Βιταμίνη D κατά της φλεγμονώδους νόσου του εντέρου: από την ανεπάρκεια στη στοχευμένη θεραπεία

Οι φλεγμονώδεις νόσοι του εντέρου (IBD) - η νόσος του Crohn και η ελκώδης κολίτιδα - έχουν πάψει προ πολλού να αποτελούν απλώς μια ιστορία για την ανοσία. Μια νέα ανασκόπηση στο Nutrients θέτει ένα όριο στα συσσωρευμένα δεδομένα: η βιταμίνη D δεν αφορά μόνο τα οστά, αλλά και έναν μεσολαβητή της ανοσολογικής απόκρισης, της μικροχλωρίδας και της ακεραιότητας του εντερικού φραγμού, και η ανεπάρκειά της σε ασθενείς με IBD σχετίζεται με μεγαλύτερη δραστηριότητα της νόσου, χειρότερη επούλωση του βλεννογόνου, λοιμώξεις και οστεοπορωτικούς κινδύνους. Οι συγγραφείς ζητούν μια μετάβαση από την τυπική «ολοκληρώστε τη βιταμίνη σας» στην εξατομικευμένη διαχείριση της κατάστασης 25(OH)D - λαμβάνοντας υπόψη τον φαινότυπο της IBD, τη θεραπεία και τη συννοσηρότητα.

Η βιταμίνη D δρα μέσω του υποδοχέα VDR που υπάρχει στο εντερικό επιθήλιο και στα ανοσοκύτταρα. Υπορυθμίζει τις προφλεγμονώδεις αποκρίσεις Th1/Th17, υποστηρίζει τους ρυθμιστές Τ, μειώνει τους TNF-α/IL-6/IL-17/IFN-γ και αυξάνει την IL-10 και τον TGF-β. Παράλληλα, ενισχύει τη λειτουργία φραγμού: αυξάνει την έκφραση πρωτεϊνών στενής σύνδεσης (κλαουδίνη, οκκλουδίνη, ZO), επηρεάζει τη βλεννίνη και διατηρεί τη διαπερατότητα υπό έλεγχο. Τέλος, μέσω της επίδρασής της στο μικροβίωμα, αυξάνει την αναλογία βακτηρίων που παράγουν βουτυρικό οξύ (π.χ. Faecalibacterium prausnitzii ) και αντιμικροβιακών πεπτιδίων (καθελισιδίνη, β-αμυντίνες). Συνολικά, αυτό εξηγεί γιατί η χαμηλή 25(OH)D σε ασθενείς με ΙΦΕΝ τόσο συχνά «ομοιομορφεί» με τις εξάρσεις.

Ιστορικό της μελέτης

Οι φλεγμονώδεις νόσοι του εντέρου (IBD) - η νόσος του Crohn και η ελκώδης κολίτιδα - αυξάνονται σε συχνότητα παγκοσμίως και ξεκινούν ολοένα και περισσότερο σε νεαρή ηλικία. Η παθογένεσή τους είναι πολυπαραγοντική: γενετική προδιάθεση, δυσβίωση της μικροχλωρίδας, ελαττώματα του επιθηλιακού φραγμού και δυσλειτουργία της έμφυτης/προσαρμοστικής ανοσίας (με την απόκριση Th1/Th17 να υπερβαίνει τους ρυθμιστές Τ). Σε αυτό το πλαίσιο, η βιταμίνη D δεν μπορεί πλέον να θεωρείται «βιταμίνη των οστών»: είναι μια σεκοστεροειδής ορμόνη με υποδοχέα VDR στο εντερικό επιθήλιο και τα ανοσοκύτταρα, επηρεάζοντας τη μεταγραφή εκατοντάδων γονιδίων, τις στενές βλεννογονικές συνδέσεις, την παραγωγή αντιμικροβιακών πεπτιδίων και τη «λεπτή ρύθμιση» της φλεγμονής.

Σε ασθενείς με ΙΦΝΕ, η ανεπάρκεια 25(OH)D είναι ιδιαίτερα συχνή: επηρεάζεται από δυσαπορρόφηση και στεατόρροια κατά τη διάρκεια ενεργού φλεγμονής, περιοριστικών διαιτών, εκτομών εντέρου, μακροχρόνιας θεραπείας με στεροειδή/αναστολείς αντλίας πρωτονίων, χαμηλής έκθεσης στον ήλιο και μειωμένης σωματικής δραστηριότητας. Τα χαμηλά επίπεδα 25(OH)D σε παρατηρητικές μελέτες σχετίζονται με υψηλότερη δραστηριότητα της νόσου, συχνές εξάρσεις, νοσηλείες, λοιμώδεις επιπλοκές και κίνδυνο οστικής απώλειας. Η βιολογική πιθανολογία τέτοιων συσχετίσεων υποστηρίζεται από τους ακόλουθους μηχανισμούς: η βιταμίνη D μετατοπίζει την ισορροπία των κυτοκινών προς την ανοχή (↓TNF-α/IL-6/IL-17/IFN-γ; ↑IL-10), ενισχύει το φραγμό (κλαουδίνη/οκλουδίνη/ZO-1), τροποποιεί τη σύνθεση του μικροβιώματος (συμπεριλαμβανομένων των παραγωγών βουτυρικού) και μειώνει τη διαπερατότητα του βλεννογόνου.

