Χ-συνδεόμενο λεμφοϋπερπλαστικό σύνδρομο: συμπτώματα, διάγνωση, θεραπεία

Το φυλοσύνδετο λεμφοϋπερπλαστικό σύνδρομο (XLP) είναι μια σπάνια κληρονομική νόσος που χαρακτηρίζεται από μια διαταραχή της ανοσολογικής απόκρισης στον ιό Epstein-Barr (EBV). Το XLP αναγνωρίστηκε για πρώτη φορά το 1969 από τους David T. Purtilo et al., οι οποίοι παρατήρησαν μια οικογένεια στην οποία αγόρια πέθαναν από λοιμώδη μονοπυρήνωση. Η νόσος ονομάστηκε «σύνδρομο Duncan» - από το επώνυμο της οικογένειας. Μετά από κάποιο χρονικό διάστημα, αυτή η ανοσοανεπάρκεια άρχισε να αναφέρεται στη βιβλιογραφία ως φυλοσύνδετο λεμφοϋπερπλαστικό σύνδρομο, και το 1998 αναγνωρίστηκε το γονίδιο SH2D1A (SAP, DSHP), η βλάβη του οποίου οδηγεί στη νόσο Duncan.

Παθογένεια του φυλοσύνδετου λεμφοϋπερπλαστικού συνδρόμου

Ο ιός EBV ανήκει στην οικογένεια των ανθρώπινων ιών έρπητα και παραμένει στα κύτταρα-ξενιστές καθ' όλη τη διάρκεια της ζωής. Η εισαγωγή του ιού EBV στον οργανισμό οδηγεί στην ανάπτυξη διαφόρων παθήσεων, από ασυμπτωματική μεταφορά έως την ανάπτυξη σοβαρών λοιμώξεων από EBV, λεμφοϋπερπλαστικών και ογκολογικών παθήσεων.

Το ιικό σωματίδιο αποτελείται από μια μεμβράνη - υπερκαψίδιο, που φέρει γονίδια καψιδίου (ιικό καψιδικό αντιγόνο - VCA και πρώιμο αντιγόνο - EA) και επιφανειακές γλυκοπρωτεΐνες που διευκολύνουν την εισαγωγή του ιού στο κύτταρο· tag-ment, συμπεριλαμβανομένων πρωτεϊνών απαραίτητων για την ιική αντιγραφή· πυρήνα που περιέχει ιικό DNA, που περικλείεται σε μια μεμβράνη - νουκλεοκαψίδιο. Ένα μέρος αυτών των πρωτεϊνών είναι υπεύθυνο για την εισαγωγή στα κύτταρα-στόχους και την αντιγραφή του ιού. Η δράση άλλων ιικών πρωτεϊνών στοχεύει στη μείωση της ανίχνευσης του ιού EBV από το ανοσοποιητικό σύστημα του ξενιστή κατά τη διάρκεια της λανθάνουσας επιμονής. Το ιικό γονιδίωμα είναι ένα δίκλωνο DNA που αποτελείται από περίπου 172 χιλιάδες ζεύγη νουκλεοτιδίων που κωδικοποιούν περίπου 100 πρωτεΐνες.

Το ποσοστό μόλυνσης από τον ιό EBV στον πληθυσμό είναι κατά μέσο όρο 90%. Στο 70% των περιπτώσεων, η μόλυνση εμφανίζεται πριν από την ηλικία των 3 ετών. Μέχρι την ηλικία των 50 ετών, η μόλυνση από τον ιό EBV φτάνει το 100%. Οι περισσότεροι άνθρωποι φέρουν τη λοίμωξη υποκλινικά ή ως ήπιο καταρροϊκό σύνδρομο στην παιδική ηλικία και την εφηβεία. Η κλινικά εκφρασμένη πρωτοπαθής λοίμωξη εμφανίζεται κυρίως με τη μορφή λοιμώδους μονοπυρήνωσης στην ηλικία των 5-15 ετών. Μετά την πρωτοπαθή μόλυνση από τον ιό EBV, ο ιός επιμένει στα Β κύτταρα μνήμης καθ' όλη τη διάρκεια της ζωής.

