Γλοιώματα στο στόχαστρο των φλαβονοειδών: μηχανισμοί δράσης και έξυπνες μορφές χορήγησης

Τα γλοιώματα είναι οι πιο συνηθισμένοι όγκοι του κεντρικού νευρικού συστήματος και το γλοιοβλάστωμα παραμένει η πιο επιθετική τους μορφή. Ακόμα και με χειρουργική επέμβαση, ακτινοθεραπεία και τεμοζολομίδη, η πρόγνωση για πολλούς ασθενείς είναι ζοφερή. Σε αυτό το πλαίσιο, χρησιμοποιούνται αντισυμβατικές ιδέες - από ιικούς φορείς έως... πολυφαινόλες τροφίμων. Μια νέα ανασκόπηση στο Nutrients έχει συλλέξει δεδομένα για τρία «αστέρια» φυτικών φλαβονοειδών - λουτεολίνη, κερσετίνη και απιγενίνη - και τις αντικαρκινικές τους επιδράσεις σε κυτταρικά και ζωικά μοντέλα γλοιωμάτων, και ταυτόχρονα έχει καταρρίψει το κύριο εμπόδιο: πώς να μεταφέρουμε αυτά τα μόρια μέσω του αιματοεγκεφαλικού φραγμού (ΑΕΦ) και να τα διατηρήσουμε στο αίμα για αρκετό καιρό ώστε να είναι χρήσιμα.

Εν ολίγοις: και οι τρεις ενώσεις μπορούν να σταματήσουν την κυτταρική διαίρεση του γλοιώματος, να προκαλέσουν απόπτωση, να επηρεάσουν τον σχηματισμό αγγείων και τη μετανάστευση όγκων - αλλά η βιοδιαθεσιμότητα είναι χαμηλή, ο μεταβολισμός είναι γρήγορος και η διέλευση από τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό είναι χαμηλή. Επομένως, η κύρια πρόοδος τώρα έγκειται σε έξυπνες μορφές χορήγησης (νανολιποσώματα, μικέλες, «μπιλόσωματα», νανοσωματίδια PLGA, ακόμη και ενδορινικά συστήματα γέλης).

Φόντο

Τα γλοιώματα είναι οι πιο συνηθισμένοι πρωτοπαθείς όγκοι του ΚΝΣ, και το γλοιοβλάστωμα παραμένει η πιο επιθετική τους παραλλαγή: ακόμη και με χειρουργική επέμβαση, ακτινοθεραπεία και τεμοζολομίδη, η πρόγνωση είναι συχνά δυσμενής. Αυτό ωθεί την αναζήτηση ανοσοενισχυτικών και συνδυαστικών προσεγγίσεων που μπορούν ταυτόχρονα να επιτεθούν στον πολλαπλασιασμό του όγκου, την εισβολή, την αγγειογένεση και την αντοχή στα φάρμακα. Σε αυτό το πλαίσιο, υπάρχει αυξανόμενο ενδιαφέρον για τις διαιτητικές πολυφαινόλες - μόρια με δράση πολλαπλών στόχων (ρύθμιση του PI3K/AKT/mTOR, NF-κB, γλυκόλυση, EMT, αγγειογένεση), μεταξύ των οποίων ξεχωρίζουν τα φλαβονοειδή λουτεολίνη, κερσετίνη και απιγενίνη. Σε προκλινικά μοντέλα γλοιωμάτων, αναστέλλουν την ανάπτυξη και τη μετανάστευση των κυττάρων, πυροδοτούν την απόπτωση και αυξάνουν την ευαισθησία στην ακτινοβολία/χημειοθεραπεία.

Ωστόσο, ο κύριος λόγος για τον οποίο οι «φυσικοί» υποψήφιοι δεν έχουν ακόμη φθάσει στην κλινική πράξη είναι η φαρμακοκινητική και τα εμπόδια χορήγησης. Η λουτεολίνη, η κερσετίνη και η απιγενίνη χαρακτηρίζονται από χαμηλή διαλυτότητα και ταχεία σύζευξη, και διέρχονται ελάχιστα από τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Οι συγκεντρώσεις «πλάκας» είναι προφανώς ανεπαρκείς για θεραπευτικό αποτέλεσμα. Επομένως, η έρευνα επικεντρώνεται σε έξυπνους φορείς (νανολιποσώματα, πολυμερικά μικκύλια, νανοσωματίδια PLGA, «μπιλόσωματα», ενδορινικά πηκτώματα) που αυξάνουν τη βιοδιαθεσιμότητα, παρατείνουν την κυκλοφορία και βελτιώνουν τη διείσδυση στον όγκο, καθώς και στη δοκιμή συνεργειών με ακτινοθεραπεία και τεμοζολομίδη για σχήματα εξοικονόμησης δόσης. Αυτό το μεταφραστικό χάσμα - μεταξύ της πειστικής βιολογίας και της χορήγησης στον στόχο - προσπαθεί να κλείσει η σύγχρονη βιβλιογραφία.

