Σχέση της παχυσαρκίας και του σακχαρώδη διαβήτη με το σύνδρομο αποφρακτικής άπνοιας στον ύπνο

Το άρθρο παρουσιάζει βιβλιογραφικά δεδομένα από κλινικές μελέτες στις οποίες το σύνδρομο αποφρακτικής υπνικής άπνοιας (OSAS) θεωρείται παράγοντας κινδύνου για την ανάπτυξη διαταραχών του μεταβολισμού των υδατανθράκων, συμπεριλαμβανομένου του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Αναλύεται η σχέση μεταξύ των σημαντικότερων παραγόντων που επηρεάζουν την εξέλιξη των διαταραχών του μεταβολισμού των υδατανθράκων σε ασθενείς με αποφρακτική υπνική άπνοια. Παρέχεται ανάλυση δεδομένων σχετικά με τη σχέση μεταξύ αποφρακτικής υπνικής άπνοιας και διαβητικής αυτόνομης νευροπάθειας και αντίστασης στην ινσουλίνη. Εξετάζεται η δυνατότητα χρήσης της θεραπείας CPAP για τη διόρθωση των μεταβολικών διαταραχών σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη.

Ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 (ΣΔ) είναι η πιο συχνή χρόνια ενδοκρινική νόσος. Σύμφωνα με τον Άτλαντα του Διαβήτη, το 2000, 151 εκατομμύρια ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 καταγράφηκαν στον κόσμο. Σε διάφορες χώρες, ο αριθμός αυτών των ασθενών κυμαίνεται από 3 έως 10% του πληθυσμού και, σύμφωνα με τις προβλέψεις του ΠΟΥ, έως το 2025 ο αριθμός των ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 αναμένεται να τριπλασιαστεί.

Οι πιο επικίνδυνες συνέπειες της παγκόσμιας επιδημίας του διαβήτη τύπου 2 είναι οι συστηματικές αγγειακές επιπλοκές του, οι οποίες οδηγούν σε αναπηρία και πρόωρο θάνατο των ασθενών. Πρόσφατα, έχει διαπιστωθεί ότι οι ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 είναι πιο πιθανό να εμφανίσουν υπνική άπνοια από τον γενικό πληθυσμό. Η μελέτη SHH διαπίστωσε ότι τα άτομα με διαβήτη τύπου 2 ήταν πιο πιθανό να εμφανίσουν υπνική άπνοια και πιο σοβαρή υποξαιμία.

Η συχνότητα εμφάνισης του συνδρόμου αποφρακτικής υπνικής άπνοιας (ΣΑΑΥ) είναι 5-7% του συνολικού πληθυσμού άνω των 30 ετών, με σοβαρές μορφές της νόσου να επηρεάζουν περίπου το 1-2%. Σε άτομα άνω των 60 ετών, η αποφρακτική υπνική άπνοια παρατηρείται στο 30% των ανδρών και στο 20% των γυναικών. Σε άτομα άνω των 65 ετών, η συχνότητα εμφάνισης της νόσου μπορεί να φτάσει το 60%.

Οι ακόλουθοι όροι χρησιμοποιούνται για τον χαρακτηρισμό της αποφρακτικής υπνικής άπνοιας: άπνοια - πλήρης διακοπή της αναπνοής για τουλάχιστον 10 δευτερόλεπτα, υπόπνοια - μείωση της αναπνευστικής ροής κατά 50% ή περισσότερο με μείωση του κορεσμού οξυγόνου στο αίμα κατά τουλάχιστον 4%· αποκορεσμός - μείωση του κορεσμού οξυγόνου στο αίμα (SaO2). Όσο υψηλότερος είναι ο βαθμός αποκορεσμού, τόσο πιο σοβαρή είναι η πορεία της αποφρακτικής υπνικής άπνοιας. Η άπνοια θεωρείται σοβαρή όταν SaO2 < 80%.

Τα προτεινόμενα διαγνωστικά κριτήρια για την αποφρακτική υπνική άπνοια από την Αμερικανική Ακαδημία Ιατρικής Ύπνου είναι:

• Α) σοβαρή υπνηλία κατά τη διάρκεια της ημέρας (DS) που δεν μπορεί να εξηγηθεί από άλλους λόγους·
• Β) δύο ή περισσότερα από τα ακόλουθα συμπτώματα που δεν μπορούν να εξηγηθούν από άλλες αιτίες:
  • πνιγμός ή δυσκολία στην αναπνοή κατά τη διάρκεια του ύπνου.
  • επαναλαμβανόμενα επεισόδια αφύπνισης.
  • «μη αναζωογονητικός» ύπνος
  • χρόνια κόπωση;
  • μειωμένη συγκέντρωση.
• Γ) Πέντε ή περισσότερα επεισόδια αποφρακτικής αναπνευστικής διαταραχής ανιχνεύονται κατά τη διάρκεια μιας πολυυπνογραφικής μελέτης κατά τη διάρκεια μίας ώρας ύπνου. Αυτά τα επεισόδια μπορεί να περιλαμβάνουν οποιονδήποτε συνδυασμό επεισοδίων άπνοιας, υπόπνοιας ή αποτελεσματικής αναπνευστικής προσπάθειας (ERE).

Για να τεθεί η διάγνωση του συνδρόμου αποφρακτικής υπνικής άπνοιας/υπόπνοιας, πρέπει να υπάρχει το κριτήριο Α ή Β σε συνδυασμό με το κριτήριο Γ.

Ο μέσος αριθμός επεισοδίων άπνοιας/υπόνοιας ανά ώρα ορίζεται από τον δείκτη άπνοιας-υπόπνοιας (AHI). Μια τιμή αυτού του δείκτη μικρότερη από 5 θεωρείται αποδεκτή σε ένα υγιές άτομο, αν και αυτό δεν αποτελεί τον κανόνα με την πλήρη έννοια. Σύμφωνα με τις συστάσεις μιας ειδικής επιτροπής της Αμερικανικής Ακαδημίας Ιατρικής Ύπνου, το σύνδρομο άπνοιας διαιρείται σε τρεις βαθμούς σοβαρότητας ανάλογα με την τιμή του AHI. AHI < 5 είναι φυσιολογικό, 5 < AHI < 15 είναι ήπιο, 15 < AHI < 30 είναι μέτριο, AHI > 30 είναι σοβαρό.