Η εισαγωγή του E8V στα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος οδηγεί στην εφαρμογή μιας αλυσίδας σύνθετων αλληλεπιδράσεων ιικών πρωτεϊνών με κυτταρικές πρωτεΐνες, το αποτέλεσμα της οποίας είναι η πολυκλωνική ενεργοποίηση λεμφοκυττάρων που έχουν μετασχηματιστεί από τον ιό.

Κανονικά, η ανοσολογική απόκριση στην παραγωγική (οξεία ή επανενεργοποίηση λανθάνουσας) λοίμωξης από EBV πραγματοποιείται μέσω της εξάλειψης των μολυσμένων από τον ιό Β κυττάρων από κυτταροτακτικά Τ λεμφοκύτταρα (κυρίως CD8+) και ΝΚ κύτταρα και τη δράση εξουδετερωτικών αντισωμάτων, τα οποία αναστέλλουν την εξάπλωση του ιού μεταξύ των κυττάρων-στόχων.

Η ενεργοποίηση των Τ και ΝΚ κυττάρων ξεκινά με την αλληλεπίδραση των υποκαταστατών του μολυσμένου Β λεμφοκυττάρου με επιφανειακά μόρια που ανήκουν στην υπεροικογένεια ανοσοσφαιρινών ομόλογη με το CD2: σηματοδοτικό μόριο λεμφοκυτταρικής ενεργοποίησης - SLAM (CD150), 2B4 (CD244), Ly-9 (CD229), CD84. Ως αποτέλεσμα της σύνδεσης του SLAM με την πρωτεΐνη που σχετίζεται με SLAM (SAP) στο κυτταρόπλασμα του Τ κυττάρου, μεταδίδεται το σήμα για την ενεργοποίηση των λεμφοκυττάρων. Το SAP είναι επίσης απαραίτητο για τη μετάδοση του σήματος ενεργοποίησης από το 2B4 στα ΝΚ κύτταρα.

Όταν άτομα με ελαττώματα στο γονίδιο SAP μολύνονται με EBV, πραγματοποιείται ο φαινότυπος του φυλοσύνδετου λεμφοϋπερπλαστικού συνδρόμου. Τέτοιοι ασθενείς χαρακτηρίζονται από μειωμένη ενεργοποίηση και μειωμένη κυτταροτοξικότητα των CD8+ και NK κυττάρων, καθώς και μειωμένη σύνθεση προφλεγμονωδών και ρυθμιστικών κυτοκινών.

Συμπτώματα του φυλοσύνδετου λεμφοϋπερπλαστικού συνδρόμου

Ως αποτέλεσμα της διαταραχής της ανοσολογικής απόκρισης που οδηγεί στον ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό των Β-λεμφοκυττάρων που έχουν μετασχηματιστεί από τον ιό EBV και στη μόλυνση νέων κυττάρων-στόχων με τον ιό, εμφανίζονται οι κλινικές και ανοσολογικές εκδηλώσεις του XLP. Έχουν περιγραφεί τέσσερις πιο συνηθισμένοι φαινότυποι του XLP: σοβαρή και συχνά θανατηφόρα λοιμώδης μονοπυρήνωση, κακοήθεις λεμφοϋπερπλαστικές καταστάσεις (λεμφώματα, λευχαιμίες - κυρίως Β-κύτταρα), αναιμία ή πανκυτταροπενία, συμπεριλαμβανομένης της αιμοφαγοκυτταρικής σύνδρομου που προκαλείται από ιό, δυσγαμμασφαιριναιμία. Έχει επίσης περιγραφεί η ανάπτυξη συστηματικής νεκρωτικής λεμφοειδούς αγγειίτιδας με χοριοαμφιβληστροειδίτιδα. Οι αιτίες ανάπτυξης του ενός ή του άλλου φαινοτύπου XLP δεν έχουν μελετηθεί επαρκώς. Πιθανότατα, ένας συνδυασμός γενετικών και εξωτερικών παραγόντων προκαθορίζει διάφορες κλινικές εκδηλώσεις.

