Δηλητηρίαση από παρακεταμόλη

Η δηλητηρίαση από παρακεταμόλη μπορεί να προκαλέσει γαστρεντερίτιδα εντός λίγων ωρών και ηπατική βλάβη εντός 1-3 ημερών μετά την κατάποση. Η σοβαρότητα της ηπατικής βλάβης μετά από μία μόνο οξεία υπερδοσολογία μπορεί να προβλεφθεί από τη συγκέντρωση παρακεταμόλης στο πλάσμα.

Η θεραπεία με ακετυλοκυστεΐνη προλαμβάνει ή ελαχιστοποιεί την ηπατοτοξικότητα της παρακεταμόλης.

[ 1 ], [ 2 ]

Παθογένεση

Η παρακεταμόλη περιέχεται σε περισσότερα από 100 μη συνταγογραφούμενα φάρμακα, συμπεριλαμβανομένων φαρμάκων για παιδιά (κάψουλες, δισκία και σιρόπια) και παρασκευασμάτων που χρησιμοποιούνται για τον βήχα και το κρυολόγημα. Πολλά συνταγογραφούμενα φάρμακα περιέχουν επίσης παρακεταμόλη. Λόγω αυτού, η υπερδοσολογία παρακεταμόλης είναι συχνή. Ο κύριος τοξικός μεταβολίτης της παρακεταμόλης, η Ν-ακετυλο-β-βενζοκινονοϊμίνη, παράγεται από το ενζυμικό σύστημα του κυτοχρώματος P450 του ήπατος. Αποτοξινώνεται στο ήπαρ από τη γλουταθειόνη. Η οξεία υπερδοσολογία μειώνει τα αποθέματα γλουταθειόνης στο ήπαρ. Ως αποτέλεσμα, η Ν-ακετυλο-β-βενζοκινονοϊμίνη συσσωρεύεται, προκαλώντας νέκρωση των ηπατοκυττάρων, και είναι πιθανή η βλάβη σε άλλα όργανα (νεφρά, πάγκρεας). Θεωρητικά, η αλκοολική ηπατική νόσος και η κακή διατροφή μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο τραυματισμού, επειδή το ενζυμικό σύστημα των ηπατοκυττάρων τροποποιείται ώστε να παράγει αυξημένες ποσότητες Ν-ακετυλο-β-βενζοκινονοϊμίνης και, λόγω της εξάντλησης (η οποία είναι τυπική στους αλκοολικούς), οδηγεί σε μειωμένα αποθέματα γλουταθειόνης. Ωστόσο, δεν είναι σαφές εάν ο κίνδυνος αυξάνεται στην πραγματικότητα. Η πρόσληψη αλκοόλ μπορεί να είναι προστατευτική επειδή τα ηπατικά ένζυμα P450 μεταβολίζουν κατά προτίμηση την αιθανόλη και, ως εκ τούτου, δεν είναι σε θέση να παράγουν τοξική Ν-ακετυλο-β-βενζοκινονοϊμίνη.

Σε περίπτωση δηλητηρίασης, απαιτείται οξεία υπερδοσολογία συνολικής δόσης >150 mg/kg σωματικού βάρους (περίπου 7 g για ενήλικες) εντός 24 ωρών.

Η χρόνια υπερβολική χρήση ή οι επαναλαμβανόμενες υπερδοσολογίες οδηγούν σε ηπατική βλάβη σε σπάνιες περιπτώσεις. Οι χρόνιες υπερδοσολογίες συνήθως προκύπτουν από τη λήψη ακατάλληλα υψηλής ποσότητας του φαρμάκου για την αντιμετώπιση του πόνου και όχι από σκόπιμη δηλητηρίαση.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Συμπτώματα δηλητηρίαση από παρακεταμόλη

Η ήπια δηλητηρίαση μπορεί να είναι ασυμπτωματική ή τα συμπτώματα μπορεί να είναι ελάχιστα εντός 48 ωρών από τη λήψη του φαρμάκου.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Οξεία εφάπαξ υπερδοσολογία παρακεταμόλης

Τα κλινικά συμπτώματα, τα οποία περνούν από 4 στάδια, περιλαμβάνουν ανορεξία, έμετο, ναυτία, πόνο στο δεξιό υποχόνδριο. Η δραστηριότητα της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST) και της αλανινικής αμινοτρανσφεράσης (ALT) μπορεί να αυξηθεί, και σε σοβαρή δηλητηρίαση - η συνολική χολερυθρίνη και το INR. Η αύξηση της δραστηριότητας της AST >1000 U/L είναι πιο πιθανή ως αποτέλεσμα δηλητηρίασης από παρακεταμόλη παρά σε χρόνια ηπατίτιδα ή αλκοολική ηπατική νόσο. Νεφρική ανεπάρκεια και παγκρεατίτιδα είναι πιθανές, μερικές φορές χωρίς ηπατική ανεπάρκεια. Μετά από 5 ημέρες, η ηπατική βλάβη είτε υποχωρεί είτε εξελίσσεται σε πολυοργανική ανεπάρκεια, η οποία συχνά είναι θανατηφόρα.