Η αποφρακτική υπνική άπνοια είναι το αποτέλεσμα της αλληλεπίδρασης ανατομικών και λειτουργικών παραγόντων. Ο ανατομικός παράγοντας προκαλείται από τη στένωση της ανώτερης αναπνευστικής οδού (ΑΑΟ), ο λειτουργικός παράγοντας σχετίζεται με τη χαλάρωση των μυών που διαστέλλουν την ΑΑΟ κατά τη διάρκεια του ύπνου, η οποία συχνά συνοδεύεται από την κατάρρευση της ανώτερης αναπνευστικής οδού.

Ο μηχανισμός της απόφραξης των αεραγωγών στην άπνοια πραγματοποιείται ως εξής. Όταν ο ασθενής κοιμάται, οι μύες του φάρυγγα χαλαρώνουν σταδιακά και η κινητικότητα των τοιχωμάτων του αυξάνεται. Μία από τις επόμενες αναπνοές οδηγεί σε πλήρη κατάρρευση των αεραγωγών και διακοπή του πνευμονικού αερισμού. Ταυτόχρονα, οι αναπνευστικές προσπάθειες διατηρούνται και ακόμη και αυξάνονται σε απόκριση στην υποξαιμία. Η ανάπτυξη υποξαιμίας και υπερκαπνίας διεγείρει αντιδράσεις ενεργοποίησης, δηλαδή μια μετάβαση σε λιγότερο βαθιά στάδια ύπνου, καθώς σε πιο επιφανειακά στάδια ύπνου, ο βαθμός δραστηριότητας των διαστολέων μυών της ανώτερης αναπνευστικής οδού είναι επαρκής για την αποκατάσταση του αυλού τους. Ωστόσο, μόλις αποκατασταθεί η αναπνοή, μετά από κάποιο χρονικό διάστημα, ο ύπνος βαθαίνει ξανά, ο τόνος των διαστολέων μυών μειώνεται και όλα επαναλαμβάνονται ξανά. Η οξεία υποξία οδηγεί επίσης σε αντίδραση στρες, συνοδευόμενη από ενεργοποίηση του συμπαθητικοεπινεφριδιακού συστήματος και αύξηση της αρτηριακής πίεσης. Ως αποτέλεσμα, κατά τη διάρκεια του ύπνου, αυτοί οι ασθενείς βιώνουν συνθήκες για την ανάπτυξη χρόνιας υποξαιμίας, η επίδραση της οποίας καθορίζει την ποικιλομορφία της κλινικής εικόνας.

Η πιο συχνή αιτία στένωσης των αεραγωγών στο επίπεδο του φάρυγγα είναι η παχυσαρκία. Δεδομένα από την έρευνα του Αμερικανικού Εθνικού Ιδρύματος Ύπνου έδειξαν ότι περίπου το 57% των παχύσαρκων ατόμων έχουν υψηλό κίνδυνο αποφρακτικής υπνικής άπνοιας.

Στη σοβαρή υπνική άπνοια, διαταράσσεται η σύνθεση της σωματοτρόπου ορμόνης και της τεστοστερόνης, οι κορυφές έκκρισης των οποίων παρατηρούνται στα βαθιά στάδια του ύπνου, οι οποίες πρακτικά απουσιάζουν στην αποφρακτική υπνική άπνοια, γεγονός που οδηγεί σε ανεπαρκή παραγωγή αυτών των ορμονών. Με την έλλειψη αυξητικής ορμόνης, διαταράσσεται η αξιοποίηση του λίπους και αναπτύσσεται παχυσαρκία. Επιπλέον, οποιεσδήποτε διαιτητικές και φαρμακευτικές προσπάθειες που στοχεύουν στην απώλεια βάρους είναι αναποτελεσματικές. Επιπλέον, οι εναποθέσεις λίπους στο επίπεδο του λαιμού οδηγούν σε περαιτέρω στένωση των αεραγωγών και στην εξέλιξη της αποφρακτικής υπνικής άπνοιας, δημιουργώντας έναν φαύλο κύκλο που είναι σχεδόν αδύνατο να σπάσει χωρίς ειδική θεραπεία για το σύνδρομο άπνοιας.

Η υπνική άπνοια αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για υπέρταση, έμφραγμα του μυοκαρδίου και εγκεφαλικό επεισόδιο. Μια μελέτη σε άνδρες με υπέρταση διαπίστωσε ότι η συχνότητα εμφάνισης αποφρακτικής υπνικής άπνοιας σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 ήταν 36% σε σύγκριση με 14,5% στην ομάδα ελέγχου.

Η συχνότητα εμφάνισης της OSA σε άτομα με διαβήτη τύπου 2 κυμαίνεται από 18% έως 36%. Σε μια έκθεση των SD West et al., η συχνότητα εμφάνισης υπνικής άπνοιας σε ασθενείς με διαβήτη εκτιμήθηκε σε 23% σε σύγκριση με 6% στον γενικό πληθυσμό.

Μια ανάλυση δεδομένων από μια πολυκεντρική μελέτη έδειξε εξαιρετικά υψηλή συχνότητα εμφάνισης αδιάγνωστης αποφρακτικής υπνικής άπνοιας σε παχύσαρκους ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Από την άλλη πλευρά, διαπιστώθηκε ότι περίπου το 50% των ασθενών με σύνδρομο άπνοιας έχουν σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 ή διαταραχές του μεταβολισμού των υδατανθράκων. Σε άτομα με σοβαρή υπνηλία κατά τη διάρκεια της ημέρας, η σοβαρότητα της αποφρακτικής υπνικής άπνοιας συσχετίστηκε με την παρουσία σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2. Η συχνότητα εμφάνισης σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2 μεταξύ ασθενών με αναπνευστικές διαταραχές αυξάνεται με την αύξηση του AHI, καθώς σε άτομα με AHI μεγαλύτερο από 15 ανά ώρα, η συχνότητα εμφάνισης σακχαρώδους διαβήτη ήταν 15% σε σύγκριση με 3% σε ασθενείς χωρίς άπνοια. Οι παρατηρούμενες σχέσεις υποδηλώνουν ότι η υπνική άπνοια είναι ένας νέος παράγοντας κινδύνου για τον σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και, αντίστροφα, ότι η χρόνια υπεργλυκαιμία μπορεί να συμβάλλει στην ανάπτυξη αποφρακτικής υπνικής άπνοιας.

