Πάγκρεας ↔ ιππόκαμπος: βρέθηκε «εκκρεμές» διάθεσης ημέρας-νύχτας

Οι ερευνητές περιέγραψαν έναν νέο βρόχο ανατροφοδότησης μεταξύ του παγκρέατος και του ιππόκαμπου που ρυθμίζει τις κιρκαδικές διακυμάνσεις στη συμπεριφορά που σχετίζονται με την κατάθλιψη και τη μανία. Σε άτομα με διπολική διαταραχή, τα νησίδια iPSC-παγκρεατικού συστήματος έδειξαν ένα ελάττωμα στην έκκριση ινσουλίνης που σχετίζεται με αυξημένη έκφραση του γονιδίου RORβ. Και η τεχνητή ενίσχυση του RORβ σε β κύτταρα ποντικού προκάλεσε «καταθλιπτικές» αντιδράσεις κατά τη διάρκεια της ημέρας και «μανιακές» αντιδράσεις τη νύχτα, μέσω μεταβολών στην ινσουλίνη και τη νευρωνική δραστηριότητα του ιππόκαμπου. Οι συγγραφείς προτείνουν ένα μοντέλο «πάγκρεας↔ιπποκάμπου» στο οποίο ο μεταβολισμός και το κιρκαδικό ρολόι συνεργάζονται για να επηρεάσουν τη συμπεριφορά. Η μελέτη δημοσιεύεται στο περιοδικό Nature Neuroscience.

Φόντο

Στη διπολική διαταραχή (ΔΔ), οι μεταβολικές διαταραχές είναι πολύ συχνές - αντίσταση στην ινσουλίνη, διαβήτης, διακυμάνσεις στην όρεξη και το σωματικό βάρος. Ταυτόχρονα, η ΔΔ χαρακτηρίζεται από καθημερινές διακυμάνσεις στον ύπνο, την ενέργεια και τη διάθεση. Η σύνδεση είναι αισθητή, αλλά ένας μηχανισμός που να συνδέει άμεσα τον μεταβολισμό και τον εγκέφαλο «ρολόι» λείπει εδώ και καιρό.

• Η ινσουλίνη επηρεάζει τον εγκέφαλο. Οι υποδοχείς ινσουλίνης βρίσκονται στον ιππόκαμπο. Η ορμόνη μπορεί να μεταβάλει τη νευρωνική διεγερσιμότητα και τη συναπτική πλαστικότητα. Ωστόσο, παρέμεινε ασαφές εάν ο ρυθμός έκκρισης ινσουλίνης από το ίδιο το πάγκρεας θα μπορούσε να «αντλήσει» τη διάθεση κατά μήκος ενός κιρκαδικού κύκλου.
• Ο ιππόκαμπος δεν αφορά μόνο τη μνήμη. Εκτός από τη μνήμη, εμπλέκεται στη ρύθμιση των συναισθημάτων και του στρες. Οι ανισορροπίες στη δραστηριότητα του δικτύου του έχουν συνδεθεί με καταθλιπτικές και μανιακές καταστάσεις, αλλά η πηγή της περιφερειακής «μεταβολικής παρόρμησης» για αυτές τις μετατοπίσεις δεν ήταν προφανής.
• Ρολόι και ο μεταγραφικός παράγοντας RORβ. Τα κιρκαδικά γονίδια συντονίζουν τους ρυθμούς στους ιστούς. Ο RORβ είναι ένας μεταγραφικός παράγοντας «ρολόι». Ο ρόλος του στα β-κύτταρα του παγκρέατος και η πιθανή επιρροή του στη συμπεριφορά μέσω της ινσουλίνης είναι σε μεγάλο βαθμό άγνωστοι.
• Κύριο κενό. Δεν εμφανίζεται:
  1. ότι ένα ελάττωμα στα β-κύτταρα (και όχι μόνο στον εγκέφαλο) μπορεί να προκαλέσει μετατοπίσεις στη συναισθηματική συμπεριφορά από μέρα σε νύχτα·
  2. ότι υπάρχει ένας βρόχος ανατροφοδότησης μεταξύ του παγκρέατος και του ιππόκαμπου (πάγκρεας → ινσουλίνη → ιππόκαμπος → απόκριση → επακόλουθη έκκριση ινσουλίνης).

Η ιδέα του έργου

• Για να ελεγχθεί εάν ένα ποσοστό ασθενών με διπολική διαταραχή έχει κυτταρικές ενδείξεις ελαττωματικής έκκρισης ινσουλίνης (σε νησίδια iPSC).
• Να μοντελοποιηθεί σε ποντίκια μια επιλεκτική ενίσχυση του RORβ στα β κύτταρα για να διαπιστωθεί εάν αυτό θα προκαλούσε προβλέψιμες ημερήσιες μετατοπίσεις στην ινσουλίνη, θα άλλαζε τη διεγερσιμότητα του ιππόκαμπου και θα οδηγούσε σε καταθλιπτικούς/μανιακούς συμπεριφορικούς φαινοτύπους.
• Για να δοκιμαστεί η ιδέα ενός αμφίδρομου κυκλώματος «πάγκρεας ↔ ιππόκαμπου» που θα μπορούσε να εξηγήσει τις ημερήσιες εναλλαγές της διάθεσης στη διπολική διαταραχή.

Με άλλα λόγια, οι συγγραφείς γεφυρώνουν το χάσμα μεταξύ των κλινικών παρατηρήσεων (μεταβολικές συννοσηρότητες και κιρκαδικές διαταραχές στη διπολική διαταραχή) και ενός συγκεκριμένου μηχανισμού μέσω του οποίου οι ρυθμοί ινσουλίνης από το πάγκρεας είναι σε θέση να αναδιαρθρώσουν τη δραστηριότητα του ιππόκαμπου και, κατά συνέπεια, τη συμπεριφορά.

