Ανεπάρκεια αφυδρογονάσης της γλυκόζης-6-φωσφορικού οξέος: αιτίες, συμπτώματα, διάγνωση, θεραπεία

Η πιο συχνή ενζυμοπάθεια είναι η ανεπάρκεια της γλυκόζης-6-φωσφορικής αφυδρογονάσης, η οποία παρατηρείται σε περίπου 300 εκατομμύρια ανθρώπους. Στη δεύτερη θέση βρίσκεται η ανεπάρκεια της πυροσταφυλικής κινάσης, η οποία παρατηρείται σε αρκετές χιλιάδες ασθενείς στον πληθυσμό. Άλλοι τύποι ενζυμικών ελαττωμάτων των ερυθρών αιμοσφαιρίων είναι σπάνιοι.

Επικράτηση

Η ανεπάρκεια της αφυδρογονάσης της 6-φωσφορικής γλυκόζης κατανέμεται άνισα μεταξύ των πληθυσμών διαφόρων χωρών: συχνότερα απαντάται σε κατοίκους ευρωπαϊκών χωρών που βρίσκονται στις ακτές της Μεσογείου (Ιταλία, Ελλάδα), σε Σεφαραδίτες Εβραίους, καθώς και στην Αφρική και τη Λατινική Αμερική. Η ανεπάρκεια της αφυδρογονάσης της 6-φωσφορικής γλυκόζης καταγράφεται ευρέως στις πρώην ελονοσιακές περιοχές της Κεντρικής Ασίας και της Υπερκαυκασίας, ιδιαίτερα στο Αζερμπαϊτζάν. Είναι γνωστό ότι ασθενείς με τροπική ελονοσία που έχουν ανεπάρκεια αφυδρογονάσης της 6-φωσφορικής γλυκόζης πέθαναν λιγότερο συχνά, καθώς τα ερυθροκύτταρα με ανεπάρκεια ενζύμου περιείχαν λιγότερα ελονοσιακά πλασμώδια από τα φυσιολογικά ερυθροκύτταρα. Στον ρωσικό πληθυσμό, η ανεπάρκεια της δραστικότητας της αφυδρογονάσης της 6-φωσφορικής γλυκόζης εμφανίζεται σε περίπου 2% των ανθρώπων.

Αν και η ανεπάρκεια αυτού του ενζύμου είναι συχνή παγκοσμίως, η σοβαρότητα της ανεπάρκειας ποικίλλει μεταξύ των εθνοτικών ομάδων. Έχουν εντοπιστεί οι ακόλουθες παραλλαγές της ενζυμικής ανεπάρκειας στα ερυθρά αιμοσφαίρια: A ⁺, A, B ⁺, B" και η παραλλαγή Canton.

• ^{Η παραλλαγή Β +} της αφυδρογονάσης της 6-φωσφορικής γλυκόζης είναι φυσιολογική (100% δραστικότητα G6PD), η οποία είναι πιο συχνή στους Ευρωπαίους.
• Παραλλαγή της γλυκόζης-6-φωσφορικής αφυδρογονάσης Β" - Μεσογειακή· η δραστικότητα των ερυθρών αιμοσφαιρίων που περιέχουν αυτό το ένζυμο είναι εξαιρετικά χαμηλή, συχνά λιγότερο από 1% της κανονικής.
• ^{Η ενζυμική δραστηριότητα της παραλλαγής Α +} της γλυκόζης-6-φωσφορικής αφυδρογονάσης στα ερυθροκύτταρα είναι σχεδόν φυσιολογική (90% της δραστηριότητας της παραλλαγής Β ⁺ ).
• Η παραλλαγή DA της γλυκόζης-6-φωσφορικής αφυδρογονάσης είναι αφρικανική, η ενζυμική δραστικότητα στα ερυθροκύτταρα είναι 10-15% του φυσιολογικού.
• Παραλλαγή Canton της γλυκόζης-6-φωσφορικής αφυδρογονάσης - σε κατοίκους της Νοτιοανατολικής Ασίας · η ενζυμική δραστηριότητα στα ερυθροκύτταρα μειώνεται σημαντικά.

