Η μεγαλύτερη μελέτη οικογενειών με μεταλλάξεις TTN εξηγεί ποιος θα αναπτύξει μυοκαρδιοπάθεια και πότε

Μια διεθνής ομάδα με επικεφαλής το Καρδιολογικό Ινστιτούτο Victor Chang ανέλυσε δεδομένα από 3.158 άτομα από 1.043 οικογένειες με μεταλλάξεις στην TTN, τον πιο συνηθισμένο γενετικό παράγοντα για διατατική μυοκαρδιοπάθεια (DCM). Οι φορείς κολοβωμένων παραλλαγών της TTN είχαν 21 φορές υψηλότερο κίνδυνο εμφάνισης DCM από τους συγγενείς τους χωρίς τη μετάλλαξη. Αλλά δεν είναι μόνο το γονιδίωμα που έχει σημασία: το υπερβολικό βάρος, η υψηλή κατανάλωση αλκοόλ, καθώς και η υπέρταση και ο διαβήτης τύπου 2 μετέφεραν την εμφάνιση της νόσου σε μικρότερη ηλικία. Το ιστορικό κολπικής μαρμαρυγής διπλασίασε περίπου τις πιθανότητες εμφάνισης DCM. Η εργασία δημοσιεύθηκε στο European Heart Journal.

Ιστορικό της μελέτης

• Για τι πράγμα μιλάμε; Η διατατική μυοκαρδιοπάθεια (DCM) είναι η αριστερή κοιλία της καρδιάς που διατείνεται και εξασθενεί, προκαλώντας μείωση της αντλητικής λειτουργίας. Αυτή είναι μια από τις συχνές αιτίες καρδιακής ανεπάρκειας και της εμφύτευσης καρδιακών απινιδωτών.
• Το γονίδιο TTN και οι κολοβωμένες παραλλαγές του. Το TTN κωδικοποιεί την τιτίνη, μια γιγάντια πρωτεΐνη ελατηρίου του σαρκομεριδίου. Οι κολοβωμένες παραλλαγές του TTN (TTNtv) — όταν η πρωτεΐνη διασπάται πρόωρα — είναι η πιο κοινή γενετική αιτία της οικογενούς DCM. Υπάρχει όμως μια λεπτή λεπτομέρεια: το TTNtv βρίσκεται επίσης σε ορισμένα υγιή άτομα και η «βλαβερότητά» τους εξαρτάται από την περιοχή του γονιδίου όπου συνέβη η ρήξη (τα εξόνια που χρησιμοποιούνται ενεργά στην καρδιά είναι σημαντικά), καθώς και από παράγοντες υποβάθρου.
• Γιατί ορισμένοι φορείς είναι «καλυμμένοι» και άλλοι όχι. Το TTNtv έχει ατελή διεισδυτικότητα: υπάρχει κίνδυνος, αλλά η ηλικία έναρξης και η σοβαρότητα ποικίλλουν σημαντικά. Υποψιάζονται για μεγάλο χρονικό διάστημα: σωματικό βάρος και μεταβολικό προφίλ, αλκοόλ, αρτηριακή υπέρταση, σακχαρώδης διαβήτης, επεισόδια μυοκαρδίτιδας/ιογενών λοιμώξεων, βαριά χημειοθεραπεία, εγκυμοσύνη/περίοδος λοχείας, καθώς και διαταραχές του ρυθμού (για παράδειγμα, κολπική μαρμαρυγή) ως «σύντροφος» και πιθανός επιταχυντής των συμβάντων.
• Αυτό που δεν ήταν σαφές μέχρι στιγμής. Υπάρχουν πολλές αναφορές περιστατικών και μικρές οικογενειακές σειρές, αλλά δεν υπάρχουν μεγάλα, συστηματικά δεδομένα σχετικά με το πόσο κάθε τροποποιήσιμος παράγοντας μεταβάλλει τον κίνδυνο και πόσα χρόνια προχωρά στην εκδήλωσή του. Αυτό καθιστά δύσκολο να:
  • μιλήστε στις οικογένειες με την κατανοητή γλώσσα του «προσωπικού κινδύνου»·
  • να κατανοήσουν ποιος και πότε πρέπει να αυξήσουν την παρακολούθηση (Ηχοκαρδιογράφημα/Μαγνητική τομογραφία, παρακολούθηση ρυθμού)·
  • σχεδιασμός έγκαιρων παρεμβάσεων (από αυστηρό έλεγχο της αρτηριακής πίεσης και του βάρους έως συζήτηση προληπτικών στρατηγικών).
• Γιατί χρειαζόμαστε ένα μεγάλο οικογενειακό μητρώο; Μόνο σε μεγάλες ομάδες συγγενών με την ίδια μετάλλαξη μπορούμε:
  • διαχωρίστε την επίδραση της ίδιας της μετάλλαξης από την επίδραση του τρόπου ζωής και των συννοσηροτήτων·
  • να λαμβάνεται υπόψη το φύλο και η ηλικία·
  • να βελτιωθεί ο «χάρτης κινδύνου» και να καταστεί εφαρμόσιμος στην πραγματική πρακτική του διαγνωστικού ελέγχου και της πρόληψης.
• Η πρακτική σημασία μιας τέτοιας εργασίας. Αν γνωρίζουμε ότι ο κίνδυνος ενός φορέα TTNtv αυξάνεται ειδικά με έναν συνδυασμό, ας πούμε, υπερβολικού βάρους + υψηλού αλκοόλ + υπέρτασης, μπορούμε να κατασκευάσουμε ένα προσωπικό σχέδιο εκ των προτέρων: έγκαιρη παρακολούθηση, επιθετική θεραπεία των παραγόντων κινδύνου, προσοχή με καρδιοτοξικά φορτία και συνειδητή προσέγγιση στις διαταραχές του ρυθμού. Αυτό δεν ακυρώνει τη γενετική, αλλά δίνει μόχλευση στον χρόνο και τη σοβαρότητα του ντεμπούτου.