Μεταξύ των εξωτερικών παραγόντων, ο πιο σημαντικός για την ανάπτυξη ορισμένων κλινικών εκδηλώσεων είναι η επαφή ενός ασθενούς με XLP με τον ιό EBV. Η μόλυνση από τον ιό αποτελεί μηχανισμό ενεργοποίησης για τον σχηματισμό των πιο σοβαρών, ταχέως εξελισσόμενων και θανατηφόρων ασθενειών, όπως η κεραυνοβόλος λοιμώδης μονοπυρήνωση, το αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο. Σε 10% των περιπτώσεων, ο φαινότυπος XLP εμφανίζεται πριν από τη μόλυνση από EBV. Κατά κανόνα, σε αυτή την περίπτωση, αναπτύσσονται δυσγαμμασφαιριναιμία και λεμφώματα.

Η πιο σοβαρή εκδήλωση της XLP είναι η κεραυνοβόλος λοιμώδης μονοπυρήνωση, η οποία είναι θανατηφόρα στο 58% των ασθενών. Οι ασθενείς έχουν επεισόδια πυρετού με λευκοκυττάρωση και εμφάνιση άτυπων μονοπύρηνων κυττάρων, λεμφαδενοπάθεια και ηπατοσπληνομεγαλία ως αποτέλεσμα λεμφοκυτταρικής διήθησης. Μπορεί να παρατηρηθούν κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα, καταρροϊκά συμπτώματα και σοβαρή αμυγδαλίτιδα. Η σοβαρότητα της πορείας καθορίζεται από την προοδευτική βλάβη των ηπατοκυττάρων με τον σχηματισμό εκτεταμένης νέκρωσης. Η βλάβη στα ηπατικά κύτταρα και τα αγγεία συμβαίνει υπό την επίδραση κυτοκινών που παράγονται από κυτταροτοξικά Τ-λεμφοκύτταρα που μεταναστεύουν από την κυκλοφορία. Η οξεία ταχέως εξελισσόμενη ηπατική ανεπάρκεια είναι η πιο συχνή αιτία θανάτου σε ασθενείς με XLP που έχουν αναπτύξει λοιμώδη μονοπυρήνωση.

Οι κυτταροπενίες ως οξείες καταστάσεις σε ασθενείς με XLP αναπτύσσονται λιγότερο συχνά. Αυτή μπορεί να είναι μεμονωμένη ερυθροκυτταρική αναιμία, απλαστική ή αυτοάνοση αναιμία. Οι πιο σοβαρές κυτταροπενίες παρατηρούνται λόγω της ανάπτυξης αιμοφαγοκυτταρικής λεμφοϊστιοκυττάρωσης (HLH) που σχετίζεται με τον ιό, η οποία είναι αποτέλεσμα της επέκτασης των Β-κυττάρων του μυελού των οστών, της κυτταροτοξικότητας των Τ-κυττάρων και της κυτοκιναιμίας. Η κλινική της HLH που σχετίζεται με τον ιό μπορεί να αναπτυχθεί τόσο στο πλαίσιο σοβαρής λοιμώδους μονοπυρήνωσης όσο και ανεξάρτητα. Οι κύριες εκδηλώσεις της είναι η προοδευτική κυτταροπενία με βλάβη σε ένα ή περισσότερα αιμοποιητικά μικρόβια, η λεμφοϊστιοκυτταρική υπερπλασία και η φαγοκυττάρωση των αιμοσφαιρίων στον μυελό των οστών, λιγότερο συχνά - σε άλλα όργανα. Χωρίς θεραπεία, η λεμφοϊστιοκυτταρική ενεργοποίηση οδηγεί σε θανατηφόρα έκβαση λόγω επιπλοκών (σοβαρές λοιμώξεις, αιμορραγία, καρδιοπνευμονική ανεπάρκεια) σε σχεδόν 100% των περιπτώσεων.