Παράγοντες που αυξάνουν τον κίνδυνο υπνικής άπνοιας περιλαμβάνουν το ανδρικό φύλο, την παχυσαρκία, την ηλικία και τη φυλή. Μια μελέτη των S. Surani et al. έδειξε πολύ υψηλή συχνότητα εμφάνισης διαβήτη στον ισπανικό πληθυσμό με αποφρακτική υπνική άπνοια σε σύγκριση με άλλους Ευρωπαίους.

Η παχυσαρκία αποτελεί έναν κοινό παράγοντα κινδύνου για την αποφρακτική υπνική άπνοια και την αντίσταση στην ινσουλίνη (IR), με την κατανομή του σπλαχνικού λίπους να είναι ιδιαίτερα σημαντική. Περίπου τα δύο τρίτα όλων των ασθενών με σύνδρομο άπνοιας είναι παχύσαρκοι και η επιρροή του ως προγνωστικού παράγοντα αποφρακτικής υπνικής άπνοιας είναι 4 φορές μεγαλύτερη από την ηλικία και 2 φορές μεγαλύτερη από το ανδρικό φύλο. Αυτό αποδεικνύεται από τα αποτελέσματα μιας έρευνας σε ασθενείς με διαβήτη και παχυσαρκία, το 86% των οποίων διαγνώστηκε με υπνική άπνοια, που αντιστοιχεί σε 30,5% μέτριας σοβαρότητας και 22,6% σοβαρής αποφρακτικής υπνικής άπνοιας, και η σοβαρότητα της άπνοιας συσχετίστηκε με την αύξηση του δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ).

Εκτός από τους παραπάνω παράγοντες, ο κατακερματισμός του ύπνου, η αυξημένη συμπαθητική δραστηριότητα και η υποξία παίζουν σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη IR και μεταβολικών διαταραχών στην αποφρακτική υπνική άπνοια.

Διατομεακές μελέτες έχουν βρει μια συσχέτιση μεταξύ της αυξανόμενης σοβαρότητας της άπνοιας και των ανωμαλιών του μεταβολισμού της γλυκόζης, μαζί με έναν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης διαβήτη. Η μόνη προοπτική 4ετής μελέτη δεν διαπίστωσε συσχέτιση μεταξύ της αρχικής σοβαρότητας και της εμφάνισης διαβήτη. Δεδομένα από μια πρόσφατη μεγάλη πληθυσμιακή μελέτη με πάνω από 1.000 ασθενείς υποδηλώνουν ότι η υπνική άπνοια σχετίζεται με τον εμφάνιση διαβήτη και ότι η αυξανόμενη σοβαρότητα της άπνοιας σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης διαβήτη.

Σε ασθενείς με φυσιολογικό σωματικό βάρος (ΔΜΣ < 25 kg/m2), οι οποίοι επομένως δεν είχαν σημαντικό παράγοντα κινδύνου για ανάπτυξη σακχαρώδους διαβήτη, τα συχνά επεισόδια ροχαλητού συσχετίστηκαν με μειωμένη ανοχή στη γλυκόζη και υψηλότερα επίπεδα HbA1c.

Σε υγιείς άνδρες, ο Υπνικός Αϋ και ο βαθμός νυχτερινού αποκορεσμού οξυγόνου βρέθηκαν να σχετίζονται με μειωμένη ανοχή στη γλυκόζη και αρτηριακή υπέρταση, ανεξάρτητα από την παχυσαρκία. Τέλος, συγκεκριμένα στοιχεία παρείχε η μελέτη SHH. Σε έναν πληθυσμό 2656 ατόμων, ο Υπνικός Αϋ και ο μέσος κορεσμός οξυγόνου κατά τη διάρκεια του ύπνου συσχετίστηκαν με αυξημένα επίπεδα γλυκόζης νηστείας και 2 ώρες μετά από μια από του στόματος δοκιμασία ανοχής γλυκόζης (OGTT). Η σοβαρότητα της υπνικής άπνοιας συσχετίστηκε με τον βαθμό αρτηριακής υπέρτασης, ανεξάρτητα από τον ΔΜΣ και την περιφέρεια μέσης.

Υπάρχουν ενδείξεις ότι η παρατεταμένη διαλείπουσα υποξία και ο κατακερματισμός του ύπνου αυξάνουν τη δραστηριότητα του συμπαθητικού νευρικού συστήματος, γεγονός που με τη σειρά του οδηγεί σε διαταραχές στον μεταβολισμό της γλυκόζης. Μια πρόσφατη μελέτη των AC Peltier et al. διαπίστωσε ότι το 79,2% των ασθενών με αποφρακτική υπνική άπνοια είχαν διαταραγμένη ανοχή στη γλυκόζη και το 25% είχε πρόσφατα διαγνωστεί με σακχαρώδη διαβήτη.

Με βάση τα αποτελέσματα της πολυυπνογραφίας και της OGTT, διαπιστώθηκε ότι ο σακχαρώδης διαβήτης εμφανίστηκε στο 30,1% των ασθενών με αποφρακτική άπνοια ύπνου και στο 13,9% των ατόμων χωρίς αναπνευστικές διαταραχές. Με την αυξανόμενη σοβαρότητα της άπνοιας, ανεξάρτητα από την ηλικία και τον ΔΜΣ, τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα νηστείας και μετά το γεύμα αυξήθηκαν, ενώ η ευαισθησία στην ινσουλίνη μειώθηκε.

Παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί που οδηγούν σε αλλαγές στον μεταβολισμό της γλυκόζης σε ασθενείς με σύνδρομο αποφρακτικής υπνικής άπνοιας

Πιθανότατα υπάρχουν αρκετοί παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί που οδηγούν σε αλλαγές στον μεταβολισμό της γλυκόζης σε ασθενείς με OSA.