Η υπερδοσολογία παρακεταμόλης θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε όλους τους ασθενείς με μη τυχαία κατάποση φαρμάκων που μπορεί να αποτελεί απόπειρα αυτοκτονίας, καθώς η υπερδοσολογία είναι συχνή. Επιπλέον, στα αρχικά στάδια, τα συμπτώματα υπερδοσολογίας είναι ελάχιστα, είναι δυνητικά θανατηφόρα αλλά θεραπεύσιμη και οι ασθενείς με αλλοιωμένη συνείδηση ή μετά από αυτοκτονία μπορεί να μην το αναφέρουν.

Η πιθανότητα και η σοβαρότητα της ηπατικής βλάβης μπορούν να προβλεφθούν από την ποσότητα του φαρμάκου που λαμβάνεται ή, ακριβέστερα, από τη συγκέντρωσή του στο αίμα. Εάν ο χρόνος λήψης του φαρμάκου είναι γνωστός, το νομόγραμμα Ramack-Matthew μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την πρόβλεψη της σοβαρότητας της ηπατικής βλάβης. Εάν ο χρόνος λήψης του φαρμάκου είναι άγνωστος, το νομόγραμμα δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί. Σε περίπτωση μίας μόνο οξείας υπερδοσολογίας της παραδοσιακής ή ταχείας δράσης μορφής (απορροφάται 7-8 λεπτά γρηγορότερα) παρακεταμόλης, η συγκέντρωσή της μετράται 4 ώρες μετά τη λήψη και οι τιμές απεικονίζονται στο νομόγραμμα. Εάν η συγκέντρωση είναι 150 mcg/ml (990 mmol/l) και δεν υπάρχουν συμπτώματα δηλητηρίασης, ο κίνδυνος ηπατικής βλάβης είναι πολύ χαμηλός. Μια υψηλότερη συγκέντρωση υποδηλώνει την πιθανότητα ηπατικής ανεπάρκειας. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας παρακεταμόλης παρατεταμένης αποδέσμευσης (η οποία έχει 2 κορυφές συγκέντρωσης με διάστημα 4 ωρών), η συγκέντρωσή της μετράται 4 ώρες μετά τη λήψη και ξανά 4 ώρες αργότερα. Η θεραπεία ενδείκνυται εάν ένας από τους δείκτες υπερβαίνει τις παραμέτρους της γραμμής Rumack-Matthew.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Χρόνια υπερδοσολογία παρακεταμόλης

Τα συμπτώματα μπορεί να απουσιάζουν ή να μοιάζουν με αυτά της οξείας υπερδοσολογίας. Δεν χρησιμοποιείται το νομόγραμμα Ramek-Matthew, αλλά η πιθανότητα κλινικά σημαντικής ηπατικής ανεπάρκειας μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τη δραστικότητα των αμινοτρανσφερασών και τη συγκέντρωση παρακεταμόλης στο αίμα. Με φυσιολογικές τιμές AST και ALT (<50 U/L) και συγκέντρωση παρακεταμόλης <10 μg/ml, η ηπατική βλάβη είναι απίθανη. Εάν η δραστικότητα των αμινοτρανσφερασών είναι εντός των φυσιολογικών ορίων, αλλά η συγκέντρωση παρακεταμόλης είναι >10 μg/ml και υπάρχει πιθανότητα ηπατικής βλάβης, η δραστικότητα των AST και ALT θα πρέπει να μετρηθεί εκ νέου εντός 24 ωρών. Εάν η ενζυμική δραστικότητα δεν αυξηθεί μετά από επαναλαμβανόμενη μέτρηση, ο κίνδυνος ηπατικής ανεπάρκειας είναι χαμηλός. με αυξημένη δραστικότητα, μπορεί να υποτεθεί ηπατική βλάβη. Η ηπατική βλάβη θα πρέπει επίσης να υποτεθεί σε περίπτωση αρχικά υψηλής δραστικότητας των αμινοτρανσφερασών, ανεξάρτητα από τη συγκέντρωση παρακεταμόλης στο αίμα.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Στάδια

Στάδιο	Χρόνος από την εισαγωγή	Περιγραφή
εγώ	0-24 ώρες	Ανορεξία, ναυτία και έμετος
II	24-72 ώρες	Πόνος στο δεξιό υποχόνδριο (χαρακτηριστικός). ALT, AST, και σε σοβαρή δηλητηρίαση, η συνολική χολερυθρίνη και το INR μπορεί να είναι αυξημένα.
III	72-96 ώρες	Έμετος και σημεία ηπατικής ανεπάρκειας· ALT, AST, ολική χολερυθρίνη και κορυφή INR· σε ορισμένες περιπτώσεις εμφανίζονται νεφρική ανεπάρκεια και παγκρεατίτιδα
IV	>5 ημέρες	Υποχώρηση της ηπατικής βλάβης ή εξέλιξή της σε πολυοργανική ανεπάρκεια (μερικές φορές θανατηφόρα)

[ 24 ]

Θεραπεία δηλητηρίαση από παρακεταμόλη

Εάν υπάρχει υποψία για παρουσία παρακεταμόλης στο γαστρεντερικό σωλήνα, συνταγογραφείται ενεργός άνθρακας. Το αντίδοτο για δηλητηρίαση από παρακεταμόλη είναι η ακετυλοκυστεΐνη. Είναι πρόδρομος της γλουταθειόνης, η οποία μειώνει την τοξικότητα της παρακεταμόλης αυξάνοντας το απόθεμα γλουταθειόνης στο ήπαρ και, πιθανώς, με άλλους μηχανισμούς.