Η δυσγαμμασφαιριναιμία, όπως αναφέρθηκε παραπάνω, μπορεί να αναπτυχθεί τόσο σε EBV-θετικούς όσο και σε EBV-αρνητικούς ασθενείς με XLP. Οι πιο συνηθισμένοι τύποι υπογαμμασφαιριναιμίας είναι: μειωμένα επίπεδα όλων των ανοσοσφαιρινών, επιλεκτική ανεπάρκεια IgA, ανεπάρκεια IgA και IgG με φυσιολογικά ή αυξημένα επίπεδα IgM. Η υπεργαμμασφαιριναιμία είναι λιγότερο συχνή. Η ανοσοανεπάρκεια σε ασθενείς με XLP συνδυάζεται, γεγονός που οδηγεί στην ανάπτυξη όχι μόνο σοβαρών βακτηριακών, αλλά και μυκητιασικών, ιογενών και ευκαιριακών λοιμώξεων.

Ο ανεξέλεγκτος πολυ- και ολιγοκλωνικός λεμφοπολλαπλασιασμός στο 30% των ασθενών με XLP οδηγεί στην ανάπτυξη λεμφωμάτων. Συχνότερα, πρόκειται για λεμφώματα μη-Hodgkin ή Hodgkin από Β-κύτταρα, συμπεριλαμβανομένων των ανοσοβλαστικών σαρκωμάτων, λιγότερο συχνά είναι τα λεμφώματα Τ- και ΝΚ-κυττάρων, τα ρινοφαρυγγικά και γαστρεντερικά καρκινώματα, οι όγκοι των λείων μυών. Η εντόπισή τους στις περισσότερες περιπτώσεις είναι εξωλεμφαδένας, περίπου το 80% αυτών αναπτύσσεται στην ειλεοτυφλική γωνία.

Η διάγνωση της XLP είναι συχνά δύσκολη λόγω του πολυμορφισμού της κλινικής εικόνας και της σπανιότητας αυτής της νόσου. Ωστόσο, μερικές φορές η πρόγνωση της νόσου εξαρτάται από την έγκαιρη και σωστή διάγνωση.

Η τελική επιβεβαίωση της διάγνωσης του XLP είναι η ανίχνευση της μετάλλαξης του γονιδίου SH2D1A μέσω μοριακής γενετικής ανάλυσης. Ωστόσο, μεταλλάξεις του γονιδίου SAP ανιχνεύονται μόνο στο 60-70% των ασθενών με τυπικά κλινικά χαρακτηριστικά XLP και θετικό οικογενειακό ιστορικό. Η απουσία μετάλλαξης κατά τη διάρκεια της γενετικής ανάλυσης δεν θα πρέπει να αποκλείει τη διάγνωση του XLP. Κατά τη μελέτη της έκφρασης SAP σε ασθενείς με φαινότυπο XLP χωρίς ταυτοποιημένη μετάλλαξη και σε ασθενείς με γενετικά επιβεβαιωμένη διάγνωση, ήταν χαμηλή ή απουσίαζε και στις δύο περιπτώσεις. Επομένως, συνιστάται ένας συνδυασμός γενετικής ανάλυσης SH2D1A και αξιολόγησης της έκφρασης SAP για τη διάγνωση της νόσου σε ασθενείς με τυπικούς και άτυπους φαινοτύπους XLP.

Η διάγνωση της XLP περιπλέκεται από την άτυπη πορεία της νόσου, η οποία μπορεί να κρυφτεί κάτω από τη μάσκα άλλων πρωτοπαθών ανοσοανεπάρκειων, πρωτοπαθούς HLH, αιμοβλαστώσεων και άλλων κακοήθων νεοπλασμάτων. Τις περισσότερες φορές, με μείωση των επιπέδων ενός ή περισσότερων κλασμάτων ανοσοσφαιρίνης που σχετίζονται με λοιμώδεις επιπλοκές, αυτοάνοσα νοσήματα (ανοσοκυπαροπενίες, αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο, αυτοάνοσα-φλεγμονώδη νοσήματα του γαστρεντερικού σωλήνα), κακοήθεις διεργασίες και με τον αποκλεισμό άλλων ανοσοανεπάρκειων με ελαττώματα στην παραγωγή αντισωμάτων, διαγιγνώσκεται η κοινή μεταβλητή ανοσοανεπάρκεια (CVID). Ο γενετικός έλεγχος έχει διαγνώσει XLP σε αρκετούς ασθενείς με CVID και οικογενειακό ιστορικό. Έτσι, η ανάλυση του γονιδίου 5H2D1A θα πρέπει να πραγματοποιείται σε όλους τους άνδρες ασθενείς με εικόνα CVID, ειδικά εάν υπάρχουν περισσότερες από μία περιπτώσεις CVID σε άνδρες σε μια οικογένεια.