Τελικά, η επιστημονική πρόκληση είναι να επιβεβαιωθεί σε τυποποιημένα προκλινικά μοντέλα ότι οι νανομορφές φλαβονοειδών επιτυγχάνουν αποτελεσματικές συγκεντρώσεις στον ιστό του όγκου και βελτιώνουν τα «σκληρά» αποτελέσματα (όγκος, Ki-67, αγγειογένεση, επιβίωση), να εντοπιστούν βιοδείκτες απόκρισης (συμπεριλαμβανομένων των υπογραφών microRNA και των μεταβολικών επιδράσεων) και στη συνέχεια να μεταφερθούν οι καλύτεροι υποψήφιοι σε πρώιμες κλινικές δοκιμές ως ανοσοενισχυτικά στα τρέχοντα πρότυπα.

Ποιος είναι ποιος και πώς λειτουργεί

• Λουτεολίνη (μαϊντανός, σέλινο, θυμάρι, μέντα): σε μοντέλα γλοιώματος, υπορρυθμίζει τις οδούς PI3K/AKT/mTOR, αυξάνει το στρες των ROS και τη μιτοχονδριακή διαπερατότητα, ενεργοποιεί τις κασπάσες 3/8/12, μετατοπίζει την ισορροπία των λιπιδικών μεσολαβητών προς τα κεραμίδια (αντικαρκινική σηματοδότηση) και υπορρυθμίζει την S1P. Υπάρχουν ενδείξεις επίδρασης στα μικροRNAs (miR-124-3p, miR-17-3p) και στον ρυθμιστή της πρωτεΐνης δέσμευσης RNA Musashi, η οποία μειώνει έμμεσα την εισβολή και την αντοχή στα φάρμακα. Σε ποντίκια, τα ξενομοσχεύματα GBM συρρικνώνονται χωρίς απώλεια βάρους ή ηπατοτοξικότητα.
• Κερσετίνη (κρεμμύδια, μήλα, μούρα, λάχανο): εκτός από την αντιπολλαπλασιαστική δράση, συνεργεί με την κλασική χημειοθεραπεία (σε ορισμένα μοντέλα - με σισπλατίνη· στο γλοίωμα - με τεμοζολομίδη, μείωσε την τοξικότητα στο σωματικό βάρος). Σε ξενομοσχεύματα, μείωσε τον όγκο του όγκου, το Ki-67, ανέστειλε την EMT (η Ν-καδερίνη, η βιμεντίνη, η β-κατενίνη, το ZEB1 μειώθηκαν· η Ε-καδερίνη αναπτύχθηκε) και οι νανομορφές με κερσετίνη διέκοψαν τη νεοαγγειογένεση μέσω του VEGFR2.
• Απιγενίνη (χαμομήλι, μαϊντανός, σέλινο, θυμάρι): αναστέλλει τη μετανάστευση και πυροδοτεί την απόπτωση στα κύτταρα. Σε ζωντανά μοντέλα, το αποτέλεσμα είναι λιγότερο σταθερό. Σε μία μελέτη, επιτεύχθηκε μόνο μέτρια απόκριση έναντι του γλοιώματος C6. Σε μια άλλη, η απιγενίνη έδρασε ως ραδιοευαισθητοποιητής - κατέστειλε τη γλυκόλυση (HK, PFK, PK, LDH), μείωσε τις GLUT1/3 και PKM2 και έτσι έκανε τα κύτταρα πιο ευαίσθητα στην ακτινοβολία 8 Gy.

Σχεδόν όλα αυτά τα μόρια υποφέρουν από το ίδιο πρόβλημα: κακή διαλυτότητα, χαμηλή βιοδιαθεσιμότητα από το στόμα, ταχεία σύζευξη στο ήπαρ και κακή διείσδυση στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Έτσι, οι ερευνητές στρέφονται σε τεχνολογίες χορήγησης - και αυτό φαίνεται να λειτουργεί.