Η υποξία και ο κατακερματισμός του ύπνου μπορούν να οδηγήσουν σε ενεργοποίηση του υποθαλαμο-υπόφυσιου άξονα (HPO) και αυξημένα επίπεδα κορτιζόλης, επηρεάζοντας αρνητικά την ευαισθησία και την έκκριση ινσουλίνης.

Διαλείπουσα υποξία

Μελέτες που διεξήχθησαν σε μεγάλα υψόμετρα έχουν δείξει ότι η παρατεταμένη υποξία έχει αρνητική επίδραση στην ανοχή στη γλυκόζη και την ευαισθησία στην ινσουλίνη. Η οξεία παρατεταμένη υποξία οδήγησε σε μειωμένη ανοχή στη γλυκόζη σε υγιείς άνδρες. Μία μελέτη σημείωσε επίσης ότι σε υγιείς ανθρώπους, 20 λεπτά διαλείπουσας υποξίας προκάλεσαν παρατεταμένη ενεργοποίηση του συμπαθητικού νευρικού συστήματος.

Κατακερματισμός ύπνου

Η αποφρακτική υπνική άπνοια συνεπάγεται μειωμένο συνολικό χρόνο ύπνου και κατακερματισμό του ύπνου. Υπάρχουν σημαντικές ενδείξεις ότι ο σύντομος ύπνος ή/και ο κατακερματισμός του ύπνου απουσία αναπνευστικών διαταραχών επηρεάζουν αρνητικά τον μεταβολισμό της γλυκόζης. Αρκετές προοπτικές επιδημιολογικές μελέτες υποστηρίζουν τον ρόλο του κατακερματισμού του ύπνου στην ανάπτυξη διαβήτη. Τα αποτελέσματα ήταν σύμφωνα με τον αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης διαβήτη σε άτομα χωρίς διαβήτη κατά την έναρξη που πάσχουν από αϋπνία. Μια άλλη μελέτη ανέφερε ότι ο σύντομος ύπνος και το συχνό ροχαλητό συσχετίστηκαν με υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης διαβήτη.

Οι μελέτες που διεξήχθησαν έχουν τεκμηριώσει μια ανεξάρτητη σχέση μεταξύ της άπνοιας και διαφόρων συστατικών του μεταβολικού συνδρόμου, ιδιαίτερα της αρτηριακής πίεσης και των διαταραχών του μεταβολισμού των λιπιδίων.

Η σχέση μεταξύ της αποφρακτικής υπνικής άπνοιας και της αρτηριακής πίεσης (IR) δεν είναι επαρκώς κατανοητή και τα αποτελέσματα είναι αντιφατικά. Η αρτηριακή πίεση, όπως αξιολογείται από τον Δείκτη HOMA-IR (Home Oxygen Management Association), έχει βρεθεί ότι σχετίζεται ανεξάρτητα με τη σοβαρότητα της άπνοιας. Ωστόσο, αρκετές μελέτες έχουν αναφέρει αρνητικά αποτελέσματα. Το 1994, οι Davies et al. δεν έδειξαν σημαντική αύξηση στα επίπεδα ινσουλίνης σε μικρό αριθμό ασθενών με σύνδρομο άπνοιας σε σύγκριση με ομάδες ελέγχου αντίστοιχης ηλικίας, ΔΜΣ και ιστορικού καπνίσματος. Επιπλέον, δύο μελέτες περιπτώσεων-ελέγχων που δημοσιεύθηκαν το 2006 και περιελάμβαναν μεγαλύτερο αριθμό ασθενών δεν διαπίστωσαν καμία συσχέτιση μεταξύ της αποφρακτικής υπνικής άπνοιας και της αρτηριακής πίεσης.

Οι Βγόντζας και συνεργάτες υπέδειξαν ότι η αρτηριακή υπέρταση (IR) αποτελεί ισχυρότερο παράγοντα κινδύνου για υπνική άπνοια από τον ΔΜΣ και τα επίπεδα τεστοστερόνης στο πλάσμα σε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Αργότερα, σε έναν πληθυσμό υγιών ανδρών με ήπια παχυσαρκία, διαπιστώθηκε ότι ο βαθμός άπνοιας συσχετιζόταν με τα επίπεδα νηστείας και 2 ώρες μετά τη λήψη γλυκόζης-ινσουλίνης. Διπλασιασμός της αρτηριακής πίεσης αναφέρθηκε επίσης σε άτομα με AHI > 65 μετά τον έλεγχο του ΔΜΣ και του ποσοστού σωματικού λίπους. Σημειώθηκε ότι σε άτομα με αποφρακτική υπνική άπνοια, ο AHI και ο ελάχιστος κορεσμός οξυγόνου (SpO2) ήταν ανεξάρτητοι καθοριστικοί παράγοντες της υπνικής άπνοιας (ο βαθμός IR αυξανόταν κατά 0,5% για κάθε ωριαία αύξηση του AHI).

Τα επαναλαμβανόμενα επεισόδια άπνοιας συνοδεύονται από την απελευθέρωση κατεχολαμινών, τα αυξημένα επίπεδα των οποίων κατά τη διάρκεια της ημέρας μπορεί να αυξήσουν το επίπεδο κορτιζόλης. Οι κατεχολαμίνες προδιαθέτουν στην ανάπτυξη υπερινσουλιναιμίας διεγείροντας τη γλυκογονόλυση, τη γλυκονεογένεση και την έκκριση γλυκαγόνης, ενώ τα αυξημένα επίπεδα κορτιζόλης μπορεί να οδηγήσουν σε μειωμένη ανοχή στη γλυκόζη, στην αρτηριακή υπέρταση και σε υπερινσουλιναιμία. Οι υψηλές συγκεντρώσεις ινσουλίνης στο αίμα σε ασθενείς με αρτηριακή υπέρταση μπορεί να προκαλέσουν συγκεκριμένους παράγοντες ανάπτυξης ιστών μέσω αλληλεπίδρασης με το σύστημα υποδοχέα-τελεστή του ινσουλινοειδούς παράγοντα. Τέτοια ευρήματα υποδεικνύουν έναν μηχανισμό για τη σχέση μεταξύ της αποφρακτικής υπνικής άπνοιας και της ευαισθησίας στην ινσουλίνη, βασισμένο σε παράγοντες όπως η διακοπή του ύπνου και η υποξαιμία.