Είναι ενδιαφέρον να σημειωθεί ότι το «παθολογικό» ένζυμο της παραλλαγής Α» είναι πολύ κοντά στις φυσιολογικές παραλλαγές της γλυκόζης-6-φωσφορικής αφυδρογονάσης Β ⁺ και Α ⁺ στην ηλεκτροφορητική κινητικότητα και σε ορισμένες κινητικές ιδιότητες. Οι διαφορές μεταξύ τους έγκεινται στη σταθερότητα. Αποδείχθηκε ότι στα νεαρά ερυθροκύτταρα, η δραστικότητα του ενζύμου της παραλλαγής Α σχεδόν δεν διαφέρει από αυτή της παραλλαγής Β. Ωστόσο, στα ώριμα ερυθροκύτταρα, η εικόνα αλλάζει δραματικά. Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι ο χρόνος ημιζωής του ενζύμου της παραλλαγής Α στα ερυθροκύτταρα είναι περίπου 5 φορές (13 ημέρες) μικρότερος από αυτόν των ενζύμων της παραλλαγής Β (62 ημέρες). Δηλαδή, η ανεπαρκής δραστικότητα της γλυκόζης-6-φωσφορικής αφυδρογονάσης της παραλλαγής Α» είναι το αποτέλεσμα μιας σημαντικά ταχύτερης από την κανονική μετουσίωσης του ενζύμου στα ερυθροκύτταρα.

Η συχνότητα εμφάνισης διαφορετικών τύπων ανεπάρκειας της γλυκόζης-6-φωσφορικής αφυδρογονάσης ποικίλλει σε διαφορετικές χώρες. Επομένως, η συχνότητα των ατόμων που «ανταποκρίνονται» με αιμόλυση στη δράση των προκλητικών παραγόντων κυμαίνεται από 0 έως 15% και σε ορισμένες περιοχές φτάνει το 30 %.

Η ανεπάρκεια της αφυδρογονάσης της γλυκόζης-6-φωσφορικής κληρονομείται υπολειπόμενα και συνδέεται με το χρωμόσωμα Χ. Οι γυναίκες μπορεί να είναι είτε ομόζυγες (καμία ενζυμική δραστηριότητα στα ερυθρά αιμοσφαίρια) είτε ετερόζυγες (50% ενζυμική δραστηριότητα). Στους άνδρες, η ενζυμική δραστηριότητα είναι συνήθως κάτω από 10/0, γεγονός που προκαλεί έντονες κλινικές εκδηλώσεις της νόσου.

Παθογένεια της αφυδρογονάσης της γλυκόζης-6-φωσφορικής

Η γλυκόζη-6-φωσφορική αφυδρογονάση είναι το πρώτο ένζυμο της γλυκόλυσης των φωσφορικών πεντόζων. Η κύρια λειτουργία του ενζύμου είναι η αναγωγή του NADP σε NADPH, το οποίο είναι απαραίτητο για τη μετατροπή της οξειδωμένης γλουταθειόνης (GSSG) στην αναγμένη μορφή της. Η αναγμένη γλουταθειόνη (GSH) απαιτείται για τη σύνδεση των δραστικών ειδών οξυγόνου (υπεροξείδια). Η γλυκόλυση των φωσφορικών πεντόζων παρέχει στο κύτταρο ενέργεια.