Τι ακριβώς έκαναν;

• Σε κυτταρικά μοντέλα (νησίδια iPSC) από ασθενείς με διπολική διαταραχή, διαπιστώθηκε ανεπάρκεια ινσουλίνης και η συσχέτισή της με αυξημένο RORβ.
• Σε ποντίκια, μια τοπική αύξηση του RORβ στα β κύτταρα κατά τη διάρκεια της ημέρας μείωσε την απελευθέρωση ινσουλίνης → την υπερδραστηριότητα του ιππόκαμπου και την καταθλιπτική συμπεριφορά. Αυτή η μετατόπιση είχε καθυστερημένη επίδραση τη νύχτα - η ινσουλίνη αυξήθηκε, οι νευρώνες του ιππόκαμπου «ησύχασαν», εμφανίστηκαν μανιακές αντιδράσεις.
• Το αποτέλεσμα είναι ένας αμφίδρομος βρόχος: το πάγκρεας συντονίζει τον ιππόκαμπο μέσω της ινσουλίνης και η κατάσταση του ιππόκαμπου αλλάζει την επακόλουθη έκκριση ινσουλίνης, δημιουργώντας μια αντιστροφή συμπεριφοράς ημέρας-νύχτας.

Γιατί είναι αυτό σημαντικό;

Η σύνδεση μεταξύ ψυχιατρικής και μεταβολισμού έχει επισημανθεί εδώ και καιρό: η αντίσταση στην ινσουλίνη και ο διαβήτης είναι πιο συχνές στη διπολική διαταραχή, και οι διαταραχές του κιρκαδικού ρυθμού είναι ένα από τα «πρόσωπα» της νόσου. Η νέα εργασία υποδηλώνει μια μηχανιστική σύνδεση - την ορμόνη ινσουλίνη και το ρολόι που συγχρονίζει την περιφέρεια και τον εγκέφαλο. Αυτό βοηθά να εξηγηθεί γιατί ορισμένοι ασθενείς βιώνουν «κύματα» διάθεσης ανάλογα με την ώρα της ημέρας.

Πώς εντάσσεται αυτό στη γνωστή βιολογία;

• Ινσουλίνη και μνήμη. Υποδοχείς ινσουλίνης υπάρχουν στον ιππόκαμπο. Η σηματοδότηση της ινσουλίνης εμπλέκεται στην πλαστικότητα και την κωδικοποίηση της μνήμης. Οι μεταβολικές διαταραχές επηρεάζουν τα κυκλώματα του ιππόκαμπου και τη γνωστική λειτουργία.
• Κιρκαδικοί παράγοντες και διάθεση. Ορισμένοι παράγοντες μεταγραφής του «ρολ» έχουν ήδη συνδεθεί με ημερήσιες διακυμάνσεις στο συναίσθημα. Το γεγονός ότι το κύκλωμα περιλαμβάνει επίσης μια περιφερειακή ορμόνη προσθέτει στη συνολική εικόνα.
• Παράλληλα ευρήματα: Σχετικά μοντέλα έχουν χειραγωγήσει την έκκριση ινσουλίνης (π.χ., μέσω Syt7) και έχουν βρει παρόμοιες διακυμάνσεις ημέρας-νύχτας στη συναισθηματική συμπεριφορά - έμμεση υποστήριξη για τον «μεταβολικό μοχλό» της διάθεσης.

Τι δεν σημαίνει

• Αυτό είναι προκλινικό: κυτταρικά μοντέλα και ποντίκια. Είναι πολύ νωρίς για να μιλήσουμε για «θεραπεία της διπολικής διαταραχής με ινσουλίνη» ή «αναστολείς/αγωνιστές RORβ» σε ανθρώπους. Απαιτείται επιβεβαίωση σε ασθενείς: οι υποομάδες της διπολικής διαταραχής έχουν σταθερές διαταραχές του ρυθμού ινσουλίνης που συσχετίζονται με τη δραστηριότητα του ιππόκαμπου και τις καθημερινές εναλλαγές της διάθεσης;

Πιθανές πρακτικές επιπτώσεις (εάν η υπόθεση αντέξει στον έλεγχο)

• Χρόνος θεραπείας. Λάβετε υπόψη την ώρα της ημέρας κατά τη συνταγογράφηση φαρμάκων και παρεμβάσεων συμπεριφοράς. Προσαρμόστε τον ύπνο-ελαφριά διατροφή ως μέρος της θεραπείας.
• Μεταβολικός έλεγχος στη διπολική διαταραχή: η αντίσταση στην ινσουλίνη και οι διαταραγμένοι ρυθμοί σίτισης/ύπνου αποτελούν πιθανούς στόχους για τη σταθεροποίηση του συναισθήματος.

Σύναψη

Η δημοσίευση στο Nature Neuroscience προσφέρει μια τολμηρή ιδέα: η ινσουλίνη από το πάγκρεας και τους νευρώνες στον ιππόκαμπο σχηματίζει έναν βρόχο ανατροφοδότησης που αλλάζει τη διάθεση ανά ώρα. Εάν το κύκλωμα επιβεβαιωθεί στους ανθρώπους, θα μπορούσε να εξηγήσει ορισμένες από τις μεταβολικές συννοσηρότητες στη διπολική διαταραχή και να προτείνει νέους τομείς εφαρμογής, από τον χρόνο θεραπείας έως τους στόχους στον άξονα μεταβολισμού↔εγκεφάλου.