«Οξυγόνο για τα κύτταρα»: ένα απλό εμφύτευμα βοήθησε στη μείωση των επιπέδων σακχάρου χωρίς ισχυρά φάρμακα

Ένα νέο εμφύτευμα «οξυγόνου» για τη θεραπεία του διαβήτη τύπου 1 περιγράφηκε στο Nature Communications: μια συμπαγής ηλεκτροχημική γεννήτρια οξυγόνου (iEOG) παρέχει συνεχώς O₂ σε μια μακροκάψουλα με κύτταρα που εκκρίνουν ινσουλίνη. Αυτό το σύστημα επιτρέπει τη σφιχτή συσκευασία απομονωμένων νησίδων (έως 60.000 IEQ/ml) και διατηρεί τη βιωσιμότητα και την έκκρισή τους ακόμη και σε συνθήκες χαμηλού οξυγόνου. Σε αρουραίους με διαβήτη, η συσκευή που εμφυτεύτηκε κάτω από το δέρμα διατήρησε φυσιολογικά επίπεδα σακχάρου για έως και τρεις μήνες — χωρίς ανοσοκαταστολή. Οι αρουραίοι ελέγχου, χωρίς οξυγόνο, παρέμειναν υπεργλυκαιμικοί.

Φόντο

• Το κύριο τεχνικό πρόβλημα είναι το οξυγόνο. Μόλις «κρύψουμε» τα κύτταρα πίσω από τη μεμβράνη και βάλουμε τη συσκευή κάτω από το δέρμα (βγαίνει εύκολα και εύκολα), τους λείπει οξυγόνο: η διάχυση μέσω της μεμβράνης και η κακώς αγγειακή θέση δεν καλύπτει τις ανάγκες των «αδηφάγων» νησίδων. Εξ ου και ο πρόωρος θάνατος, η αδύναμη εργασία και η ανάγκη να αραιωθεί σημαντικά η σπορά - διαφορετικά η κάψουλα αποδεικνύεται τεράστια.
• Γιατί είναι τόσο δύσκολο από σωματικής άποψης; Το οξυγόνο διέρχεται από τους ιστούς μόνο σε πολύ μικρές αποστάσεις και τα ενθυλακωμένα κύτταρα δεν έχουν δικά τους αγγεία - τους πρώτους μήνες ζουν μόνο λόγω παθητικής διάχυσης. Οποιαδήποτε πάχυνση των υλικών ή «συμπύκνωση» των κυττάρων μεταφέρει γρήγορα το κέντρο της κάψουλας σε υποξία.
• Τι έχεις δοκιμάσει πριν;
  • Κατασκεύασαν μακροσυσκευές που επαναπληρώνονται με οξυγόνο (για παράδειγμα, βAir): υπάρχει μια δεξαμενή στο εσωτερικό που αναπληρώνεται με οξυγόνο καθημερινά. Υπήρξαν προκλινικές και πρώιμες κλινικές δοκιμές. Λειτουργεί, αλλά είναι απαιτητικό για τον ασθενή.
  • Δοκιμάστηκαν χημικοί δότες O₂ και υλικά «φορείς» (υπερφθοροενώσεις): βοηθούν, αλλά έχουν ένα σύντομο και δύσκολο να ελεγχθεί αποτέλεσμα. Εμφανίστηκαν επίσης πλαίσια «αέρα» για την επιτάχυνση της χορήγησης O₂ στο πάχος του τζελ.
  • Οι ίδιες οι κάψουλες και οι θέσεις εμφύτευσης (λεπτές μεμβράνες, προαγγείωση) βελτιώθηκαν, αλλά χωρίς εξωτερική πηγή O₂ εξακολουθούσαν να προσκρούουν στα όρια πυκνότητας κυττάρων.
• Ποιο κενό στο παζλ καλύπτει η νέα εργασία; Οι συγγραφείς του Nature Communications παρουσιάζουν μια συνεχή παροχή οξυγόνου από μια μίνι-γεννήτρια ακριβώς μέσα στο σύστημα μακροενθυλάκωσης: η συσκευή λαμβάνει νερό από τους ιστούς και απελευθερώνει ηλεκτροχημικά O₂, το οποίο «αναπνέει» ομοιόμορφα κατά μήκος της κάψουλας με τα κύτταρα. Η ιδέα είναι να δοθεί στην κάψουλα ο «δικός της συμπιεστής ενυδρείου», ώστε να μπορεί να συσκευάζει περισσότερα κύτταρα και να τα διατηρεί ζωντανά και να λειτουργούν – ακόμη και σε ένα υποδόριο, όχι πολύ «οξυγονωμένο» μέρος.