Η ανεπάρκεια της ενζυμικής δράσης μειώνει τα ενεργειακά αποθέματα του κυττάρου και οδηγεί στην ανάπτυξη αιμόλυσης, η σοβαρότητα της οποίας εξαρτάται από την ποσότητα και την παραλλαγή της γλυκόζης-6-φωσφορικής αφυδρογονάσης. Ανάλογα με τη σοβαρότητα της ανεπάρκειας, διακρίνονται 3 κατηγορίες παραλλαγών G-6-PD. Η ανεπάρκεια της γλυκόζης-6-φωσφορικής αφυδρογονάσης συνδέεται με το χρωμόσωμα Χ και κληρονομείται υπολειπόμενα. Οι άνδρες ασθενείς είναι πάντα ημιζυγώτες, οι γυναίκες ασθενείς είναι ομόζυγες.

Η πιο σημαντική λειτουργία του κύκλου των πεντόζων είναι η διασφάλιση επαρκούς σχηματισμού αναγμένου φωσφορικού δινουκλεοτιδίου νικοτιναμιδίου-αδενίνης (NADP) για τη μετατροπή της οξειδωμένης μορφής της γλουταμίνης στην αναγμένη μορφή. Αυτή η διαδικασία είναι απαραίτητη για τη φυσιολογική απενεργοποίηση οξειδωτικών ενώσεων όπως το υπεροξείδιο του υδρογόνου που συσσωρεύονται στα ερυθρά αιμοσφαίρια. Όταν μειώνεται το επίπεδο της αναγμένης γλουταθειόνης ή η δραστικότητα της αφυδρογονάσης της 6-φωσφορικής γλυκόζης, η οποία είναι απαραίτητη για τη διατήρησή της στην αναγμένη μορφή, συμβαίνει οξειδωτική μετουσίωση της αιμοσφαιρίνης και των πρωτεϊνών της μεμβράνης υπό την επίδραση του υπεροξειδίου του υδρογόνου. Η μετουσιωμένη και καθιζάνουσα αιμοσφαιρίνη βρίσκεται στα ερυθρά αιμοσφαίρια με τη μορφή εγκλεισμάτων - σωματίων Heinz-Ehrlich. Το ερυθροκύτταρο με εγκλείσματα απομακρύνεται γρήγορα από το κυκλοφορούν αίμα είτε με ενδοαγγειακή αιμόλυση, είτε τα σωματίδια Heinz με μέρος της μεμβράνης και της αιμοσφαιρίνης φαγοκυττάρωνονται από κύτταρα του δικτυοενδοθηλιακού συστήματος και το ερυθροκύτταρο παίρνει μια «δαγκωμένη» εμφάνιση (δεγμακύτταρο).

Συμπτώματα της αφυδρογονάσης της γλυκόζης-6-φωσφορικής

Η νόσος μπορεί να ανιχνευθεί σε ένα παιδί οποιασδήποτε ηλικίας. Προσδιορίζονται πέντε κλινικές μορφές εκδήλωσης ανεπάρκειας της γλυκόζης-6-φωσφορικής αφυδρογονάσης στα ερυθροκύτταρα.

1. Αιμολυτική νόσος του νεογνού που δεν σχετίζεται με ορολογική σύγκρουση (ασυμβατότητα ομάδας ή Rh).

Σχετίζεται με την γλυκόζη-6-φωσφορική αφυδρογονάση Β (Μεσογειακή) και τις παραλλαγές Canton.

Συχνότερα εμφανίζεται σε νεογνά Ιταλών, Ελλήνων, Εβραίων, Κινέζων, Τατζίκων και Ουζμπέκων. Πιθανοί παράγοντες που προκαλούν την ασθένεια είναι η πρόσληψη βιταμίνης Κ από τη μητέρα και το παιδί, η χρήση αντισηπτικών ή χρωστικών ουσιών κατά την περιποίηση του ομφάλιου τραύματος και η χρήση πάνες που έχουν υποστεί επεξεργασία με ναφθαλίνη.

