Πειραματική θεραπεία θα μπορούσε να οδηγήσει σε ένα αντιιικό φάρμακο που ταιριάζει σε όλους

Μια πειραματική θεραπεία ευρέος φάσματος κατά των ιών περιγράφεται στο Science Translational Medicine: ένα σύνολο 10 γονιδίων που επάγονται από την ιντερφερόνη (ISGs) μεταφέρεται στα κύτταρα μέσω mRNA σε νανοσωματίδια λιπιδίων. Αυτή η βραχυπρόθεσμη «ενεργοποίηση» των πρωτεϊνών κατά των ιών σταμάτησε την αντιγραφή των ιών σε κυτταροκαλλιέργεια και εξασθένησε την ασθένεια σε χάμστερ και ποντίκια που έχουν μολυνθεί με γρίπη και SARS-CoV-2. Η επίδραση διαρκεί περίπου 3-4 ημέρες και προορίζεται ως εργαλείο για την ταχεία προστασία από επιδημίες άγνωστων ιών.

Φόντο

Γιατί ένα «καθολικό» αντιιικό φάρμακο;
Τα κλασικά φάρμακα και εμβόλια συνήθως στοχεύουν σε έναν συγκεκριμένο ιό ή/και στέλεχος. Αυτό αφήνει ένα «κενό» τις πρώτες εβδομάδες των κρουσμάτων νέων παθογόνων και όταν εμφανίζεται αντοχή. Επομένως, υπάρχει αυξανόμενο ενδιαφέρον για αντιιικά φάρμακα που κατευθύνονται στον ξενιστή — φάρμακα που ενεργοποιούν ή προσαρμόζουν τις αμυντικές οδούς του ίδιου του ξενιστή και έτσι παρέχουν ένα ευρύ φάσμα δράσης. Τέτοιες προσεγγίσεις είναι δυνητικά πιο δύσκολο να παρακαμφθούν από μεταλλάξεις του ιού και μπορεί να λειτουργήσουν μέχρι να είναι διαθέσιμα στοχευμένα φάρμακα και εμβόλια.

Η προστασία από ιντερφερόνες και η ISG αποτελούν τη φυσική «ασπίδα» του κυττάρου.
Οι ιντερφερόνες τύπου Ι ενεργοποιούν την έκφραση εκατοντάδων γονιδίων που προκαλούνται από ιντερφερόνη (ISG), των οποίων η συνδυασμένη δράση καταστέλλει τον ιό σε διαφορετικά στάδια του κύκλου ζωής. Για πολλά ISG, οι μηχανισμοί είναι γνωστοί (MxA, OAS/RNase L, IFIT, κ.λπ.), για ορισμένα εξακολουθούν να μελετώνται, αλλά η αρχή του «πολυπαραγοντικού τοιχώματος» είναι καθιερωμένη. Η ιδέα της «προσωρινής συνθετικής ενεργοποίησης» του πυρήνα αυτού του προγράμματος φαίνεται λογική.

Ένα «πείραμα στη φύση» στον άνθρωπο: Ανεπάρκεια ISG15.
Παρατηρήσεις ατόμων με κληρονομική ανεπάρκεια ISG15 υπέδειξαν την κεντρική υπόθεση της νέας εργασίας: στα ανθρώπινα κύτταρα, η απουσία ISG15 αφαιρεί την αναστολή του ρυθμιστή USP18 και οδηγεί σε παρατεταμένο σήμα IFN-I. Τέτοια κύτταρα εμφανίζουν αυξημένη αντοχή σε έναν αριθμό ιών (σε καλλιέργεια και πρωτογενή κύτταρα). Αυτό διαφέρει από τα ποντίκια και υπογραμμίζει την εξειδίκευση του δικτύου ιντερφερόνης ανά είδος.

Γιατί ένα «κοκτέιλ» mRNA από διάφορα ISG;
Τα μεμονωμένα ISG δρουν σε διαφορετικούς κόμβους του ιικού κύκλου. Ένας συνδυασμός αρκετών γονιδίων παρέχει θεωρητικά ένα προσθετικό/συνεργιστικό φράγμα και μειώνει τις πιθανότητες «διείσδυσης» του ιού. Έχουν ήδη περιγραφεί προηγούμενα για το ευρύ αντιιικό δυναμικό των μεμονωμένων ISG, αλλά η παράλληλη έκφραση «δεκάδων» βασικών ISG είναι μια προσπάθεια να φέρει το κύτταρο πιο κοντά στη φυσιολογική κατάσταση «ετοιμότητας για ιντερφερόνη» χωρίς συστηματική χορήγηση IFN και των παρενεργειών της.