Σε οξεία δηλητηρίαση, η ακετυλοκυστεΐνη συνταγογραφείται εάν η πιθανότητα ηπατικής βλάβης βασίζεται στη δόση παρακεταμόλης ή στη συγκέντρωσή της στο πλάσμα του αίματος. Το φάρμακο είναι πιο αποτελεσματικό τις πρώτες 8 ώρες μετά τη δηλητηρίαση.

Σε χρόνια δηλητηρίαση, η ακετυλοκυστεΐνη συνταγογραφείται για τις πρώτες 24 ώρες εάν είναι πιθανή ηπατική βλάβη (οι ALT και AST δεν είναι αυξημένες, η συγκέντρωση παρακεταμόλης είναι ελαφρώς αυξημένη). Εάν οι ALT και AST δεν είναι αυξημένες κατά τη διάρκεια μιας επαναλαμβανόμενης μελέτης (μετά από 24 ώρες), η χορήγηση ακετυλοκυστεΐνης διακόπτεται. Σε περίπτωση αύξησης των AST και ALT, είναι απαραίτητη η καθημερινή παρακολούθηση των ενζύμων και η συνέχιση της θεραπείας με ακετυλοκυστεΐνη μέχρι να ομαλοποιηθούν αυτές οι παράμετροι. Εάν είναι πιθανή ηπατική βλάβη (ειδικά με υψηλή δραστικότητα τρανσαμινασών κατά την εισαγωγή), χορηγείται μια πλήρης αγωγή με ακετυλοκυστεΐνη.

Η ακετυλοκυστεΐνη είναι εξίσου αποτελεσματική όταν χορηγείται ενδοφλεβίως και από το στόμα. Ενδοφλεβίως, το φάρμακο χορηγείται ως συνεχής έγχυση. Χορηγείται δόση εφόδου 150 mg/kg σε 200 mL διαλύματος γλυκόζης 5% ή χλωριούχου νατρίου 0,9% σε διάστημα 15 λεπτών. Στη συνέχεια, χορηγείται δόση συντήρησης 50 mg/kg σε 500 mL διαλύματος γλυκόζης 5% ή χλωριούχου νατρίου 0,9% σε διάστημα 4 ωρών. Στη συνέχεια, χορηγούνται 100 mg/kg σε 1000 mL διαλύματος γλυκόζης 5% ή χλωριούχου νατρίου 0,9% σε διάστημα 16 ωρών. Κατά τη θεραπεία παιδιών, είναι απαραίτητες προσαρμογές της δοσολογίας για τη μείωση του συνολικού όγκου του χορηγούμενου υγρού. Συνιστάται η συμβουλή του Κέντρου Δηλητηριάσεων.

Η δόση εφόδου της ακετυλοκυστεΐνης όταν λαμβάνεται από το στόμα είναι 140 mg/kg, στη συνέχεια συνταγογραφούνται 17 επιπλέον δόσεις των 70 mg/kg κάθε 4 ώρες. Λόγω της δυσάρεστης γεύσης, το φάρμακο συνταγογραφείται σε αραίωση 1:4 με ανθρακούχο ποτό ή χυμό, αλλά η χρήση του μπορεί να προκαλέσει εμετό. Εάν παρουσιαστεί εμετός, μπορούν να συνταγογραφηθούν αντιεμετικά. Εάν παρουσιαστεί εμετός εντός 1 ώρας από τη λήψη αντιεμετικού, το φάρμακο λαμβάνεται ξανά.

Η θεραπεία της ηπατικής ανεπάρκειας είναι υποστηρικτική. Ασθενείς με κεραυνοβόλο ηπατική ανεπάρκεια μπορεί να χρειαστούν μεταμόσχευση ήπατος.

Πρόβλεψη

Με την κατάλληλη θεραπεία, η θνησιμότητα είναι χαμηλή. Μέσα σε 24-48 ώρες, τα κακά προγνωστικά σημάδια περιλαμβάνουν:

• pH <7,3 μετά από επαρκή θεραπεία έγχυσης.
• INR>3;
• κρεατινίνη >2,6;
• ηπατική εγκεφαλοπάθεια σταδίου III (σύγχυση και υπνηλία, ημι-αίσθηση) ή σταδίου IV (λήθαργος και κώμα)
• υπογλυκαιμία και θρομβοπενία.

Οι παραπάνω παράμετροι εξετάζονται 24 και 48 ώρες μετά τη δηλητηρίαση. Η οξεία δηλητηρίαση από παρακεταμόλη δεν οδηγεί στην ανάπτυξη κίρρωσης του ήπατος.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]