Γιατί είναι αυτό απαραίτητο;

Η μεταμόσχευση νησίδων ή βήτα κυττάρων είναι μια από τις πιο πολλά υποσχόμενες οδούς για μια «λειτουργική θεραπεία» για τον διαβήτη τύπου 1. Υπάρχουν όμως δύο σημαντικά εμπόδια:

1. Ανοσία - συνήθως απαιτεί δια βίου ανοσοκατασταλτικά.
2. Η έλλειψη οξυγόνου - κάψουλες που προστατεύουν το ανοσοποιητικό σύστημα αποκόπτουν ταυτόχρονα τα κύτταρα από τα αγγεία, και τα βήτα κύτταρα, αδηφάγα για O₂, «πνίγονται» γρήγορα. Η νέα εργασία χτυπά το δεύτερο φράγμα: δίνει στην κάψουλα τη δική της, ελεγχόμενη πηγή οξυγόνου.

Πώς λειτουργεί το εμφύτευμα

• Δύο μέρη. Σε μια θήκη από τιτάνιο υπάρχει μια μίνι γεννήτρια οξυγόνου (iEOG), η οποία εξάγει νερό από το ενδιάμεσο υγρό και απελευθερώνει O₂ μέσω ηλεκτρόλυσης. Δίπλα της υπάρχει μια λεπτή γραμμική κάψουλα με κύτταρα (παρόμοια με ένα μακρύ "λουκάνικο"), μέσω της οποίας διέρχεται ένας διαπερατός από αέρια σωλήνας: το οξυγόνο απορροφάται ομοιόμορφα κατά μήκος ολόκληρης της κάψουλας. Μεταξύ των κυττάρων και των ιστών υπάρχει μια ημιδιαπερατή μεμβράνη (ηλεκτροσπίνηση + αλγινικό): η γλυκόζη και η ινσουλίνη διέρχονται, τα ανοσοκύτταρα όχι.
• Διαστάσεις: Η δεύτερη έκδοση του iEOG έχει διάμετρο 13 mm και πάχος 3,1 mm, με βάρος περίπου 2 g. Όταν συνδυάζεται με κάψουλα, ένα τέτοιο σύστημα μπορεί να εισαχθεί και να αφαιρεθεί μέσω μιας μικρής τομής, κάτι που είναι σημαντικό για λόγους ασφαλείας.
• Παραγωγικότητα. Η γεννήτρια παράγει ~1,9–2,3 cm³ O₂/h και διατηρεί την καθορισμένη ροή για μήνες ή και χρόνια (σε μακροχρόνιες δοκιμές σε αλατούχο διάλυμα — έως και 2,5 χρόνια), και μετά την εμφύτευση σε αρουραίους, αυτό το επίπεδο διατηρήθηκε. Μια τέτοια ροή υπολογίζεται για να καλύψει τις ανάγκες εκατοντάδων χιλιάδων ισοδύναμων νησίδων — την τάξη μεγέθους που χρειάζεται ένα άτομο.

Τι έδειξαν τα πειράματα

• In vitro: Σε 1% O₂ (σοβαρή υποξία), η οξυγόνωση διατήρησε τη βιωσιμότητα και την έκκριση σε συσσωματώματα INS-1 και σε ανθρώπινα νησίδια που ήταν συσκευασμένα σε πολύ πυκνό στρώμα (60.000 IEQ/mL).
• In vivo (αρουραίοι). Μετά από υποδόρια εμφύτευση σε ένα αλλογενές μοντέλο διαβήτη, το σύστημα iEOG ομαλοποίησε τη γλυκαιμία για έως και 3 μήνες χωρίς ανοσοκαταστολή. Οι συσκευές χωρίς οξυγόνο δεν είχαν καμία επίδραση. Η ιστολογία γύρω από τη γεννήτρια δεν έδειξε σημαντικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις.