Σε νεογνά με ανεπάρκεια αφυδρογονάσης γλυκόζης-6-φωσφορικής, παρατηρείται υπερχολερυθριναιμία με χαρακτηριστικά αιμολυτικής αναιμίας στα ερυθρά αιμοσφαίρια, αλλά συνήθως απουσιάζουν ενδείξεις ορολογικής σύγκρουσης μεταξύ μητέρας και παιδιού. Η σοβαρότητα της υπερχολερυθριναιμίας μπορεί να ποικίλλει και μπορεί να αναπτυχθεί χολερυθρινική εγκεφαλοπάθεια.

2. Χρόνια μη σφαιροκυτταρική αιμολυτική αναιμία

Βρίσκεται κυρίως μεταξύ κατοίκων της Βόρειας Ευρώπης.

Παρατηρείται σε μεγαλύτερα παιδιά PI ενήλικες. αυξημένη αιμόλυση παρατηρείται υπό την επίδραση συνοδών λοιμώξεων και μετά τη λήψη φαρμάκων. Κλινικά, παρατηρείται σταθερή μέτρια ωχρότητα του δέρματος, ήπιος ίκτερος και ήπια σπληνομεγαλία.

3. Οξεία ενδοαγγειακή αιμόλυση.

Εμφανίζεται σε φαινομενικά υγιή παιδιά μετά τη λήψη φαρμάκων, λιγότερο συχνά σε σχέση με εμβολιασμό, ιογενή λοίμωξη, διαβητική οξέωση.

Επί του παρόντος, έχουν εντοπιστεί 59 πιθανά αιμολυτικά για την ανεπάρκεια της γλυκόζης-6-φωσφορικής αφυδρογονάσης. Η ομάδα φαρμάκων που προκαλούν απαραίτητα αιμόλυση περιλαμβάνει: ανθελονοσιακά φάρμακα, σουλφοναμίδες, νιτροφουράνια.

Η οξεία ενδοαγγειακή αιμόλυση συνήθως αναπτύσσεται 48-96 ώρες αφότου ο ασθενής λάβει ένα φάρμακο με οξειδωτικές ιδιότητες.

Φαρμακευτικά προϊόντα που προκαλούν αιμόλυση σε άτομα με ανεπάρκεια της δράσης της αφυδρογονάσης της 6-φωσφορικής γλυκόζης στα ερυθροκύτταρα

Φάρμακα που προκαλούν κλινικά σημαντική αιμόλυση	Φάρμακα που σε ορισμένες περιπτώσεις έχουν αιμολυτική δράση, αλλά δεν προκαλούν κλινικά σημαντική αιμόλυση υπό «φυσιολογικές» συνθήκες (π.χ., απουσία λοίμωξης)
Αναλγητικά και αντιπυρετικά
Ασετανιλίδιο	Φαινακετίνη, ακετυλοσαλικυλικό οξύ (υψηλές δόσεις), αντιπυρίνη, αμινοπυρίνη, παρα-αμινοσαλικυλικό οξύ
Ανθελονοσιακά φάρμακα
Πεντακίνη, παμακίνη, πριμακίνη, κινοκτόνο	Κινακρίνη (Αταβρίνη), Κινίνη, Χλωροκίνη (Δελαγύλ), Πυριμεθαμίνη (Δαραπρίμ), Πλασμακίνη
Φάρμακα σουλφανιλαμίδης
Σουλφανιλαμίδη, σουλφαπυριδίνη, σουλφακεταμίδη, σαλαζο-σουλφαπυριδίνη, σουλφαμεθοξυπυριδαζίνη (σουλφαπυριδαζίνη), σουλφακυλικό νάτριο, σουλφαμεθοξαζόλη (μπακτρίμη)	Σουλφαδιαζίνη (σουλφαζίνη), σουλφαθειαζόλη, σουλφαμεραζίνη, σουλφαζοξαζόλη
Νιτροφουράνια
Φουρακιλλίνη, φουραζολιδόνη, φουραδονίνη, φουραγίνη, φουραζολίνη, νιτροφουραντοΐνη
Σουλφόνες
Διαμινοδιφαινυλσουλφόνη, θειαζολφόνη (προμιζόλη)	Σουλφοξόνη
Αντιβιοτικά
	Λεβομυκετίνη (χλωραμφενικόλη), άλας νατρίου νοβοβιοκίνης, αμφοτερικίνη Β
Φυματιώδη φάρμακα
	Παρα-αμμωνοσαλικυλικό νάτριο (PAS sodium), υδραζίδιο ισονικοτινικού οξέος, παράγωγα και ανάλογά του (ισονιαζίδη, ριμιφόνη, φτιβαζίδη, τουμπαζίδη)
Άλλα φάρμακα
Ναφθόλες (ναφθαλίνη), φαινυλυδραζίνη, μπλε τολουιδίνης, τρινιτροτολουόλιο, νεοσαλβαρσάνη, ναλιδοξικό οξύ (νεβιγραμμόνη)	Ασκορβικό οξύ, μπλε του μεθυλενίου, διμερκαπρόλη, βιταμίνη Κ, κολχικίνη, νιτρώδη
Φυτικά προϊόντα
	Κουκιά (Vicia fava), υβριδική βερβένα, αρακάς, αρσενική φτέρη, μύρτιλλα, μύρτιλλα