Η σωματική αδράνεια λόγω της υπνηλίας κατά τη διάρκεια της ημέρας και η στέρηση ύπνου μπορεί επίσης να είναι σημαντικοί παράγοντες που συμβάλλουν. Η υπνηλία κατά τη διάρκεια της ημέρας έχει αποδειχθεί ότι σχετίζεται με αυξημένη αρτηριακή πίεση (IR). Οι ασθενείς με σύνδρομο άπνοιας και σοβαρή υπνηλία κατά τη διάρκεια της ημέρας είχαν υψηλότερα επίπεδα γλυκόζης και ινσουλίνης στο πλάσμα από τα άτομα που δεν ανέφεραν υπνηλία κατά τη στιγμή της εξέτασης.

Η αποφρακτική υπνική άπνοια χαρακτηρίζεται επίσης από μια προφλεγμονώδη κατάσταση και αυξημένα επίπεδα κυτοκινών, όπως ο παράγοντας νέκρωσης όγκων-α (TNF-α), που μπορεί να οδηγήσει σε ινσουλινοαντίδραση (IR). Ο TNF-α συνήθως αυξάνεται σε άτομα με ινσουλινοαντίδραση που προκαλείται από παχυσαρκία. Οι ερευνητές υπέθεσαν ότι τα άτομα με υπνική άπνοια είχαν υψηλότερες συγκεντρώσεις IL-6 και TNF-α από τα παχύσαρκα άτομα χωρίς αποφρακτική υπνική άπνοια.

Η υπερλιπιδαιμία προκαλείται επίσης από την αυξημένη λιπόλυση και την παρουσία λιπαρών οξέων. Η ενεργοποίηση του ΣΝΣ που σχετίζεται με τα επεισόδια άπνοιας αυξάνει την κυκλοφορία των ελεύθερων λιπαρών οξέων μέσω της διέγερσης της λιπόλυσης, συμβάλλοντας έτσι στην ανάπτυξη της υπερλιπιδαιμίας.

Η λεπτίνη, η IL-6 και οι φλεγμονώδεις μεσολαβητές έχουν επίσης εμπλακεί στην παθογένεση της IR και άλλων συστατικών του μεταβολικού συνδρόμου. Τα επίπεδα λεπτίνης αποδείχθηκαν αυξημένα πάνω από το φυσιολογικό σε ασθενείς με υπνική άπνοια και τα επίπεδα λιποκινών μειώθηκαν.

Τα φαινόμενα κυκλικής υποξίας-επαναοξυγόνωσης που εμφανίζονται σε ασθενείς με αποφρακτική υπνική άπνοια αποτελούν επίσης μια μορφή οξειδωτικού στρες, που οδηγεί σε αυξημένο σχηματισμό δραστικών ειδών οξυγόνου κατά την επαναοξυγόνωση. Αυτό το οξειδωτικό στρες προκαλεί ενεργοποίηση προσαρμοστικών οδών, συμπεριλαμβανομένης της μειωμένης βιοδιαθεσιμότητας του NO και της αυξημένης υπεροξείδωσης λιπιδίων. Οι αυξημένες οξειδωτικές διεργασίες έχουν αποδειχθεί ότι αποτελούν σημαντικό μηχανισμό στην ανάπτυξη της ινσουλινοαντίδρασης (IR) και του σακχαρώδη διαβήτη.

Έτσι, τα αποτελέσματα πολυάριθμων μελετών δείχνουν ότι η αποφρακτική υπνική άπνοια σχετίζεται με την ανάπτυξη και εξέλιξη του σακχαρώδη διαβήτη ανεξάρτητα από άλλους παράγοντες κινδύνου όπως η ηλικία, το φύλο και ο ΔΜΣ. Η αύξηση της σοβαρότητας της αποφρακτικής υπνικής άπνοιας σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης σακχαρώδη διαβήτη, ο οποίος μπορεί να εξηγηθεί από την παρουσία χρόνιας υποξίας και συχνών μικρο-αφυπνίσεων. Με άλλα λόγια, υπάρχουν αρκετοί ασθενείς των οποίων οι διαταραχές του μεταβολισμού των υδατανθράκων μπορούν να θεωρηθούν ως επιπλοκές του συνδρόμου άπνοιας. Ως θεραπεύσιμη πάθηση, η αποφρακτική υπνική άπνοια είναι επομένως ένας τροποποιήσιμος παράγοντας κινδύνου για την ανάπτυξη σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2.

Η αντίστροφη αιτιότητα μπορεί επίσης να είναι πιθανή, καθώς έχει αποδειχθεί ότι η διαβητική αυτόνομη νευροπάθεια (DAN) επηρεάζει αρνητικά τον έλεγχο της διαφραγματικής κίνησης. Μερικοί ερευνητές έχουν υποστηρίξει ότι η ιντερφερόνη και η χρόνια υποξαιμία μπορεί με τη σειρά τους να οδηγήσουν στην ανάπτυξη αποφρακτικής υπνικής άπνοιας.

Διαβητική νευροπάθεια

Την τελευταία δεκαετία, έχουν συσσωρευτεί κλινικά και πειραματικά δεδομένα σχετικά με τη συσχέτιση μεταξύ της ιντερφερόνης και της αποφρακτικής υπνικής άπνοιας σε μη παχύσαρκους διαβητικούς με AON. Μια εργαστηριακή μελέτη έδειξε ότι αυτοί οι ασθενείς είναι πιο πιθανό να έχουν αποφρακτική και κεντρική άπνοια από τους διαβητικούς χωρίς AON.