Πώς «παραδίδονται» στον στόχο

• Νανολιποσώματα και πολυμερικά μικκύλια (συμπεριλαμβανομένου του MPEG-PCL): σταθεροποιούν το μόριο, βελτιώνουν το προφίλ κατανομής, αυξάνουν την απορρόφηση από τα κύτταρα του γλοιώματος.
• Βιλοσώματα και συστήματα επικαλυμμένα με χιτοζάνη για την ενδορινική οδό: αυξάνουν τη ρευστότητα/τον χρόνο κατακράτησης της μεμβράνης στη ρινική κοιλότητα και βελτιώνουν την πρόσβαση στο ΚΝΣ, παρακάμπτοντας ορισμένα εμπόδια.
• Νανοσωματίδια PLGA, «μαγνητολιποσώματα», συζεύγματα αλβουμίνης/λακτοφερρίνης, κ.λπ.: βελτιώνουν τη μεταφορά διαμέσου του αιματοεγκεφαλικού φραγμού και τη συσσώρευση στον όγκο. Μεμονωμένες πλατφόρμες φέρουν ειδικά κερσετίνη + μεταβολικό αναστολέα (3-BP), η οποία μείωσε την αγγειογένεση και τον όγκο του όγκου σε ποντίκια.

Για να είμαστε δίκαιοι, όλα αυτά βρίσκονται ακόμη σε προκλινικό στάδιο. Καμία από τις ενώσεις δεν έχει ακόμη συμπεριληφθεί σε τυχαιοποιημένες δοκιμές σε ασθενείς με γλοιώματα και η συγκρισιμότητα των μελετών σε ζώα περιορίζεται από διαφορετικά σχέδια, δόσεις και διάρκειες. Υπάρχουν όμως ορισμένες ενδείξεις σχετικά με το με τι να συνδυαστούν.

Τι μπορεί να ενισχύσει το αποτέλεσμα στο μέλλον

• Οι συνδυασμοί με ακτινοθεραπεία (απιγενίνη ως ακτινοευαισθητοποιητής) και με τεμοζολομίδη/άλλα κυτταροστατικά (κερσετίνη/λουτεολίνη) αποτελούν μια ιδέα για τη δοκιμή δοσοεξοικονομικών σχημάτων.
• Προφίλ MicroRNA: η λουτεολίνη/απιγενίνη πιθανώς μεταβάλλει το «δίκτυο» ρύθμισης των γονιδίων του όγκου. Η συστηματική omnics θα μπορούσε να προτείνει στόχους και βιοδείκτες απόκρισης.
• Μοντελοποίηση φαρμακοκινητικής/φαρμακοδυναμικής: θα βοηθήσει στην επιλογή δοσολογικών σχημάτων και «παραθύρων» για τη διατήρηση θεραπευτικών συγκεντρώσεων στον ιστό του όγκου με ελάχιστους κινδύνους.
• Τυποποίηση μοντέλων: σήμερα, η ποικιλομορφία των μεθόδων καθιστά δύσκολη τη σύγκριση των αποτελεσμάτων μεταξύ μελετών· απαιτούνται πρωτόκολλα με ομοιόμορφα τελικά σημεία (όγκος, Ki-67, αγγειακή πυκνότητα, επιβίωση).

Τέλος, ένα σημαντικό «γήινο» συμπέρασμα: η κατανάλωση τσαγιού χαμομηλιού ή η κατανάλωση περισσότερου μαϊντανού είναι, φυσικά, καλή, αλλά όχι θεραπεία για το γλοίωμα. Οι συγκεντρώσεις που είναι αποτελεσματικές σε πειράματα είναι ασύγκριτες με εκείνες που παρέχονται από μια κανονική διατροφή, και η προσέγγιση με τα συμπληρώματα διατροφής έχει τόσο κινδύνους όσο και ψευδαισθήσεις. Εάν αυτά τα μόρια έχουν κλινικό μέλλον, τότε σε νανομορφές και σε συνδυαστικά σχήματα, και όχι ως ανεξάρτητα «φυσικά φάρμακα».

Περίληψη

Η λουτεολίνη, η κερσετίνη και η απιγενίνη εμφανίζουν πειστική αντιγλοιωματική δράση σε κυτταρικές σειρές και ζώα, αλλά η πορεία τους προς την κλινική πράξη περιορίζεται από τη φαρμακοκινητική και τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Το οπλοστάσιο περιλαμβάνει ήδη τεχνολογικές λύσεις για χορήγηση και λογικούς συνδυασμούς με ακτινοθεραπεία/χημειοθεραπεία. Το επόμενο βήμα είναι οι καλά σχεδιασμένες προκλινικές και κλινικές δοκιμές με βιοδείκτες απόκρισης.

Πηγή: Justyńska W., Grabarczyk M., Smolińska E., et al. Διαιτητικές πολυφαινόλες: Λουτεολίνη, Κερσετίνη και Απιγενίνη ως πιθανοί θεραπευτικοί παράγοντες στη θεραπεία των γλοιωμάτων. Nutrients. 2025;17(13):2202. https://doi.org/10.3390/nu17132202