυλίωση είναι η προοδευτική τους πορεία και ένα ευρύ ηλικιακό εύρος εμφάνισης κλινικών συμπτωμάτων - από τη νεογνική περίοδο έως την ενηλικίωση. Στη νεογνική περίοδο ή στους πρώτους 3 μήνες της ζωής, αναπτύσσεται συγγενής γαλακτική οξέωση, σύνδρομο Pearson, θανατηφόρα και καλοήθης βρεφική μυοπάθεια, τριχοπολυδυστροφία Menkes, στο 1-2 έτος της ζωής - νόσος Leigh και νόσος Alpers. Μετά την ηλικία των 3 ετών και αργότερα - σύνδρομο Kearns-Sayre, MELAS, MERRF, οπτική νευροπάθεια Leber, προοδευτική εξωτερική οφθαλμοπληγία, μιτοχονδριακή μυοπάθεια, μυονευρογαστρεντερική εγκεφαλοπάθεια, κ.λπ.

Τα ακόλουθα συμπτώματα εμφανίζονται στο προχωρημένο στάδιο της νόσου: αναπνευστικό και νευροδιαταραχικό σύνδρομο, καθυστερημένη ψυχοκινητική ανάπτυξη, επιληπτικές κρίσεις, αταξία, οφθαλμοπληγία, μειωμένη ανοχή στη σωματική δραστηριότητα, μυοπαθητικό σύνδρομο. Επιπλέον, συχνά προστίθενται σημάδια βλάβης σε άλλα όργανα και συστήματα: καρδιαγγειακά (καρδιομυοπάθεια, διαταραχή της καρδιακής αγωγιμότητας), ενδοκρινικά (σακχαρώδης και άποιος διαβήτης, δυσλειτουργία του θυρεοειδούς, υποπαραθυρεοειδισμός), όργανα όρασης και ακοής (ατροφία των οπτικών νεύρων, μελάγχρωστική αμφιβληστροειδίτιδα, καταρράκτης, απώλεια ακοής), νεφρά (σωληναριακές διαταραχές), ήπαρ (διόγκωση). Οι ασθενείς συχνά έχουν διαταραχή της σωματικής και σεξουαλικής ανάπτυξης.

Οι εργαστηριακές εξετάσεις αποκαλύπτουν σημάδια που είναι χαρακτηριστικά των μιτοχονδριακών ασθενειών - μεταβολική οξέωση, αυξημένα επίπεδα γαλακτικού και πυροσταφυλικού οξέος στο αίμα, κετοναιμία, που συχνά ανιχνεύονται μόνο μετά από φόρτωση υδατανθράκων, μειωμένα επίπεδα ολικής καρνιτίνης, αυξημένη απέκκριση οργανικών οξέων στα ούρα (γαλακτικό, δικαρβοξυλικά οξέα, 3-μεθυλογλουτακονικό, τρικαρβοξυλικά οξέα του κύκλου του Krebs, κ.λπ.). Μερικές φορές παρατηρείται αύξηση της περιεκτικότητας σε αμμωνία στο αίμα και υπογλυκαιμία. Στα λευκοκύτταρα ή τους ινοβλάστες, προσδιορίζεται μείωση της δραστικότητας των ενζυμικών συμπλεγμάτων της αναπνευστικής αλυσίδας.

Σε βιοψίες μυϊκού ιστού, η οπτική μικροσκοπία αποκαλύπτει το χαρακτηριστικό φαινόμενο RRF και ιστοχημικά σημάδια μιτοχονδριακής ανεπάρκειας (μειωμένη δραστηριότητα των ενζύμων της αναπνευστικής αλυσίδας). Η ηλεκτρονική μικροσκοπία συχνά αποκαλύπτει μη φυσιολογικά μιτοχόνδρια και αλλαγές στον αριθμό τους.

Το απόλυτο κριτήριο για τη βλάβη του μιτοχονδριακού DNA είναι η ανίχνευση μεταλλάξεων του μιτοχονδριακού DNA (σημειακές μεταλλάξεις, μονές και πολλαπλές ελλείψεις, διπλασιασμοί κ.λπ.), οι οποίες μπορούν να ανιχνευθούν χρησιμοποιώντας σύγχρονες μεθόδους μοριακής γενετικής ανάλυσης σε βιοψίες μυϊκού ιστού. Ωστόσο, η απουσία μιτοχονδριακής μετάλλαξης δεν αποκλείει εντελώς τη διάγνωση μιτοχονδριακής νόσου, καθώς αυτό μπορεί να οφείλεται στην παρουσία σπάνιων μεταλλάξεων στους ασθενείς, σε μωσαϊκή βλάβη κυττάρων και ιστών και στην πιθανότητα βλάβης του πυρηνικού DNA.