Οι ασθενείς με DAN έχουν υψηλή συχνότητα αιφνίδιου θανάτου, ειδικά κατά τη διάρκεια του ύπνου. Έχουν διεξαχθεί αρκετές μελέτες για να διερευνηθεί ο πιθανός ρόλος των διαταραχών της αναπνοής κατά τον ύπνο και να αξιολογηθεί η αναπνευστική δυσλειτουργία σε αυτούς τους ασθενείς. Σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη και αυτόνομη νευροπάθεια χωρίς ανατομικές αλλαγές ή/και παχυσαρκία, οι λειτουργικοί παράγοντες φαίνεται να έχουν κρίσιμη σημασία. Αυτό υποστηρίζεται από το γεγονός ότι τα καρδιαγγειακά επεισόδια εμφανίστηκαν συχνότερα στη φάση REM του ύπνου, όταν η τονική και φασική δραστηριότητα των μυών που διαστέλλουν την ανώτερη αναπνευστική οδό μειώνεται σημαντικά, ακόμη και σε άτομα χωρίς άπνοια.

Οι JH Ficker και οι συνεργάτες του αξιολόγησαν την παρουσία αποφρακτικής υπνικής άπνοιας (AHI 6-10) σε μια ομάδα ασθενών με διαβήτη με και χωρίς DAN. Διαπίστωσαν ότι η συχνότητα εμφάνισης του συνδρόμου άπνοιας έφτασε το 26% σε διαβητικούς με DAN, ενώ οι ασθενείς χωρίς DAN δεν έπασχαν από αποφρακτική υπνική άπνοια. Σε μια άλλη μελέτη, η συχνότητα εμφάνισης υπνικής άπνοιας μεταξύ ασθενών με DAN, ανεξάρτητα από τη σοβαρότητα της αυτόνομης νευροπάθειας, ήταν 25-30%.

Οι S. Neumann et al. κατέδειξαν στενή συσχέτιση μεταξύ του νυκτερινού αποκορεσμού και της παρουσίας DAN. Μια μελέτη κλινικών συμπτωμάτων αποφρακτικής υπνικής άπνοιας σε ασθενείς με DAN έδειξε ότι αυτή η ομάδα ασθενών είχε πιο έντονη υπνηλία κατά τη διάρκεια της ημέρας, η οποία αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας την Κλίμακα Υπνηλίας Epfort.

Έτσι, τα δεδομένα από πρόσφατες μελέτες δείχνουν ότι η ίδια η DAN μπορεί να συμβάλλει στην ανάπτυξη άπνοιας σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη. Επιπλέον, αυτά τα αποτελέσματα υποδεικνύουν την ανάγκη αξιολόγησης των αντανακλαστικών της ανώτερης αναπνευστικής οδού σε ασθενείς με DAN και γενικά επιβεβαιώνουν τον ρόλο της στην παθογένεση της αποφρακτικής υπνικής άπνοιας.

Κατά την αξιολόγηση της επίδρασης του συνδρόμου άπνοιας και του σακχαρώδους διαβήτη στην ενδοθηλιακή λειτουργία, διαπιστώθηκε ότι και οι δύο ασθένειες επηρέασαν εξίσου την ενδοθηλιακά εξαρτώμενη αγγειοδιαστολή της βραχιόνιας αρτηρίας. Ωστόσο, σε μεμονωμένη αποφρακτική υπνική άπνοια, σε αντίθεση με τον σακχαρώδη διαβήτη, δεν παρατηρήθηκε βλάβη στην μικροαγγειακή κλίνη.

Εκτός από την επίδρασή της στο αγγειακό τοίχωμα, η αποφρακτική υπνική άπνοια έχει αποδειχθεί ότι επιδεινώνει τη διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια. Μια πρόσφατη μελέτη στο Ηνωμένο Βασίλειο διαπίστωσε ότι περισσότεροι από τους μισούς ασθενείς με διαβήτη και υπνική άπνοια διαγνώστηκαν με διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια, σε σύγκριση με το 30% των διαβητικών χωρίς άπνοια. Τα ευρήματα ήταν ανεξάρτητα από την ηλικία, τον ΔΜΣ, τη διάρκεια του διαβήτη, τον γλυκαιμικό έλεγχο και την αρτηριακή πίεση. Η υπνική άπνοια ήταν καλύτερος προγνωστικός παράγοντας της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας από την γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη ή την αρτηριακή πίεση. Η θεραπεία CPAP βελτίωσε την εικόνα του βυθού.

Έτσι, δημιουργείται ένας φαύλος κύκλος, όταν οι επιπλοκές του σακχαρώδη διαβήτη συμβάλλουν στην ανάπτυξη αποφρακτικής υπνικής άπνοιας και οι αποφρακτικές διαταραχές της αναπνοής κατά τον ύπνο, με τη σειρά τους, προκαλούν αρτηριακή υπέρταση και μειωμένη ανοχή στη γλυκόζη. Από αυτή την άποψη, και λαμβάνοντας επίσης υπόψη την αποδεδειγμένη αρνητική επίδραση της αποφρακτικής υπνικής άπνοιας στη λειτουργία των βήτα κυττάρων και την αρτηριακή υπέρταση, η Διεθνής Ομοσπονδία Διαβήτη δημοσίευσε κλινικές οδηγίες στις οποίες οι γιατροί συμβουλεύονταν να εξετάζουν ασθενείς με διαβήτη για την παρουσία αποφρακτικής υπνικής άπνοιας και αντίστροφα. Η διόρθωση της υπνικής άπνοιας για αυτούς τους ασθενείς αποτελεί ουσιαστικό συστατικό της επαρκούς θεραπείας του διαβήτη.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Επίδραση της θεραπείας CPAP στον μεταβολισμό της γλυκόζης και την αντίσταση στην ινσουλίνη

Η συνεχής θετική πίεση αεραγωγών (CPAP) είναι μια από τις πιο αποτελεσματικές θεραπείες για ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή αποφρακτική άπνοια ύπνου. Έχει αποδειχθεί αποτελεσματική στην εξάλειψη των αποφρακτικών αναπνευστικών επεισοδίων κατά τη διάρκεια του ύπνου και της υπνηλίας κατά τη διάρκεια της ημέρας, βελτιώνοντας τη δομή του ύπνου και την ποιότητα ζωής. Η CPAP χρησιμοποιείται συνήθως για τη θεραπεία της αποφρακτικής άπνοιας ύπνου, παρέχοντας σταθερή πίεση καθ' όλη τη διάρκεια της εισπνοής και της εκπνοής για τη διατήρηση του τόνου των αεραγωγών κατά τη διάρκεια του ύπνου. Η συσκευή αποτελείται από μια γεννήτρια που παρέχει συνεχή ροή αέρα στον ασθενή μέσω μιας μάσκας και ενός συστήματος σωλήνων.