Η σοβαρότητα της αιμόλυσης ποικίλλει ανάλογα με τον βαθμό της ενζυμικής ανεπάρκειας και τη δόση του φαρμάκου που λαμβάνεται.

Κλινικά, κατά τη διάρκεια μιας οξείας αιμολυτικής κρίσης, η γενική κατάσταση του παιδιού είναι σοβαρή, παρατηρείται έντονος πονοκέφαλος και πυρετός. Το δέρμα και ο σκληρός χιτώνας είναι ωχροί και ικτερικοί. Το ήπαρ είναι συχνότερα διευρυμένο και επώδυνο· ο σπλήνας δεν είναι διευρυμένος. Παρατηρούνται επαναλαμβανόμενοι έμετοι με χολή και έντονα χρωματισμένα κόπρανα. Ένα τυπικό σύμπτωμα οξείας ενδοαγγειακής αιμόλυσης είναι η εμφάνιση ούρων στο χρώμα μαύρης μπύρας ή ισχυρού διαλύματος υπερμαγγανικού καλίου. Με πολύ έντονη αιμόλυση, μπορεί να αναπτυχθεί οξεία νεφρική ανεπάρκεια και σύνδρομο DIC, το οποίο μπορεί να οδηγήσει σε θάνατο. Μετά τη διακοπή των φαρμάκων που προκαλούν την κρίση, η αιμόλυση σταματά σταδιακά.

4. Φαβισμός.

Σχετίζεται με την κατανάλωση φάβας (Vicia fava) ή την εισπνοή της γύρης ορισμένων οσπρίων. Ο φαβισμός μπορεί να εμφανιστεί κατά την πρώτη επαφή με τα φασόλια ή να παρατηρηθεί σε άτομα που έχουν φάει προηγουμένως αυτά τα φασόλια αλλά δεν είχαν συμπτώματα της νόσου. Τα αγόρια κυριαρχούν μεταξύ των ασθενών. Ο φαβισμός επηρεάζει συχνότερα παιδιά ηλικίας 1 έως 5 ετών. Στα μικρά παιδιά, η διαδικασία είναι ιδιαίτερα σοβαρή. Υποτροπές της νόσου είναι πιθανές σε οποιαδήποτε ηλικία. Το χρονικό διάστημα μεταξύ της κατανάλωσης φάβας και της εμφάνισης αιμολυτικής κρίσης κυμαίνεται από μερικές ώρες έως αρκετές ημέρες. Η ανάπτυξη της κρίσης μπορεί να προηγηθεί από πρόδρομα συμπτώματα: αδυναμία, ρίγη, πονοκέφαλο, υπνηλία, πόνο στην οσφυϊκή χώρα, στην κοιλιά, ναυτία, έμετο. Μια οξεία αιμολυτική κρίση χαρακτηρίζεται από ωχρότητα, ίκτερο, αιμοσφαιρινουρία, η οποία επιμένει έως και αρκετές ημέρες.

