Νευροπρόσθεση για τον γαστρεντερικό σωλήνα: αποκαθιστά την περισταλτική και ενεργοποιεί τις «ορμόνες κορεσμού»

Οι διαταραχές κινητικότητας του γαστρεντερικού συστήματος (οισοφάγου και στομάχου) —αχαλασία, γαστροπάρεση, δυσφαγία κ.λπ.— επηρεάζουν περισσότερο από το 20% του πληθυσμού και προκαλούν σημαντική νοσηρότητα και κόστος. Οι τυπικές προσεγγίσεις —φαρμακευτική αγωγή, παρεμβάσεις συμπεριφοράς και χειρουργική επέμβαση— συχνά έχουν περιορισμένη αποτελεσματικότητα και δεν αποκαθιστούν τον συντονισμένο περισταλτικό μηχανισμό.

• Γιατί οι υπάρχουσες συσκευές δεν λύνουν το πρόβλημα. Η ηλεκτρική διέγερση του γαστρεντερικού σωλήνα έχει μελετηθεί από τη δεκαετία του 1960, αλλά τα κλινικά εγκεκριμένα εμφυτεύματα (π.χ. Enterra για γαστροπάρεση, διεγέρτες πνευμονογαστρικού νεύρου VBLOC για παχυσαρκία, διέγερση ιερού νεύρου InterStim για ακράτεια κοπράνων) λειτουργούν κυρίως σε ανοιχτό βρόχο και συχνά παράγουν ασυνεπή αποτελέσματα στην γαστρική κένωση. Ο λόγος είναι ότι μία ή περισσότερες πηγές ρεύματος με σταθερές παραμέτρους δεν αναπαράγουν την χωροχρονική πολυπλοκότητα της φυσικής περισταλτικής.
• Φυσιολογία που πρέπει να «μιμηθεί». Η περισταλτική είναι ένας κλειστός βρόχος: αισθητήρια σήματα (διάταση, θερμοκρασία, χημικά ερεθίσματα) → αντανακλαστικές αποκρίσεις στο μυεντερικό πλέγμα και τους λείους μύες. Εκτός από τη μεταφορά τροφής, η κινητικότητα επηρεάζει τα προσαγωγά σήματα εντέρου-εγκεφάλου και τις ορμόνες κορεσμού (GLP-1, ινσουλίνη, γκρελίνη), σχηματίζοντας όρεξη και αίσθημα κορεσμού. Στη δυσκινητικότητα, αυτοί οι βρόχοι διαταράσσονται.
• Τεχνολογικό κενό. Για την αναπαραγωγή των «σωστών» κυμάτων, απαιτείται πολυκαναλική διέγερση ακριβώς κοντά στο μυεντερικό πλέγμα και το μυϊκό στρώμα. Αλλά η πρόσβαση εκεί συνήθως απαιτεί επεμβατική χειρουργική επέμβαση. Οι προηγμένες ενδοσκοπικές τεχνικές (π.χ. NOTES) είναι πολύπλοκες και δεν χρησιμοποιούνται ευρέως. Απαιτούνται ελάχιστα επεμβατικά εργαλεία που επιτρέπουν την ακριβή τοποθέτηση ηλεκτροδίων στον υποβλεννογόνιο χιτώνα και λειτουργούν σε έναν κλειστό βρόχο «αισθησιολογίας → διέγερσης».
• Τι προσφέρει η νέα εργασία. Οι συγγραφείς περιγράφουν μια ενδοσκοπικά εγκατεστημένη, πολυκαναλική νευροπρόθεση με ηλεκτρική και χημική διέγερση, ικανή να ενεργοποιήσει συντονισμένα περισταλτικά κύματα κατόπιν σήματος σχετικά με τη διέλευση ενός βλωμού, όχι μόνο αποκαθιστώντας την κινητικότητα, αλλά και τροποποιώντας την μεταβολική απόκριση (φέρνοντάς την πιο κοντά σε μια κατάσταση «τροφοδότησης»). Αυτό καλύπτει βασικά κενά: πρόσβαση στο επιθυμητό στρώμα, χωροχρονικό συντονισμό και εργασία σε κλειστό βρόχο.

Εν ολίγοις: υπάρχει μια μεγάλη κλινική εξειδίκευση - εκτεταμένες, κακώς αντιμετωπισμένες αποθάρρυνσης. Τα προηγούμενα «ανοιχτά» διεγερτικά δεν μιμούνται τη φυσική φυσιολογία. Επομένως, είναι λογικό να προσπαθήσουμε να διδάξουμε το εμφύτευμα να «σκέφτεται όπως ο γαστρεντερικός σωλήνας»: να ανιχνεύει τον βλωμό και να ενεργοποιεί τη φυσιολογική περισταλτική ακριβώς εκεί που περνά το φυσικό σήμα - στο μυεντερικό πλέγμα.

Μια ομάδα από το MIT, το Harvard και το Brigham δημιούργησε ένα μικροσκοπικό οισοφαγικό/στομαχικό εμφύτευμα που ανιχνεύει μια δόση τροφής σε «κλειστό βρόχο» και ενεργοποιεί συντονισμένα κύματα περισταλτικής. Σε χοίρους, η συσκευή όχι μόνο αποκατέστησε την κινητικότητα του οισοφάγου και του στομάχου, αλλά προκάλεσε και ορμονικές αλλαγές παρόμοιες με την κατάσταση μετά το γεύμα (μετά το γεύμα). Το εμφύτευμα τοποθετείται ενδοσκοπικά, χωρίς χειρουργική επέμβαση στην κοιλιά. Η μελέτη δημοσιεύθηκε στο περιοδικό Nature.