Τι ακριβώς έκαναν;

• Στρατολογήσαμε τη μεγαλύτερη οικογενειακή ομάδα μέχρι σήμερα με επιβεβαιωμένες μεταλλάξεις TTN: 3.158 συμμετέχοντες από 1.043 οικογένειες στην Αυστραλία, τη Βόρεια Αμερική, την Ευρώπη, το Ηνωμένο Βασίλειο και τη Νότια Κορέα. Όλοι αξιολογήθηκαν κλινικά και ελέγχθηκαν γενετικά. Στη συνέχεια, συνδέσαμε τον τύπο μετάλλαξης και την ηλικία κατά τη διάγνωση με ιατρικούς και συμπεριφορικούς παράγοντες κινδύνου (υπέρταση, στεφανιαία νόσος, παχυσαρκία, διαβήτης, νόσος του θυρεοειδούς, αλκοόλ, σωματική δραστηριότητα κ.λπ.).
• Βασικά στοιχεία: Κίνδυνος DCM σε φορείς του TTNtv x21 έναντι γενετικά στενών μελών της οικογένειας χωρίς τη μετάλλαξη. Οι άνδρες διαγνώστηκαν νωρίτερα από τις γυναίκες.
• Μια σημαντική «σημείωση στο περιθώριο»: στις προηγούμενες «γενετικές» εργασίες, οι συγγραφείς πρόσθεσαν μια ανάλυση τροποποιήσιμων παραγόντων. Το υπερβολικό βάρος και η υψηλή κατανάλωση αλκοόλ, καθώς και η υπέρταση και ο διαβήτης, επιτάχυναν την εμφάνιση της νόσου· η κολπική μαρμαρυγή συσχετίστηκε με διπλάσια αύξηση του κινδύνου.

