Τα ίδια κύτταρα που προστατεύουν τον εγκέφαλο μπορεί να παίζουν βασικό ρόλο στο εγκεφαλικό επεισόδιο και τη νόσο Αλτσχάιμερ

Η υγεία του εγκεφάλου εξαρτάται από περισσότερα από απλούς νευρώνες. Ένα σύνθετο δίκτυο αιμοφόρων αγγείων και ανοσοκυττάρων λειτουργεί ως οι αφοσιωμένοι φύλακες του εγκεφάλου – ελέγχουν τι εισέρχεται, απομακρύνουν τα απόβλητα και τον προστατεύουν από απειλές σχηματίζοντας τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.

Μια νέα μελέτη από ερευνητές των Ινστιτούτων Gladstone και του Πανεπιστημίου της Καλιφόρνια στο Σαν Φρανσίσκο (UCSF) δείχνει ότι πολλοί γενετικοί παράγοντες κινδύνου για νευρολογικές παθήσεις όπως η νόσος Αλτσχάιμερ και το εγκεφαλικό επεισόδιο δρουν σε αυτά τα προστατευτικά κύτταρα.

«Όταν μελετώνται ασθένειες που επηρεάζουν τον εγκέφαλο, οι περισσότερες έρευνες έχουν επικεντρωθεί στους νευρώνες του εγκεφάλου», δήλωσε ο Andrew C. Yang, PhD, ερευνητής των Ινστιτούτων Gladstone και κύριος συγγραφέας της νέας μελέτης. «Ελπίζω ότι τα ευρήματά μας θα πυροδοτήσουν μεγαλύτερο ενδιαφέρον για τα κύτταρα που σχηματίζουν τα όρια του εγκεφάλου, καθώς μπορεί να διαδραματίζουν βασικό ρόλο σε ασθένειες όπως η νόσος Αλτσχάιμερ».

Τα ευρήματα, που δημοσιεύονται στο περιοδικό Neuron, απαντούν σε ένα μακροχρόνιο ερώτημα σχετικά με το πού ξεκινά ο γενετικός κίνδυνος και υποδηλώνουν ότι μια ευπάθεια στο αμυντικό σύστημα του εγκεφάλου μπορεί να αποτελεί βασικό παράγοντα για την εμφάνιση της νόσου.

Χαρτογράφηση των υπερασπιστών του εγκεφάλου

Με την πάροδο των ετών, γενετικές μελέτες μεγάλης κλίμακας έχουν συνδέσει δεκάδες παραλλαγές του DNA με αυξημένο κίνδυνο νευρολογικών ασθενειών όπως η νόσος Αλτσχάιμερ, η νόσος Πάρκινσον ή η σκλήρυνση κατά πλάκας.

Αλλά ένα σημαντικό μυστήριο παρέμενε: Περισσότερο από το 90% αυτών των παραλλαγών δεν βρίσκονται στα ίδια τα γονίδια, αλλά σε γύρω περιοχές του DNA που δεν κωδικοποιούν πρωτεΐνες, οι οποίες προηγουμένως ονομάζονταν λανθασμένα «άχρηστο DNA». Αυτές οι περιοχές λειτουργούν ως πολύπλοκοι ρυθμιστές που ενεργοποιούν ή απενεργοποιούν τα γονίδια.

Μέχρι σήμερα, οι επιστήμονες δεν είχαν έναν πλήρη χάρτη που να δείχνει ακριβώς ποιοι ρυθμιστές ελέγχουν ποια γονίδια και σε ποια εγκεφαλικά κύτταρα δρουν, γεγονός που τους εμπόδισε να προχωρήσουν από τις γενετικές ανακαλύψεις σε νέες θεραπείες.

Η νέα τεχνολογία δίνει απαντήσεις

Ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός είναι η πρώτη γραμμή άμυνας του εγκεφάλου. Είναι ένα κυτταρικό όριο που σχηματίζεται από κύτταρα αιμοφόρων αγγείων, κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος και άλλα υποστηρικτικά κύτταρα που ελέγχουν προσεκτικά την πρόσβαση στον εγκέφαλο.

