Διαταραχή του μεταβολισμού των αμινοξέων διακλαδισμένης αλυσίδας

Η βαλίνη, η λευκίνη και η ισολευκίνη είναι αμινοξέα διακλαδισμένης αλυσίδας· η ανεπάρκεια των ενζύμων που εμπλέκονται στον μεταβολισμό τους οδηγεί σε συσσώρευση οργανικών οξέων με σοβαρή μεταβολική οξέωση.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Ασθένεια σιροπιού σφενδάμου

Αυτές είναι μια ομάδα αυτοσωμικών υπολειπόμενων διαταραχών που προκαλούνται από ανεπάρκεια μίας ή περισσότερων υπομονάδων της δεκαρβοξυλάσης που είναι ενεργή στο δεύτερο βήμα του καταβολισμού αμινοξέων διακλαδισμένης αλυσίδας. Αν και σχετικά σπάνιες, έχουν σημαντική συχνότητα εμφάνισης στους Άμις και τους Μενονιτές (πιθανώς 1/200 γεννήσεις).

Τα συμπτώματα περιλαμβάνουν μια χαρακτηριστική οσμή σώματος που μοιάζει με σιρόπι σφενδάμου (ιδιαίτερα έντονη στο κερί των αυτιών) και μια σοβαρή ασθένεια τις πρώτες ημέρες ζωής, που ξεκινά με έμετο και λήθαργο και εξελίσσεται σε επιληπτικές κρίσεις, κώμα και θάνατο εάν δεν αντιμετωπιστεί. Οι ασθενείς με ήπιες μορφές της νόσου μπορεί να εμφανίσουν συμπτώματα μόνο όταν στρεσάρονται (π.χ., λοίμωξη, χειρουργική επέμβαση).

Οι βιοχημικές αλλαγές περιλαμβάνουν έντονη κετοναιμία και οξέωση. Η διάγνωση βασίζεται σε αυξημένα επίπεδα αμινοξέων διακλαδισμένης αλυσίδας (ιδιαίτερα λευκίνης) στο πλάσμα.

Στην οξεία φάση, μπορεί να είναι απαραίτητη η περιτοναϊκή κάθαρση ή η αιμοκάθαρση με ταυτόχρονη ενδοφλέβια ενυδάτωση και θρέψη (συμπεριλαμβανομένης υψηλής δόσης γλυκόζης). Η μακροχρόνια θεραπεία περιλαμβάνει διατροφικό περιορισμό των αμινοξέων διακλαδισμένης αλυσίδας. Ωστόσο, μικρές ποσότητες είναι απαραίτητες για τον φυσιολογικό μεταβολισμό. Η θειαμίνη είναι ένας συμπαράγοντας για την αποκαρβοξυλίωση και ορισμένοι ασθενείς ανταποκρίνονται σε υψηλή δόση θειαμίνης (έως 200 mg από το στόμα μία φορά την ημέρα).

Ισοβαλερική οξυαιμία

Το τρίτο βήμα στον μεταβολισμό της λευκίνης είναι η μετατροπή του ισοβαλερυλ-CoA σε 3-μεθυλοκροτονυλ-CoA, το στάδιο της αφυδρογόνωσης. Η ανεπάρκεια αυτής της αφυδρογονάσης οδηγεί σε αυξημένα επίπεδα ισοβαλερικού οξέος, το λεγόμενο σύνδρομο «ιδρωμένων ποδιών», καθώς το συσσωρευμένο ισοβαλερικό οξύ μυρίζει σαν ιδρώτα.

Τα συμπτώματα στην οξεία μορφή εμφανίζονται τις πρώτες ημέρες της ζωής και περιλαμβάνουν χαμηλή πρόσληψη τροφής, έμετο και αναπνευστική ανεπάρκεια, που εμφανίζονται καθώς ο ασθενής αναπτύσσει μεταβολική οξέωση με βαθύ ανιονικό χάσμα, υπογλυκαιμία και υπεραμμωνιαιμία. Συχνά αναπτύσσεται καταστολή του μυελού των οστών. Η χρόνια διαλείπουσα μορφή μπορεί να μην εκδηλωθεί για μήνες ή και χρόνια.