Γιατί είναι αυτό σημαντικό;

• Η ΔΜΚ είναι συχνή—περίπου 1 στα 250 άτομα—και συχνά οδηγεί σε καρδιακή ανεπάρκεια και αιφνίδια καρδιακή ανακοπή. Η κατανόηση του ποιος στην οικογένεια «διατρέχει κίνδυνο» μπορεί να βοηθήσει στην καθοδήγηση της έγκαιρης παρακολούθησης και πρόληψης.
• Η TTN μπορεί να εξεταστεί «με αιματολογική εξέταση». Διατίθενται εξετάσεις για κολοβωμένες παραλλαγές της TTN, γεγονός που καθιστά σαφέστερο το πόσο υψηλός είναι ο κίνδυνος ενός φορέα και ποιες συνήθειες και ασθένειες είναι ιδιαίτερα επικίνδυνες σε σχέση με αυτή τη μετάλλαξη.
• Οι συγγραφείς τονίζουν ότι η κληρονομικότητα δεν είναι θανατική καταδίκη. Οι αλλαγές στη συμπεριφορά (απώλεια βάρους, έλεγχος του αλκοόλ), η θεραπεία συννοσηρών παθήσεων και η έγκαιρη πρόσβαση σε καρδιακή θεραπεία μπορούν ενδεχομένως να καθυστερήσουν την DCM για χρόνια και δεκαετίες - κάτι που θα πρέπει να δοκιμαστεί σε μελλοντικές δοκιμές πρόληψης.

Τι σημαίνει αυτό στην πράξη (εάν έχει ήδη βρεθεί μια μετάλλαξη TTN στην οικογένεια);

• Οικογένειες και γιατροί: Οι φορείς του TTNtv επωφελούνται από την τακτική παρακολούθηση με ηχοκαρδιογράφημα/μαγνητική τομογραφία, την παρακολούθηση του ρυθμού, την αυστηρή παρακολούθηση των παραγόντων κινδύνου (αρτηριακή πίεση, βάρος, ζάχαρη) και τη μετριοπάθεια στην κατανάλωση αλκοόλ. Δεν πρόκειται για μια «στείρα ζωή», αλλά για τη μείωση του συνολικού φορτίου στην καρδιά.
• Για τους κλινικούς ιατρούς: τα αποτελέσματα υποστηρίζουν τον εξατομικευμένο έλεγχο φορέων (λαμβάνοντας υπόψη το φύλο και τη συννοσηρότητα) και τον σχεδιασμό πρώιμων παρεμβάσεων σε ασυμπτωματικούς ασθενείς: το πότε και σε ποιον να συνταγογραφείται θεραπεία πριν από την εμφάνιση συμπτωμάτων είναι ένα ανοιχτό ερώτημα που μπορεί πλέον να δοκιμαστεί.

Σημαντικές Αποποιήσεις Ευθύνης

• Η μελέτη είναι παρατηρητική: δείχνει συσχετίσεις, όχι αιτιώδη συνάφεια. Η παρακολούθηση του τρόπου ζωής και των συννοσηροτήτων έχει νόημα, αλλά το άρθρο δεν παρέχει μια «θεραπεία για την DCM για πάντα».
• Αυτό ισχύει ειδικά για οικογενείς περιπτώσεις που σχετίζονται με TTN. Τα ευρήματα δεν ισχύουν πλήρως για άλλα γονίδια και «σποραδικές» καρδιομυοπάθειες.
• Ενώ τα δελτία τύπου και τα νέα παρέχουν λεπτομέρειες, το πλήρες έγγραφο είναι προς το παρόν διαθέσιμο στο διαδίκτυο στη διεύθυνση DOI 10.1093/eurheartj/ehaf380 (η σελίδα προδημοσίευσης είναι ήδη διαθέσιμη). Παρακολουθήστε την τελική έκδοση για όλες τις μεθοδολογικές λεπτομέρειες.

Σύναψη

Το γονίδιο TTN αυξάνει σημαντικά τον κίνδυνο εμφάνισης DCM, αλλά το πότε θα εκδηλωθεί η νόσος εξαρτάται σημαντικά από την κατάσταση της καρδιάς - βάρος, πίεση, ζάχαρη, αλκοόλ και συνοδές διαγνώσεις. Και αυτά είναι καλά νέα: μπορούμε να επηρεάσουμε μέρος του κινδύνου σήμερα και η επιστήμη προετοιμάζει το έδαφος για έγκαιρη προληπτική θεραπεία σε φορείς.

Πηγή και λεπτομέρειες: έντυπο υλικό από το Ινστιτούτο Καρδιολογικής Έρευνας Victor Chang και νέα σχετικά με τη δημοσίευση στο European Heart Journal ( DOI: 10.1093/eurheartj/ehaf380 ).