Η θεραπεία με CPAP δεν αποτελεί μόνο θεραπεία για την αποφρακτική υπνική άπνοια, αλλά μπορεί επίσης να έχει ευεργετικές επιδράσεις στην αρτηριακή πίεση και στον μεταβολισμό της γλυκόζης σε αυτούς τους ασθενείς. Έχει προταθεί ότι η CPAP μπορεί να μειώσει τη διαλείπουσα υποξία και την υπερδραστηριότητα του συμπαθητικού. Αυτό το πρόσθετο θεραπευτικό όφελος που παρέχει η CPAP παρουσιάζει επί του παρόντος σημαντικό ενδιαφέρον, αλλά το ζήτημα συζητείται ενεργά. Τα αποτελέσματα πολυάριθμων μελετών σχετικά με τις επιδράσεις της CPAP στον μεταβολισμό της γλυκόζης τόσο σε διαβητικούς όσο και σε μη διαβητικούς ασθενείς είναι αντιφατικά.

Υπάρχουν ενδείξεις ότι οι μεταβολικές διαταραχές μπορούν να διορθωθούν εν μέρει με τη θεραπεία CPAP. Μια τέτοια μελέτη εξέτασε 40 ασθενείς χωρίς διαβήτη αλλά με μέτρια έως σοβαρή αποφρακτική άπνοια ύπνου χρησιμοποιώντας τη δοκιμασία σφιγκτήρα ευγλυκαιμικής υπερινσουλίνης, η οποία θεωρείται το χρυσό πρότυπο για την αξιολόγηση της ευαισθησίας στην ινσουλίνη. Οι συγγραφείς έδειξαν ότι η θεραπεία CPAP βελτίωσε σημαντικά την ευαισθησία στην ινσουλίνη μετά από 2 ημέρες θεραπείας και τα αποτελέσματα διατηρήθηκαν για μια περίοδο παρακολούθησης 3 μηνών χωρίς σημαντικές αλλαγές στο σωματικό βάρος. Είναι ενδιαφέρον ότι η βελτίωση ήταν ελάχιστη σε ασθενείς με ΔΜΣ > 30 kg/m2. Αυτό μπορεί να οφείλεται στο γεγονός ότι σε άτομα με εμφανή παχυσαρκία, η αρτηριακή πίεση καθορίζεται σε μεγάλο βαθμό από την περίσσεια λιπώδους ιστού και η παρουσία αποφρακτικής άπνοιας ύπνου σε αυτή την περίπτωση μπορεί να παίζει μόνο μικρό ρόλο στη μειωμένη ευαισθησία στην ινσουλίνη.

Μετά από 6 μήνες θεραπείας με CPAP, οι ασθενείς χωρίς σακχαρώδη διαβήτη εμφάνισαν μείωση στα μεταγευματικά επίπεδα γλυκόζης στο αίμα σε σύγκριση με την ομάδα που δεν λάμβανε θεραπεία CPAP. Ωστόσο, σε μια παρόμοια ομάδα ασθενών, δεν βρέθηκαν σημαντικές αλλαγές στην αρτηριακή πίεση (IR) και στον μεταβολισμό της γλυκόζης.

Οι Dawson et al. χρησιμοποίησαν ένα σύστημα συνεχούς παρακολούθησης γλυκόζης κατά τη διάρκεια πολυυπνογραφικών καταγραφών σε 20 ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη με μέτρια έως σοβαρή αποφρακτική υπνική άπνοια πριν από τη θεραπεία και στη συνέχεια μετά από 4-12 εβδομάδες θεραπείας με CPAP. Σε παχύσαρκους ασθενείς, η νυχτερινή υπεργλυκαιμία μειώθηκε και τα επίπεδα γλυκόζης στο διάμεσο χώρο ποικίλλουν λιγότερο κατά τη διάρκεια της θεραπείας με CPAP. Τα μέσα επίπεδα γλυκόζης κατά τη διάρκεια του ύπνου μειώθηκαν μετά από 41 ημέρες θεραπείας με CPAP.

Μια άλλη μελέτη αξιολόγησε την ευαισθησία στην ινσουλίνη σε παχύσαρκους ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη μετά από 2 ημέρες και μετά από 3 μήνες θεραπείας με CPAP. Σημαντική βελτίωση στην ευαισθησία στην ινσουλίνη παρατηρήθηκε μόνο μετά από 3 μήνες θεραπείας CPAP. Ωστόσο, δεν παρατηρήθηκε μείωση στα επίπεδα HbA1c.

Οι AR Babu και οι συνεργάτες του μέτρησαν την HbAlc και πραγματοποίησαν 72ωρη παρακολούθηση της γλυκόζης αίματος σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη πριν και μετά από 3 μήνες θεραπείας με CPAP. Οι συγγραφείς διαπίστωσαν ότι τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα μία ώρα μετά τα γεύματα μειώθηκαν σημαντικά μετά από 3 μήνες χρήσης CPAP. Παρατηρήθηκε επίσης σημαντική μείωση των επιπέδων HbAlc. Επιπλέον, η μείωση των επιπέδων HbAlc συσχετίστηκε σημαντικά με τον αριθμό των ημερών χρήσης CPAP και την προσήλωση στη θεραπεία για περισσότερες από 4 ώρες την ημέρα.