Τι σκέφτηκαν;

• Το ίδιο το εμφύτευμα. Μια λεπτή «ινώδης» νευροπρόθεση με διάμετρο ≈1,25 mm με επτά ηλεκτρόδια κάθε 1 cm και ένα μικροκανάλι για τοπική χορήγηση ουσιών (ηλεκτρο- και χημειοδιέγερση). Η ευελιξία και οι διαστάσεις του επιτρέπουν την εισαγωγή του μέσω ενός τυπικού καναλιού οργάνων ενός ενδοσκοπίου (2,8–3,2 mm).
• Εγκατάσταση. Έχει αναπτυχθεί ένα ενδοσκοπικό εργαλείο: μια βελόνα με αντίστροφη έλξη ενός "αγκίστρου" νιτινόλης, υδροδιατομή και το βασικό κόλπο - αναζήτηση του υποβλεννογόνου με βάση την αντίσταση του ιστού για ακριβή τοποθέτηση ακριβώς πάνω από το μυϊκό στρώμα, κοντά στο μυεντερικό πλέγμα.
• Κλειστός βρόχος. Το σύστημα διαβάζει το σήμα bolus (ΗΜΓ/ενδοαυλικοί αισθητήρες) και επιλέγει ένα μοτίβο διέγερσης για να προκαλέσει διαδοχικές συσπάσεις παρόμοιες με τη φυσική περισταλτική. Είναι δυνατό να συνδυαστούν «διεγερτικά» και «ανασταλτικά» ερεθίσματα, καθώς και να χαλαρώσουν τοπικά οι σφιγκτήρες με μικροδόσεις φαρμάκων.

Τι έδειξαν τα ζώα

• Οισοφάγος: Το εμφύτευμα παρήγαγε «κύματα κατάποσης» χωρίς πραγματική κατάποση, συμπεριλαμβανομένης της ελεγχόμενης χαλάρωσης του κατώτερου οισοφαγικού σφιγκτήρα (μέσω μικρο-χορήγησης γλυκαγόνης) και προγραμματιζόμενων εμπρόσθιων/οπισθοδρομικών κυμάτων - ουσιαστικά ενός περισταλτικού «joystick».
• Στομάχι. Μετά από 20 λεπτά διέγερσης, η συχνότητα της περισταλτικής κίνησης αυξήθηκε περίπου στο διπλάσιο σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου (n≈4, p<0,05).
• Μεταβολική «ψευδαίσθηση κορεσμού». Σε συνθήκες νηστείας, η 30λεπτη διέγερση (οισοφάγος ή στομάχι) οδήγησε σε ορμονικές μεταβολές: αύξηση του GLP-1 και της ινσουλίνης, μείωση της γκρελίνης (ορμόνη της όρεξης)· με τη γαστρική διέγερση, παρατηρήθηκε επίσης αύξηση της γλυκαγόνης. Το προφίλ στο σύνολό του έμοιαζε με την μεταγευματική κατάσταση.

Λεπτομέρειες ασφάλειας και μηχανικής

Σύντομες δοκιμές βιοσυμβατότητας in vitro (εκχυλίσματα υλικών) δεν έδειξαν τοξικότητα. in vivo 7 ημέρες μετά την εμφύτευση - φυσιολογική εκτασιμότητα τοιχώματος και καμία μετατόπιση της συσκευής/μακροσκοπική βλάβη ιστού. (Περαιτέρω ανθεκτικότητα και αξιοπιστία απαιτούν μακροχρόνιες δοκιμές.)

Γιατί είναι απαραίτητο αυτό;

• Δυσκινητικότητα και ανθεκτικές καταστάσεις. Αχαλασία, γαστροπάρεση, δυσφαγία, μετεγχειρητικές διαταραχές - όπου τα κλασικά φάρμακα/επεμβάσεις συχνά δίνουν ένα ατελή αποτέλεσμα. Η τοπική πολυκαναλική διέγερση είναι πιο κοντά στην πραγματική φυσιολογία από τα υπάρχοντα εμφυτεύματα ανοιχτού βρόχου "μονού καναλιού".
• Μεταβολικές διαταραχές. Ελέγχοντας τις προσαγωγές οδούς εντέρου-εγκεφάλου, η συσκευή θα μπορούσε ενδεχομένως να τροποποιήσει την όρεξη και τον μεταβολισμό, κάτι που είναι ενδιαφέρον για την παχυσαρκία/διαβήτη (υπόθεση μέχρι στιγμής, δεν υπάρχουν στοιχεία σε ανθρώπους).

Περιορισμοί και τι ακολουθεί

Πρόκειται για προκλινική εργασία σε χοίρους, σε οξεία-υποξεία φάση. Ακολουθούν μακροπρόθεσμες μελέτες σχετικά με τη σταθερότητα επαφής, την παροχή ενέργειας, τον κίνδυνο ίνωσης, ακριβή πρωτόκολλα διέγερσης και στη συνέχεια πρώιμες κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με σοβαρές μορφές δυσκινητικότητας. Αλλά έχει ήδη αποδειχθεί ότι η περισταλτική μπορεί να «ενεργοποιηθεί» κατόπιν εντολής και οι ορμονικές αποκρίσεις μπορούν να μετατοπιστούν προς τον κορεσμό - όλα αυτά μέσω ενδοσκοπικής πρόσβασης.