Ωστόσο, αυτά τα σημαντικά κύτταρα ήταν δύσκολο να μελετηθούν, ακόμη και με τις πιο ισχυρές γενετικές τεχνικές. Για να ξεπεραστεί αυτό το πρόβλημα, η ομάδα του Gladstone ανέπτυξε μια τεχνολογία που ονομάζεται MultiVINE-seq, η οποία τους επιτρέπει να απομονώνουν απαλά αγγειακά και ανοσοποιητικά κύτταρα από μεταθανάτιο ανθρώπινο εγκεφαλικό ιστό.

Η τεχνολογία επέτρεψε για πρώτη φορά την ταυτόχρονη χαρτογράφηση δύο επιπέδων πληροφοριών: της γονιδιακής δραστηριότητας και των μοτίβων πρόσβασης στη χρωματίνη (ρυθμίσεις ρυθμιστών) σε κάθε κύτταρο. Οι επιστήμονες μελέτησαν 30 δείγματα εγκεφάλου από άτομα με και χωρίς νευρολογικές παθήσεις, δίνοντάς τους μια λεπτομερή εικόνα του πώς δρουν οι γενετικές παραλλαγές κινδύνου σε διαφορετικούς τύπους εγκεφαλικών κυττάρων.

Μαζί με τους ερευνητές Ryan Corses και Katie Pollard, οι επικεφαλής συγγραφείς Madigan Reid και Shreya Menon συνδύασαν τον μονοκυτταρικό άτλαντα τους με γενετικά δεδομένα μεγάλης κλίμακας για τη νόσο Αλτσχάιμερ, το εγκεφαλικό επεισόδιο και άλλες εγκεφαλικές παθήσεις. Αυτό τους επέτρεψε να εντοπίσουν πού είναι ενεργές οι παραλλαγές που σχετίζονται με ασθένειες — και πολλές βρέθηκαν να είναι ενεργές σε αγγειακά και ανοσοκύτταρα, όχι σε νευρώνες.

«Γνωρίζαμε από πριν ότι αυτές οι γενετικές παραλλαγές αύξαναν τον κίνδυνο ασθένειας, αλλά δεν γνωρίζαμε πού ή πώς δρούσαν στο πλαίσιο των κυττάρων του εγκεφαλικού φραγμού», λέει ο Reid. «Η μελέτη μας δείχνει ότι πολλές από αυτές λειτουργούν ειδικά στα αιμοφόρα αγγεία και τα ανοσοκύτταρα του εγκεφάλου».

Διαφορετικές ασθένειες - διαφορετικές διαταραχές

Ένα από τα πιο εντυπωσιακά ευρήματα της μελέτης είναι ότι οι γενετικοί παράγοντες κινδύνου επηρεάζουν το σύστημα του εγκεφαλικού φραγμού με θεμελιωδώς διαφορετικούς τρόπους ανάλογα με την ασθένεια.

«Με έκπληξη διαπιστώσαμε ότι οι γενετικοί παράγοντες που οδηγούν στο εγκεφαλικό επεισόδιο και τη νόσο Αλτσχάιμερ είχαν τόσο διαφορετικές επιδράσεις, παρόλο που και οι δύο ασθένειες επηρεάζουν τα αιμοφόρα αγγεία του εγκεφάλου», λέει ο Reid. «Αυτό υποδηλώνει ότι οι μηχανισμοί είναι πράγματι διαφορετικοί: δομική αποδυνάμωση των αγγείων στο εγκεφαλικό επεισόδιο και εξασθενημένη ανοσοποιητική σηματοδότηση στη νόσο Αλτσχάιμερ».