Διαφορική διάγνωση διεξάγεται με νευρομυϊκές παθήσεις, μυασθένεια, ασθένειες με διαταραχή της β-οξείδωσης λιπαρών οξέων, οργανικές οξείες αιμιάσεις, καρδιομυοπάθειες, σακχαρώδη διαβήτη, σκλήρυνση κατά πλάκας, συνέπειες περιγεννητικής βλάβης στο νευρικό σύστημα κ.λπ.

Η θεραπεία των παιδιών που πάσχουν από μιτοχονδριακές ασθένειες που προκαλούνται από ελαττώματα στη μεταφορά ηλεκτρονίων και την οξειδωτική φωσφορυλίωση θα πρέπει να είναι πολυσυστατική με τη συνταγογράφηση επαρκούς διατροφής και διαφόρων φαρμάκων. Η συνδυασμένη χρήση φαρμάκων που επηρεάζουν διαφορετικά τα διαφορετικά στάδια του ενεργειακού μεταβολισμού έχει θετικό αποτέλεσμα σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με μεμονωμένα φάρμακα.

Η ιδιαιτερότητα της διαιτητικής θεραπείας είναι η μείωση της περιεκτικότητας σε υδατάνθρακες στη διατροφή στα 10 g/kg, καθώς η υψηλή κατανάλωση εύπεπτων υδατανθράκων με μειωμένη λειτουργία της αναπνευστικής αλυσίδας επιδεινώνει το υπάρχον ελάττωμα του κυτταρικού μεταβολισμού της ενέργειας.

Για τη διόρθωση των διεργασιών διαταραχής της μεταφοράς ηλεκτρονίων, συνταγογραφούνται συνένζυμο Q-10 (90-200 mg/ημέρα για τουλάχιστον 6 μήνες), ηλεκτρικό οξύ (5 mg/kg ημερησίως, σε διαλείπουσες αγωγές 3-4 ημερών και συνολικής διάρκειας 3 μηνών) και κυτόχρωμα C (4 ml ενδομυϊκά ή ενδοφλεβίως ημερησίως, 3-4 αγωγές των 10 ενέσεων ετησίως).

Οι διορθωτές μεταφοράς ηλεκτρονίων συνδυάζονται με θεραπεία με συμπαράγοντες που βελτιώνει τις ενζυματικές αντιδράσεις του κυτταρικού ενεργειακού μεταβολισμού (νικοτιναμίδη 60-100 mg/ημέρα, βιταμίνες B1, _B2, _B6 10-20 mg/ημέρα, βιοτίνη 1-5 mg/ημέρα), θειοκτικό οξύ 50-100 mg/ημέρα, παρασκευάσματα λεβοκαρνιτίνης 25-30 mg/kg την ημέρα). Για την καταπολέμηση της οξέωσης, χρησιμοποιείται διμεφωσφόνη (30 mg/kg ή 1 ml διαλύματος 15% ανά 5 kg σωματικού βάρους 3 φορές την ημέρα για 1 μήνα). Συνιστώνται αντιοξειδωτικά: βιταμίνη E (100-200 mg/ημέρα), ασκορβικό οξύ (500 mg/ημέρα).

Έτσι, μέχρι σήμερα έχει συσσωρευτεί μεγάλη εμπειρία στη μελέτη της μιτοχονδριακής παθολογίας και των μεθόδων διόρθωσης των εντοπισμένων μιτοχονδριακών δυσλειτουργιών, έχει διαμορφωθεί μια νέα κατεύθυνση - η μιτοχονδριακή ιατρική, και οι πληροφορίες που παρουσιάζονται σε αυτήν την ενότητα αντικατοπτρίζουν μόνο ένα μικρό μέρος της γνώσης του τεράστιου πεδίου της ανθρώπινης παθολογίας. Παραμένουν πολλά αναπάντητα ερωτήματα που περιπλέκουν την ανάπτυξη αποτελεσματικών μεθόδων για τη διάγνωση και τη θεραπεία αυτών των ασθενειών, κάτι που είναι ιδιαίτερα σημαντικό για την παιδιατρική πρακτική.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]