5. Ασυμπτωματική μορφή.

Εργαστηριακά δεδομένα

Στο αιμόγραμμα ασθενών με ανεπάρκεια αφυδρογονάσης γλυκόζης-6-φωσφορικής, αποκαλύπτεται νορμοχρωμική υπεραναγεννητική αναιμία ποικίλης σοβαρότητας. Η δικτυοερυθροκυττάρωση μπορεί να είναι σημαντική, σε ορισμένες περιπτώσεις φτάνοντας το 600-800%, εμφανίζονται νορμοκύτταρα. Παρατηρείται ανισοποικιλοκυττάρωση, βασεόφιλη παρακέντηση ερυθροκυττάρων, πολυχρωμία, μερικές φορές παρατηρούνται θραύσματα ερυθροκυττάρων (σχιστοκύτταρα). Στην αρχή της αιμολυτικής κρίσης, καθώς και κατά την περίοδο αντιστάθμισης αιμόλυσης μετά από ειδική χρώση του επιχρίσματος αίματος, στα ερυθροκύτταρα μπορούν να ανιχνευθούν σωμάτια Heinz-Ehrlich. Κατά τη διάρκεια της κρίσης, επιπλέον, παρατηρείται λευκοκυττάρωση με μετατόπιση του λευκοκυττάρου προς τα αριστερά.

Βιοχημικά, παρατηρείται αύξηση της συγκέντρωσης χολερυθρίνης λόγω έμμεσης χολερυθρίνης, απότομη αύξηση του επιπέδου της ελεύθερης αιμοσφαιρίνης στο πλάσμα και υποαπτοσφαιριναιμία.

Στην παρακέντηση του μυελού των οστών, αποκαλύπτεται μια οξεία υπερπλασία του ερυθροειδούς μικροβίου, ο αριθμός των ερυθροειδών κυττάρων μπορεί να φτάσει το 50-75% του συνολικού αριθμού μυελοκαρυοκυττάρων και ανιχνεύονται σημάδια ερυθροφαγοκυττάρωσης.

Για την επαλήθευση της ανεπάρκειας της γλυκόζης-6-φωσφορικής αφυδρογονάσης στα ερυθροκύτταρα, χρησιμοποιούνται μέθοδοι άμεσου προσδιορισμού της ενζυμικής δραστικότητας στο ερυθροκύτταρο. Η μελέτη διεξάγεται κατά την περίοδο αντιστάθμισης της αιμόλυσης.

Για να επιβεβαιωθεί η κληρονομική φύση της νόσου, πρέπει επίσης να προσδιοριστεί η δραστικότητα της γλυκόζης-6-φωσφορικής αφυδρογονάσης στους συγγενείς του ασθενούς.

Διαφορική διάγνωση

Διεξάγεται με ιογενή ηπατίτιδα, άλλες ενζυμικές ανεπάρκειες και αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία.

Θεραπεία με γλυκόζη-6-φωσφορική αφυδρογονάση

Είναι απαραίτητο να αποκλειστεί η λήψη φαρμάκων που προκαλούν αιμόλυση. Συνιστάται η λήψη φολικού οξέος.

Όταν η συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης πέσει κάτω από 60 g/l, πραγματοποιείται θεραπεία υποκατάστασης με μάζα ερυθρών αιμοσφαιρίων (οι απαιτήσεις ποιότητας και ο υπολογισμός του όγκου της μάζας των ερυθρών αιμοσφαιρίων παρουσιάζονται παρακάτω).

Η σπληνεκτομή χρησιμοποιείται μόνο στην ανάπτυξη δευτερογενούς υπερσπληνισμού, καθώς η επέμβαση δεν οδηγεί στην παύση της αιμόλυσης.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]