Ωστόσο, τα δεδομένα παρέμβασης παραμένουν ετερογενή. Οι τυχαιοποιημένες και οι προοπτικές μελέτες ποικίλλουν ως προς τις δόσεις και τις μορφές D (D3/D2), τα αρχικά επίπεδα 25(OH)D, τα όρια «επάρκειας»-στόχου, τη διάρκεια παρακολούθησης και τα τελικά σημεία (κλινικοί δείκτες, καλπροτεκτίνη κοπράνων, ενδοσκοπική επούλωση). Υπάρχουν ενδείξεις ότι η βελτιστοποίηση της κατάστασης D μπορεί να βελτιώσει τον έλεγχο της φλεγμονής και την ποιότητα ζωής και να σχετίζεται με καλύτερη ανταπόκριση στη βιολογική θεραπεία (αντι-TNF, κ.λπ.), αλλά οι αιτιώδεις συμπεράσματα και οι θεραπευτικές «συνταγές» εξακολουθούν να απαιτούν τυποποιημένες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές (RCTs). Συζητούνται επίσης οι γενετικοί τροποποιητές (πολυμορφισμοί VDR και ένζυμα μεταβολισμού βιταμίνης D) που μπορεί να εξηγήσουν τις διαφορές στην ανταπόκριση μεταξύ των ασθενών.

Ως εκ τούτου, ο τρέχων στόχος της ανασκόπησης: η συλλογή ανόμοιων μηχανιστικών και κλινικών δεδομένων, η απομάκρυνση από την προσέγγιση «μία δόση για όλους» στην εξατομικευμένη διαχείριση της κατάστασης της 25(OH)D σε ασθενείς με ΙΦΕΝ, λαμβάνοντας υπόψη τον φαινότυπο της νόσου, τη δραστηριότητα της φλεγμονής, τον δείκτη μάζας σώματος, τον κίνδυνο δυσαπορρόφησης, την ταυτόχρονη θεραπεία και την εποχικότητα. Ο πρακτικός στόχος είναι η ενσωμάτωση της διαχείρισης της βιταμίνης D στην τυπική οδό διαχείρισης της ΙΦΕΝ μαζί με τον σίδηρο και το ασβέστιο: τακτική παρακολούθηση της 25(OH)D, σαφή εύρη-στόχοι, αλγόριθμοι διόρθωσης και αξιολόγηση ασφάλειας (ασβέστιο, νεφρική λειτουργία), έτσι ώστε το φράγμα, η μικροχλωρίδα και η ανοσολογική απόκριση να μην λειτουργούν «εκτός συγχρονισμού», αλλά υπέρ της ύφεσης.

Τι ακριβώς έδειξε η αξιολόγηση;

• Η ανεπάρκεια είναι συχνή. Οι ασθενείς με ΙΦΝΕ συχνά ξεκινούν με χαμηλή 25(OH)D. Αυτό σχετίζεται με δραστηριότητα της νόσου, φτωχότερη ύφεση και επιπλοκές (συμπεριλαμβανομένων λοιμώξεων και οστικής απώλειας).
• Η βιολογία ταιριάζει. Η D-ορμόνη δρα ταυτόχρονα σε τρία κυκλώματα παθογένεσης - ανοσία, φραγμός, μικροβίωμα - πράγμα που σημαίνει ότι η παρέμβαση είναι βιολογικά εύλογη.
• Υπάρχουν ήδη θεραπευτικές συμβουλές. Τα δεδομένα σχετικά με την προσθήκη βιταμίνης D στην τυπική θεραπεία έχουν συστηματοποιηθεί: με τη βελτιστοποίηση των επιπέδων 25(OH)D, παρατηρείται συχνότερα καλύτερος έλεγχος της φλεγμονής και βελτίωση της ποιότητας ζωής. Συζητούνται επίσης οι αλληλεπιδράσεις με βιολογικά φάρμακα (αντι-TNF, βεδολιζουμάμπη, ουστεκινουμάμπη).
• Απαιτείται «ακρίβεια». Οι συγγραφείς προτείνουν την απομάκρυνση από την «μία δόση για όλους» και την μετάβαση σε μια προσέγγιση ακριβείας: επιλογή της μορφής/δόσης, του επιπέδου-στόχου και της συχνότητας παρακολούθησης με βάση τον φαινότυπο της ΙΦΕΝ, το σωματικό βάρος, την ταυτόχρονη θεραπεία και τον κίνδυνο δυσαπορρόφησης.