Θεραπεία του φυλοσύνδετου λεμφοϋπερπλαστικού συνδρόμου

Δεν υπάρχουν ομοιόμορφες προσεγγίσεις στη θεραπεία ασθενών με XLP. Διάφορα προφυλακτικά σχήματα μπορούν να χρησιμοποιηθούν εάν το ελάττωμα ανιχνευθεί στα προκλινικά στάδια του XLP. Πρώτα απ 'όλα, η νόσος μπορεί να θεωρηθεί ότι υπάρχει σε αγόρια με χαρακτηριστικό οικογενειακό ιστορικό και ορο- ή PCR-αρνητικά για EBV. Η ακυκλοβίρη μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως προφυλακτικός παράγοντας. Η πρώιμη χορήγησή της έχει αποδειχθεί ότι αναστέλλει την αντιγραφή του ιού στο στοματοφάρυγγα. Για προφυλακτικούς σκοπούς, ορισμένοι συγγραφείς συνιστούν θεραπεία με IVIG. Ωστόσο, ούτε η ακυκλοβίρη ούτε η ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη προλαμβάνουν τη μόλυνση από EBV.

Σε περίπτωση ανάπτυξης κλινικής εικόνας ενός από τους φαινοτύπους XLP, είναι απαραίτητη η ειδική θεραπεία. Σε περίπτωση υπογαμμασφαιριναιμίας, συνιστάται η χρήση ενδοφλέβιας ανοσοσφαιρίνης μηνιαίως σε δόση συντήρησης, καθώς και αντιβακτηριακή θεραπεία.

Για τη θεραπεία της κεραυνοβόλου λοιμώδους μονοπυρήνωσης, χρησιμοποιήθηκε συνδυασμός υψηλών δόσεων ακυκλοβίρης - 500 mg/m2 ^και μεθυλπρεδνιζολόνης (έως 5-6 mg/kg/ημέρα), θεραπεία υψηλής δόσης IVIG με υψηλό τίτλο αντισωμάτων κατά του EBV και συνδυασμός θεραπείας υψηλής δόσης IVIG με ιντερφερόνη-άλφα, ωστόσο, όταν χρησιμοποιήθηκαν και τα δύο θεραπευτικά σχήματα, επιτεύχθηκε μόνο βραχυπρόθεσμο θετικό αποτέλεσμα.

Σε περίπτωση ανάπτυξης αιμοφαγοκυτταρικού συνδρόμου, συνιστάται θεραπεία σύμφωνα με το πρωτόκολλο HLH-94 - συνδυασμός υψηλών δόσεων δεξαμεθαζόνης με ετοποσίδη (VP-16) για 15 μήνες ή σύμφωνα με το πρωτόκολλο ανοσοκαταστολής που προτάθηκε από τον N. Jabado. Και τα δύο πρωτόκολλα επιτρέπουν την παρακολούθηση της ενεργοποίησης λεμφοκυττάρων-μακροφάγων στο πλαίσιο του XLP και, στη συνέχεια, την εκτέλεση HSCT.

Για τη θεραπεία κακοηθειών που προκύπτουν στο πλαίσιο του XLP, χρησιμοποιούνται κατάλληλα πρότυπα πρωτόκολλα αντινεοπλασματικής θεραπείας.

Πρόβλεψη

Δεδομένης της κακής πρόγνωσης της νόσου, η ριζική μέθοδος θεραπείας της XLP είναι η HSCT πριν από τη μόλυνση από EBV, αλλά η εμπειρία με τη μεταμόσχευση είναι πολύ περιορισμένη.