Χορήγηση στους πνεύμονες: γιατί είναι δύσκολη και σχετική.
Για τους αναπνευστικούς ιούς, η τοπική προστασία στους αεραγωγούς είναι η βέλτιστη. Τα νανοσωματίδια λιπιδίων (LNPs) αποτελούν μια αποδεδειγμένη πλατφόρμα για την χορήγηση mRNA, αλλά η ενδορινική/εισπνετική οδός έχει ειδικές απαιτήσεις: σταθερότητα κατά την αερολύση, διέλευση μέσω βλέννας και επιφανειοδραστικού, «ρύθμιση» της σύνθεσης (π.χ. PEG-λιπίδιο) και της οδού χορήγησης. Αυτό έχει μελετηθεί ενεργά τα τελευταία χρόνια.

Πώς διαφέρει αυτή η νέα εργασία από προηγούμενες προσπάθειες;
Οι συγγραφείς στο Science Translational Medicine συνέθεσαν ένα κοκτέιλ πολλαπλών mRNA 10 ISG σε μία μόνο φόρμουλα LNP, το χορήγησαν τοπικά στην αναπνευστική οδό τρωκτικών και επέδειξαν μια βραχυπρόθεσμη (≈3-4 ημέρες) ευρέος φάσματος «αντιιική κατάσταση» κατά της γρίπης και του SARS-CoV-2 — τόσο προφυλακτικά όσο και με θεραπευτικό αποτέλεσμα στο μοντέλο. Εννοιολογικά, αυτή είναι μια γέφυρα προς τις πρώτες ημέρες της επιδημίας, ενώ δεν υπάρχει συγκεκριμένη θεραπεία.

Περιορισμοί της προσέγγισης και ερωτήματα για το μέλλον.
Αυτό είναι ακόμη προκλινικό (κύτταρα, ποντίκια, χάμστερ). Απαιτείται βελτιστοποίηση της χορήγησης στους πνεύμονες, μελέτη της τοξικολογίας, συχνότητα «επαναφόρτισης» της προστασίας χωρίς υπερβολική φλεγμονή και συμβατότητα με τον σχηματισμό προσαρμοστικής ανοσίας. Ο τομέας που κατευθύνεται από τον ξενιστή αναπτύσσεται ενεργά, αλλά απαιτεί μια λεπτή ισορροπία αποτελεσματικότητας και ασφάλειας.

Μια ιδέα εμπνευσμένη από μια σπάνια ανοσολογική ανωμαλία

Η βάση είναι οι παρατηρήσεις ατόμων με ανεπάρκεια ISG15: η οδός ιντερφερόνης τύπου Ι ενεργοποιείται χρονίως ελαφρώς και τα κύτταρά τους είναι εκπληκτικά ανθεκτικά σε πολλούς ιούς. Η ομάδα του Duchamp Bogunovic αποφάσισε να μην απενεργοποιήσει την ISG15 (κάτι που θα είχε δεκάδες παρενέργειες), αλλά να «ενεργοποιήσει» επιλεκτικά μια ντουζίνα βασικών ISG που παρέχουν την κύρια αντιιική θωράκιση.

Πώς λειτουργεί το πρωτότυπο

• Ένα λιπιδικό νανοσωματίδιο περιέχει 10 mRNA που κωδικοποιούν επιλεγμένα ISG.
• Αφού εισέλθουν στα κύτταρα, συνθέτουν δέκα «φύλακες» της έμφυτης ανοσίας για αρκετές ώρες ή ημέρες, δημιουργώντας μια προσωρινή αντιιική κατάσταση.
• Βασική ιδέα: χαμηλή δόση και σύντομη έκφραση → λιγότερη φλεγμονή από ό,τι σε άτομα με συγγενές ελάττωμα ISG15, αλλά αρκετή για να κρατήσει τον ιό μακριά.