Γιατί έχει αυτό σημασία για τους κλινικούς ιατρούς; Επειδή η βιταμίνη D επηρεάζει περισσότερα από τον σκελετό. Σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς, η ανεπάρκειά της σχετίζεται με μεγαλύτερη ευαισθησία σε λοιμώξεις. Σε ασθενείς με ενεργό φλεγμονή, με μειωμένη επούλωση του βλεννογόνου. Η ανασκόπηση μας υπενθυμίζει επίσης τα γενετικά «μικρά πράγματα»: οι πολυμορφισμοί στα γονίδια της οδού VDR και της βιταμίνης D μπορούν να εξηγήσουν τις διαφορές στην απόκριση στη θεραπεία (συμπεριλαμβανομένης της βιολογίας). Συνολικά, αυτό αποτελεί ένα επιχείρημα για τη συστηματική διαχείριση της κατάστασης της 25(OH)D ως μέρος της οδού των ΙΦΝΕ.

Τι σημαίνει αυτό για τα άτομα με ΙΦΝΕ αυτή τη στιγμή

• Ελέγξτε 25(OH)D. Κάθε 3-6 μήνες ανάλογα με την εποχή, το σωματικό βάρος, τον φαινότυπο της ΙΦΕΝ, τη δραστηριότητα και τη θεραπεία. Οι χαμηλές τιμές θα πρέπει να προσαρμόζονται στο «εργασιακό» εύρος που έχει συζητηθεί με έναν γαστρεντερολόγο.
• Συζητήστε τη μορφή και τη δόση. Σε περιπτώσεις δυσαπορρόφησης και ενεργού φλεγμονής, συχνά απαιτούνται υψηλότερες δόσεις και αυστηρή παρακολούθηση. Το απαιτούμενο σχήμα καθορίζεται από τον γιατρό - λαμβάνοντας υπόψη τους κινδύνους υπερασβεστιαιμίας και φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων.
• Όχι μόνο κάψουλες. Ο ήλιος, η διατροφή (λιπαρά ψάρια, εμπλουτισμένα τρόφιμα) και το βάρος είναι επίσης μοχλοί. Η βελτιστοποίηση της διατροφής και του σωματικού σας βάρους ενισχύει το αποτέλεσμα.

Ένα σημαντικό μεθοδολογικό μέρος της ανασκόπησης είναι οι μηχανιστικές γέφυρες. Στο πλαίσιο της ΙΦΝΕ, η βιταμίνη D:

• μειώνει την έκφραση των προφλεγμονωδών κυτοκινών και «μετατοπίζει» την ισορροπία των Τ κυττάρων προς την ανοχή.
• ενισχύει τις στενές επιθηλιακές συνδέσεις και μειώνει τη «διαρροή» του φραγμού.
• υποστηρίζει τα commensals και τα λιπαρά οξέα βραχείας αλυσίδας, τα οποία μειώνουν τη φλεγμονή.
• μπορεί να τροποποιήσει την ανταπόκριση στη βιολογική θεραπεία (ενδείξεις σε παρατηρητικές μελέτες και γενετικές υποαναλύσεις).

Τι πρέπει να κάνουν οι κλινικές και τα συστήματα υγείας;

• Συμπεριλάβετε τον έλεγχο 25(OH)D στην τυπική οδό IBD (στην αρχή και δυναμικά).
• Στα πρωτόκολλα, καταγράψτε τα εύρη-στόχους και τους αλγόριθμους διόρθωσης για διαφορετικά σενάρια (ύφεση/έξαρση, ΔΜΣ>30, δυσαπορρόφηση, στεροειδή/βιολογικά φάρμακα).
• Υποστήριξη της έρευνας για τη διατροφή ακριβείας: επιλογή «προσωπικών» δόσεων, λαμβάνοντας υπόψη τη γενετική και το μικροβίωμα του VDR ως πιθανούς τροποποιητές απόκρισης.

Φυσικά, η ανασκόπηση δεν είναι μια τυχαιοποιημένη δοκιμή. Αλλά συνοψίζει με σαφήνεια τους μηχανισμούς, την παρατηρητική επιδημιολογία και τα κλινικά σήματα, καθώς και τον οδικό χάρτη για το μέλλον: μεγάλες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές (RCT) με «σκληρά» αποτελέσματα (ύφεση, νοσηλεία, χειρουργική επέμβαση), σαφή επίπεδα-στόχους 25(OH)D και διαστρωμάτωση ανά φαινότυπο ΙΦΕΝ και ταυτόχρονη θεραπεία. Μέχρι τότε, η λογική προσέγγιση είναι η προληπτική διαχείριση της ανεπάρκειας, ως μέρος μιας διεπιστημονικής στρατηγικής ελέγχου των ΙΦΕΝ.

Σύναψη

Στην ΙΦΝΕ, η βιταμίνη D δεν είναι πλέον «βιταμίνη για αλλαγή», αλλά μια μονάδα ανοσίας, φραγμού και μικροχλωρίδας. Η κατάστασή της θα πρέπει να παρακολουθείται και να διορθώνεται τόσο συστηματικά όσο κάνουμε με τον σίδηρο ή το ασβέστιο.

Πηγή: Dell'Anna G. et al. Ο ρόλος της βιταμίνης D στις φλεγμονώδεις παθήσεις του εντέρου: Από την ανεπάρκεια σε στοχευμένες θεραπείες και ακριβείς στρατηγικές διατροφής. Θρεπτικά συστατικά. 2025;17(13):2167. https://doi.org/10.3390/nu17132167