Γιατί είναι αυτό σημαντικό για την κλινική;

• Ένα βήμα προς τις «ρεαλιστικές διαστάσεις». Για να παρέχεται σε έναν ενήλικα μια δόση 300–770 χιλιάδων IEQ, η κάψουλα πρέπει να είναι σφιχτά συσκευασμένη – αυτό πάντα περιοριζόταν από το οξυγόνο. Η ελεγχόμενη παροχή O₂ «αφαιρεί το ανώτατο όριο» στην πυκνότητα και δίνει την ευκαιρία να γίνει η συσκευή αρκετά συμπαγής για πραγματική εμφύτευση.
• Επιπλέον, η ευκολία. Προηγουμένως, δοκιμάσαμε χημικούς δότες οξυγόνου (υπεροξείδια) - δεν λειτουργούν για πολύ και είναι ανεξέλεγκτοι, καθώς και δεξαμενές O₂ με καθημερινή «επαναπλήρωση» μέσω του δέρματος - δυσκίνητες και άβολες. Εδώ, το οξυγόνο παρέχεται συνεχώς και σε μετρημένες δόσεις, χωρίς ενέσεις.

Τεχνικές λεπτομέρειες που εντυπωσιάζουν

• Η πηγή νερού είναι ο ιστός. Το iEOG προσλαμβάνει τους ατμούς του ενδιάμεσου υγρού μέσω ενός πορώδους «παραθύρου» και στη συνέχεια χρησιμοποιείται ένα κλασικό συγκρότημα μεμβράνης-ηλεκτροδίου (MEA) και τάση 1,4–1,8 V για τον διαχωρισμό του νερού σε H₂ και O₂. Τα αέρια απομακρύνονται μέσω διαφορετικών καναλιών.
• Ανθεκτικότητα. Τρεις συσκευές σε αλατούχο διάλυμα λειτούργησαν για 11 μήνες, 2 χρόνια και 2,5 χρόνια σε συνεχές ρεύμα χωρίς υποβάθμιση από τη ροή οξυγόνου. Μετά την εμφύτευση σε ανοσοανεπαρκείς και ανοσοεπαρκείς αρουραίους, η απόδοση διατηρήθηκε.

Περιορισμοί και το «τι ακολουθεί»

Αυτό είναι ακόμη σε προκλινικό στάδιο: αρουραίοι, υψηλή πυκνότητα στην κάψουλα, παροχή οξυγόνου - όλα είναι καλά, αλλά οι βασικές δοκιμές είναι μπροστά μας:

• κλιμάκωση σε δόσεις και χρονικά πλαίσια για ανθρώπους·
• αξιοπιστία και τροφοδοσία ηλεκτροχημικών στο ανθρώπινο σώμα για χρόνια (η αρχιτεκτονική της τροφοδοσίας δεν περιγράφεται λεπτομερώς στο άρθρο).
• ελαχιστοποίηση της ίνωσης γύρω από τις κάψουλες και σταθερότητα διάχυσης.
• δοκιμές σε βήτα βλαστοκύτταρα και σε μοντέλα πιο κοντά στους ανθρώπους. Οι συγγραφείς συγκρίνουν ανοιχτά τη λύση τους με προηγούμενες προσεγγίσεις και την τοποθετούν ως πλατφόρμα για κλινικά μεταφράσιμες κάψουλες.

Σύναψη

Για να μπορέσουν τα μεταμοσχευμένα βήτα κύτταρα να ζήσουν και να λειτουργήσουν χωρίς ανοσοκατασταλτικά, πρέπει να αναπνέουν. Η ομάδα του Cornell και των συνεργατών της έδειξε ότι μια μίνι γεννήτρια οξυγόνου ενσωματωμένη σε μια γραμμική κάψουλα μπορεί να «τροφοδοτήσει» τα κύτταρα με O₂ για αρκετό χρονικό διάστημα και ομοιόμορφα ώστε να αντέχουν την υψηλή πυκνότητα και να μειώνουν το σάκχαρο ακόμη και σε υποδόρια θέση. Η κλινική πρακτική είναι ακόμη πολύ μακριά, αλλά η μηχανική λογική είναι απλή και όμορφη - δώστε στα κύτταρα αέρα όπου λείπει.