Τι αποδείχθηκε στο έργο

• In vitro: προστασία των κυττάρων από διάφορους ιούς· οι συγγραφείς «δεν έχουν ακόμη βρει έναν ιό που θα μπορούσε να διαπεράσει» ένα τέτοιο φράγμα (προσοχή: πρόκειται για κυτταροκαλλιέργεια).
• In vivo (τρωκτικά): όταν χορηγήθηκε προφυλακτικά ως σταγόνες «στους πνεύμονες μέσω της μύτης», το φάρμακο μείωσε την αναπαραγωγή και τη σοβαρότητα της νόσου κατά τη διάρκεια της γρίπης και της λοίμωξης από SARS-CoV-2.
• Διάρκεια: περίπου 3-4 ημέρες προστασίας· οι συγγραφείς το τοποθετούν ως «γέφυρα» για ομάδες υψηλού κινδύνου (ιατρικό προσωπικό, οίκους ευγηρίας, οικογένειες ασθενών) τις πρώτες ημέρες της επιδημίας.

Γιατί είναι αυτό σημαντικό;

Τα περισσότερα αντιιικά φάρμακα και εμβόλια είναι ειδικά για ένα μόνο παθογόνο. Η προσέγγιση του γονιδίου που εξαρτάται από τον ξενιστή προσφέρει την ευκαιρία για ένα ευρύ φάσμα δράσης — ακόμη και όταν το παθογόνο δεν έχει ακόμη ταυτοποιηθεί. Ταυτόχρονα, η προσωρινή ενεργοποίηση της έμφυτης προστασίας δεν παρεμβαίνει στον σχηματισμό μνήμης (προσαρμοστική ανοσία) στον ίδιο τον ιό.

Περιορισμοί και ανοιχτά ερωτήματα

• Προς το παρόν, αυτό είναι προκλινικό: κύτταρα, ποντίκια, χάμστερ. Υπάρχει ακόμη δρόμος να διανυθεί για να φτάσουμε στους ανθρώπους.
• Η παροχή στους πνεύμονες αποτελεί εμπόδιο: πρέπει να βελτιώσουμε την αποτελεσματικότητα των νανοσωματιδίων που φτάνουν στα σωστά κύτταρα.
• Παράθυρο αποτελεσματικότητας και ασφάλεια: πόσο σταθερή είναι η επίδραση έναντι διαφορετικών στελεχών και οικογενειών ιών; Πόσο συχνά μπορείτε να «επαναφορτίσετε» την άμυνα χωρίς υπερβολική φλεγμονή;
• Συγκρούσεις συμφερόντων και πνευματική ιδιοκτησία: αίτηση ευρεσιτεχνίας για τον συνδυασμό 10 ISG (Ιατρική Σχολή Icahn στο Όρος Σινάι) και συμμετοχή του συγγραφέα στην νεοσύστατη εταιρεία Lab11 Therapeutics.

Συμφραζόμενα: Γιατί «λειτουργεί» με αυτόν τον τρόπο;

Σε ανθρώπους με ανεπάρκεια ISG15, τα κύτταρα επιδεικνύουν ένα ενισχυμένο πρόγραμμα απόκρισης στην ιντερφερόνη και καμία αυξημένη ευπάθεια σε ιούς (σε αντίθεση με τα ποντίκια). Αυτές οι παρατηρήσεις αποτέλεσαν τη βάση της υπόθεσης: ενεργοποιώντας μέτρια και σύντομα τον «πυρήνα» της προστασίας από την ιντερφερόνη (10 ISG), είναι δυνατό να επιτευχθεί ένα καθολικό φράγμα χωρίς χρόνια φλεγμονή.

Τι ακολουθεί;

Οι συγγραφείς αποκαλούν την τεχνολογία υποψήφια για τις «πρώτες ημέρες» της επόμενης πανδημίας — μια καθολική ασπίδα ενώ ο κόσμος αναπτύσσει στοχευμένα εμβόλια και φάρμακα. Τα άμεσα βήματα είναι η βελτιστοποίηση της χορήγησης, η αξιολόγηση της τοξικολογίας και της διάρκειας της προστασίας και στη συνέχεια η συζήτηση για τις πρώιμες δοκιμές σε ανθρώπους. Η υιοθέτηση σε μεγάλη κλίμακα θα απαιτήσει ανεξάρτητες αναπαραγωγές και διάλογο μεταξύ των ρυθμιστικών αρχών.

Πηγή: Άρθρο του Science Translational Medicine (13 Αυγούστου 2025) και δελτίο τύπου του Ιατρικού Κέντρου του Πανεπιστημίου Κολούμπια. DOI: 10.1126/scitranslmed.adx57