Η διάγνωση βασίζεται στην ανίχνευση αυξημένων επιπέδων ισοβαλερικού οξέος και των μεταβολιτών του στο αίμα ή στα ούρα. Στην οξεία μορφή, η θεραπεία περιλαμβάνει ενδοφλέβια ενυδάτωση και παρεντερική διατροφή (συμπεριλαμβανομένης υψηλής δόσης γλυκόζης) και μέτρα για την αύξηση της απέκκρισης του ισοβαλερικού οξέος. Η γλυκίνη και η καρνιτίνη μπορεί να αυξήσουν την απέκκρισή του. Εάν αυτά τα μέτρα δεν επαρκούν, μπορεί να χρειαστούν μετάγγιση αίματος και περιτοναϊκή κάθαρση. Η μακροχρόνια θεραπεία περιλαμβάνει περιορισμό της διαιτητικής λευκίνης και συνεχή χορήγηση συμπληρωμάτων γλυκίνης και καρνιτίνης. Η πρόγνωση είναι εξαιρετική με τη θεραπεία.

Προπιονική οξυαιμία

Η ανεπάρκεια της προπιονυλ-CoA καρβοξυλάσης, του ενζύμου που είναι υπεύθυνο για τη μετατροπή του προπιονικού οξέος σε μεθυλομηλονικό, οδηγεί σε συσσώρευση προπιονικού οξέος. Τα συμπτώματα εμφανίζονται τις πρώτες ημέρες έως εβδομάδες ζωής και περιλαμβάνουν μειωμένη όρεξη, έμετο και αναπνευστική ανεπάρκεια λόγω μεταβολικής οξέωσης με βαθύ χάσμα ανιόντων, υπογλυκαιμία και υπεραμμωνιαιμία. Μπορεί να εμφανιστούν σπασμοί και η καταστολή του μυελού των οστών είναι συχνή. Το φυσιολογικό στρες μπορεί να προκαλέσει επαναλαμβανόμενες κρίσεις. Οι ασθενείς μπορεί αργότερα να αναπτύξουν νοητική υστέρηση και νευρολογική δυσλειτουργία. Η προπιονική οξέωση μπορεί επίσης να αποτελεί μέρος της διαταραχής της πολλαπλής ανεπάρκειας καρβοξυλάσης, της ανεπάρκειας βιοτίνης ή της ανεπάρκειας βιοτινιδάσης.

Η διάγνωση υποδηλώνεται από αυξημένα επίπεδα μεταβολιτών προπιονικού οξέος, συμπεριλαμβανομένου του κιτρικού μεθυλίου και του τιγλάτη, και των συζευγμάτων γλυκίνης τους στα ούρα και το αίμα και επιβεβαιώνεται με τη μέτρηση της δραστικότητας της προπιονυλ-CoA καρβοξυλάσης σε λευκοκύτταρα ή σε καλλιεργημένους ινοβλάστες. Η οξεία θεραπεία περιλαμβάνει ενδοφλέβια ενυδάτωση (συμπεριλαμβανομένης υψηλής δόσης γλυκόζης) και παρεντερική διατροφή. Η καρνιτίνη μπορεί να είναι χρήσιμη. Εάν αυτά τα μέτρα είναι ανεπαρκή, μπορεί να απαιτηθεί περιτοναϊκή κάθαρση ή αιμοκάθαρση. Η μακροχρόνια θεραπεία περιλαμβάνει διατροφικό περιορισμό των προδρόμων αμινοξέων και των λιπαρών οξέων επέκτασης αλυσίδας και πιθανώς συνεχή συμπλήρωση καρνιτίνης. Μερικοί ασθενείς ανταποκρίνονται σε υψηλές δόσεις βιοτίνης, καθώς είναι συμπαράγοντας για το προπιονυλ-CoA και άλλες καρβοξυλάσες.

Μεθυλομηλονική οξυαιμία

Αυτή η διαταραχή προκύπτει από ανεπάρκεια της μεθυλομαλονυλ-CoA μουτάσης, η οποία μετατρέπει το μεθυλομαλονυλ-CoA (ένα προϊόν της καρβοξυλίωσης του προπιονυλ-CoA) σε σουκινυλ-CoA. Η αδενοσυλοκοβαλαμίνη, ένας μεταβολίτης της βιταμίνης Β12, είναι ένας συμπαράγοντας. Η ανεπάρκειά της μπορεί επίσης να προκαλέσει μεθυλομαλονική οξυαιμία (καθώς και ομοκυστινουρία και μεγαλοβλαστική αναιμία). Εμφανίζεται συσσώρευση μεθυλομαλονικού οξέος. Η ηλικία έναρξης, οι κλινικές εκδηλώσεις και η θεραπεία είναι παρόμοια με εκείνα της προπιονικής οξυαιμίας, εκτός από το ότι η κοβαλαμίνη αντί της βιοτίνης μπορεί να είναι αποτελεσματική σε ορισμένους ασθενείς.