Στο εγκεφαλικό επεισόδιο, οι γενετικές παραλλαγές επηρεάζουν κυρίως γονίδια που ελέγχουν τη δομική ακεραιότητα των αιμοφόρων αγγείων, ενδεχομένως αποδυναμώνοντάς τα. Ενώ στη νόσο Αλτσχάιμερ, ενισχύουν γονίδια που ρυθμίζουν την ανοσολογική δραστηριότητα, γεγονός που υποδηλώνει ότι ο βασικός παράγοντας είναι η αυξημένη φλεγμονή, και όχι τα εξασθενημένα αιμοφόρα αγγεία.

Μεταξύ των μεταλλάξεων που σχετίζονται με τη νόσο Αλτσχάιμερ, μία ξεχώρισε - μια κοινή μεταλλαγή κοντά στο γονίδιο PTK2B, η οποία υπάρχει σε περισσότερο από το ένα τρίτο του πληθυσμού. Ήταν πιο δραστική στα Τ κύτταρα, έναν τύπο ανοσοκυττάρων. Η μεταλλαγή ενισχύει την έκφραση γονιδίων, η οποία μπορεί να διεγείρει την ενεργοποίηση των Τ κυττάρων και την είσοδό τους στον εγκέφαλο, οδηγώντας σε υπερενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος. Η ομάδα βρήκε αυτά τα «υπερφορτωμένα» Τ κύτταρα κοντά σε αμυλοειδείς πλάκες, τις πρωτεϊνικές συστάδες που είναι χαρακτηριστικές της νόσου Αλτσχάιμερ.

«Οι επιστήμονες εξακολουθούν να συζητούν τον ρόλο των Τ κυττάρων και άλλων συστατικών του ανοσοποιητικού συστήματος στη νόσο Αλτσχάιμερ», λέει ο Γιανγκ. «Εδώ παρουσιάζουμε γενετικά στοιχεία σε ανθρώπους που δείχνουν ότι ένας κοινός παράγοντας κινδύνου για τη νόσο Αλτσχάιμερ μπορεί να δρα μέσω των Τ κυττάρων».

Είναι ενδιαφέρον ότι το PTK2B είναι ήδη γνωστός φαρμακευτικός στόχος και φάρμακα που αναστέλλουν τη δράση του βρίσκονται ήδη σε κλινικές δοκιμές για τον καρκίνο. Η νέα μελέτη ανοίγει την πιθανότητα να διερευνηθεί εάν τέτοια φάρμακα θα μπορούσαν να επαναχρησιμοποιηθούν για τη νόσο Αλτσχάιμερ.

Η Σημασία της Τοποθεσίας

Τα αποτελέσματα μιας μελέτης των «κυττάρων-υπεράσπισης» του εγκεφάλου ανοίγουν δύο νέες δυνατότητες για την προστασία του.

Επειδή αυτά τα κύτταρα βρίσκονται σε μια κρίσιμη καμπή μεταξύ του εγκεφάλου και του σώματος, εκτίθενται συνεχώς σε παράγοντες του τρόπου ζωής και του περιβάλλοντος που μπορούν να αλληλεπιδράσουν με τη γενετική προδιάθεση για την προώθηση ασθενειών. Η θέση τους τα καθιστά επίσης έναν πολλά υποσχόμενο στόχο για θεραπεία, καθώς επιτρέπει ενδεχομένως στα φάρμακα να ενισχύουν την άμυνα του εγκεφάλου από έξω χωρίς να χρειάζεται να περάσουν από τον πολύπλοκο αιματοεγκεφαλικό φραγμό.

«Αυτή η εργασία φέρνει στο προσκήνιο τα αγγειακά και ανοσοκύτταρα στον εγκέφαλο», λέει ο Young. «Δεδομένης της μοναδικής τους θέσης και του ρόλου τους στη σύνδεση του εγκεφάλου με το σώμα και τον έξω κόσμο, η εργασία μας μπορεί να οδηγήσει σε νέους, πιο προσιτούς φαρμακευτικούς στόχους και στρατηγικές πρόληψης που προστατεύουν τον εγκέφαλο από το εξωτερικό περιβάλλον».