Μια πληθυσμιακή μελέτη κατέδειξε μείωση της ινσουλίνης νηστείας και του δείκτη HOMA μετά από 3 εβδομάδες θεραπείας CPAP σε άνδρες με OSA σε σύγκριση με μια αντίστοιχη ομάδα ελέγχου (AHI < 10) χωρίς θεραπεία CPAP. Θετική ανταπόκριση στη θεραπεία CPAP καταδείχθηκε επίσης με βελτιωμένη ευαισθησία στην ινσουλίνη, μειωμένη γλυκόζη νηστείας και μεταγευματική γλυκόζη σε ομάδες ασθενών με και χωρίς διαβήτη. Σε 31 ασθενείς με μέτρια/σοβαρή αποφρακτική άπνοια ύπνου στους οποίους συνταγογραφήθηκε θεραπεία CPAP, η ευαισθησία στην ινσουλίνη βελτιώθηκε σε σύγκριση με 30 ελέγχους που έλαβαν εικονική θεραπεία CPAP. Περαιτέρω βελτίωση παρατηρήθηκε μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας CPAP σε ασθενείς με ΔΜΣ μεγαλύτερο από 25 kg/m2. Ωστόσο, μια άλλη μελέτη δεν ανίχνευσε αλλαγές στα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα και την αρτηριακή πίεση, που αξιολογήθηκαν με τον δείκτη HOMA, σε ασθενείς χωρίς διαβήτη μετά από 6 εβδομάδες θεραπείας CPAP. Σύμφωνα με τους συγγραφείς, η περίοδος της μελέτης ήταν αρκετά σύντομη για να ανιχνεύσει πιο σημαντικές αλλαγές. Τα πρόσφατα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι ο σχετικός χρόνος απόκρισης στη θεραπεία CPAP μπορεί να διαφέρει για καρδιαγγειακές και μεταβολικές παραμέτρους. Η ανάλυση μιας άλλης τυχαιοποιημένης δοκιμής επίσης δεν δείχνει βελτίωση στα επίπεδα HbA1c και στην αρτηριακή πίεση σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη και αποφρακτική υπνική άπνοια μετά από 3 μήνες θεραπείας με CPAP.

Οι L. Czupryniak et al. σημείωσαν ότι σε μη διαβητικά άτομα, παρατηρήθηκε αύξηση της γλυκόζης στο αίμα κατά τη διάρκεια μιας νύχτας θεραπείας με CPAP, με τάση αύξησης της ινσουλίνης νηστείας και της αρτηριακής πίεσης μετά από CPAP. Αυτό το φαινόμενο αποδόθηκε σε δευτερογενείς επιδράσεις που σχετίζονται με την αύξηση των επιπέδων αυξητικής ορμόνης. Αρκετές μελέτες ανέφεραν μείωση του σπλαχνικού λίπους μετά τη χρήση CPAP, ενώ μια άλλη δεν διαπίστωσε καμία αλλαγή.

Υπάρχουν ενδείξεις ότι σε ασθενείς με υπνηλία κατά τη διάρκεια της ημέρας, η θεραπεία με CPAP βοηθά στη μείωση της αρτηριακής πίεσης (IR), ενώ σε άτομα που δεν αναφέρουν υπνηλία, η θεραπεία της αποφρακτικής υπνικής άπνοιας δεν επηρεάζει αυτόν τον δείκτη. Στο πλαίσιο της θεραπείας με CPAP, παρατηρήθηκε μείωση των επιπέδων χοληστερόλης, ινσουλίνης και δείκτη HOMA και αύξηση του ινσουλινοειδούς αυξητικού παράγοντα σε άτομα με DS, ενώ απουσία DS σε ασθενείς, η θεραπεία με CPAP δεν επηρέασε τις παραμέτρους που αναφέρονται.

Τα αντικρουόμενα αποτελέσματα σε μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις της θεραπείας CPAP μπορούν να εξηγηθούν εν μέρει από τις διαφορές στους πληθυσμούς της μελέτης (διαβητικοί, παχύσαρκοι, μη διαβητικοί και μη παχύσαρκοι), τα πρωτεύοντα αποτελέσματα, τις μεθόδους αξιολόγησης του μεταβολισμού της γλυκόζης (γλυκόζη νηστείας, HbA1c, υπερινσουλιναιμική γλυκαιμική λαβίδα, κ.λπ.), τη διάρκεια της θεραπείας CPAP (που κυμαίνεται από 1 νύχτα έως 2,9 έτη) και τη συμμόρφωση των ασθενών στη χρήση CPAP. Η διάρκεια της θεραπείας CPAP έως και 6 μήνες, υπό την προϋπόθεση ότι η συσκευή χρησιμοποιήθηκε για > 4 ώρες την ημέρα, θεωρήθηκε επαρκής συμμόρφωση με τη θεραπεία. Προς το παρόν δεν είναι γνωστό εάν η μεγαλύτερη διάρκεια θεραπείας και η καλύτερη συμμόρφωση με τη θεραπεία CPAP είναι πραγματικά απαραίτητες για τη διόρθωση των μεταβολικών διαταραχών.

Πρόσφατες έρευνες υποστηρίζουν ολοένα και περισσότερο τον ρόλο της θεραπείας CPAP στη βελτίωση της ευαισθησίας στην ινσουλίνη. Αυτή τη στιγμή βρίσκονται σε εξέλιξη αρκετές μελέτες που ελπίζουμε ότι θα ρίξουν φως σε αυτό το εξαιρετικά σημαντικό και πολύπλοκο ζήτημα.

Έτσι, σε ασθενείς με σοβαρή αποφρακτική υπνική άπνοια, παχυσαρκία και σακχαρώδη διαβήτη, η θεραπεία CPAP φαίνεται να βελτιώνει την ευαισθησία στην ινσουλίνη και τον μεταβολισμό της γλυκόζης και, ως εκ τούτου, μπορεί να επηρεάσει την πρόγνωση ασθενειών που περιλαμβάνουν δυσλειτουργία πολλαπλών οργάνων.

Αντιθέτως, σε άτομα με φυσιολογικό ΔΜΣ και ήπια έως μέτρια αποφρακτική υπνική άπνοια, η επίδραση της θεραπείας CPAP στον μεταβολισμό των υδατανθράκων δεν έχει προς το παρόν πειστικά στοιχεία.

Καθηγητής Β.Ε. Ολεϊνίκοφ, Ν.Β. Σεργκάτσκαγια, Αναπληρωτής Καθηγητής Γιού. Α. Τομασέβσκαγια. Η σχέση μεταξύ παχυσαρκίας και διαταραχών του μεταβολισμού των υδατανθράκων με το σύνδρομο αποφρακτικής υπνικής άπνοιας // Διεθνές Ιατρικό Περιοδικό - Τεύχος 3 - 2012