Επανεξέταση της μετφορμίνης: Η εγκεφαλική οδός αποτελεί τη βάση της αντιδιαβητικής της δράσης

Παρόλο που η μετφορμίνη αποτελεί τον βασικό παράγοντα θεραπείας για τον διαβήτη τύπου 2 για περισσότερα από 60 χρόνια, οι ερευνητές δεν έχουν ακόμη κατανοήσει πλήρως τον ακριβή τρόπο λειτουργίας της.

Επιστήμονες στο Baylor College of Medicine, μαζί με διεθνείς συναδέλφους, ανακάλυψαν έναν προηγουμένως άγνωστο παράγοντα που μεσολαβεί στις κλινικά σημαντικές επιδράσεις της μετφορμίνης: τον εγκέφαλο. Εντοπίζοντας τη συμμετοχή της εγκεφαλικής οδού στην αντιδιαβητική δράση της μετφορμίνης, οι ερευνητές άνοιξαν νέες δυνατότητες για πιο αποτελεσματική και ακριβή θεραπεία του διαβήτη.

Η μελέτη δημοσιεύεται στο περιοδικό Science Advances.

«Η μετφορμίνη θεωρείται εδώ και καιρό ότι μειώνει τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα κυρίως αναστέλλοντας την παραγωγή της στο ήπαρ. Ορισμένες μελέτες έχουν υποδείξει μια επίδραση μέσω του εντέρου», δήλωσε ο επικεφαλής συγγραφέας Δρ. Makoto Fukuda, επίκουρος καθηγητής παιδιατρικής (τμήμα διατροφής) στο Baylor College of Medicine.

«Αποφασίσαμε να μελετήσουμε τον εγκέφαλο επειδή αναγνωρίζεται ως σημαντικός ρυθμιστής του μεταβολισμού της γλυκόζης σε όλο το σώμα. Θέλαμε να μάθουμε εάν και πώς ο εγκέφαλος εμπλέκεται στις αντιδιαβητικές επιδράσεις της μετφορμίνης».

Η ομάδα επικεντρώθηκε σε μια μικρή πρωτεΐνη που ονομάζεται Rap1, η οποία βρίσκεται σε μια συγκεκριμένη περιοχή του εγκεφάλου που ονομάζεται κοιλιακός-έσω υποθάλαμος (VMH). Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι η ικανότητα της μετφορμίνης να μειώνει το σάκχαρο στο αίμα σε κλινικά σχετικές δόσεις εξαρτάται από την απενεργοποίηση της Rap1 σε αυτήν την περιοχή του εγκεφάλου.

Για να το δοκιμάσουν αυτό, ο Φουκούντα και οι συνάδελφοί του χρησιμοποίησαν γενετικά τροποποιημένα ποντίκια που δεν είχαν το Rap1 στο VMH. Αυτά τα ποντίκια τρέφονταν με δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά για να μιμηθούν τον διαβήτη τύπου 2. Όταν χορηγήθηκαν χαμηλές δόσεις μετφορμίνης, το φάρμακο δεν μείωσε τα επίπεδα γλυκόζης. Ωστόσο, άλλα φάρμακα για τον διαβήτη, όπως η ινσουλίνη και οι αγωνιστές GLP-1, συνέχισαν να λειτουργούν.

Για να επιβεβαιώσουν περαιτέρω τον ρόλο του εγκεφάλου, οι ερευνητές ενέθηκαν μικροδόσεις μετφορμίνης απευθείας στον εγκέφαλο διαβητικών ποντικών. Το αποτέλεσμα ήταν σημαντική μείωση των επιπέδων σακχάρου στο αίμα — ακόμη και σε δόσεις χιλιάδες φορές χαμηλότερες από αυτές που λαμβάνονται συνήθως από το στόμα.

«Εξετάσαμε επίσης ποια κύτταρα στο VMH εμπλέκονται στη δράση της μετφορμίνης», δήλωσε ο Fukuda. «Διαπιστώσαμε ότι οι νευρώνες SF1 ενεργοποιούνται όταν η μετφορμίνη εισέρχεται στον εγκέφαλο, γεγονός που υποδηλώνει ότι εμπλέκονται άμεσα στον μηχανισμό δράσης του φαρμάκου».

Χρησιμοποιώντας τομές εγκεφάλου, οι επιστήμονες κατέγραψαν την ηλεκτρική δραστηριότητα αυτών των νευρώνων. Η μετφορμίνη ενεργοποίησε τους περισσότερους από αυτούς, αλλά μόνο παρουσία της πρωτεΐνης Rap1. Σε ποντίκια που δεν είχαν Rap1 σε αυτούς τους νευρώνες, η μετφορμίνη δεν είχε καμία επίδραση, δείχνοντας ότι η Rap1 είναι απαραίτητη για να «ενεργοποιήσει» η μετφορμίνη αυτά τα εγκεφαλικά κύτταρα και να μειώσει τα επίπεδα γλυκόζης.

«Αυτή η ανακάλυψη αλλάζει τον τρόπο που σκεφτόμαστε τη μετφορμίνη», λέει ο Φουκούντα. «Δραστηριοποιείται όχι μόνο στο ήπαρ και τα έντερα, αλλά και στον εγκέφαλο. Διαπιστώσαμε ότι ενώ το ήπαρ και τα έντερα απαιτούν υψηλές συγκεντρώσεις του φαρμάκου, ο εγκέφαλος ανταποκρίνεται σε πολύ χαμηλές δόσεις».

Ενώ λίγα αντιδιαβητικά φάρμακα επηρεάζουν τον εγκέφαλο, αυτή η μελέτη δείχνει ότι η ευρέως χρησιμοποιούμενη μετφορμίνη το έκανε αυτό συνεχώς.

«Αυτά τα ευρήματα ανοίγουν την πόρτα σε νέες θεραπείες για τον διαβήτη που στοχεύουν άμεσα σε αυτήν την εγκεφαλική οδό», λέει ο Φουκούντα.
«Επιπλέον, η μετφορμίνη είναι γνωστό ότι έχει επιπρόσθετα ευεργετικά αποτελέσματα, όπως η επιβράδυνση της γήρανσης του εγκεφάλου. Σχεδιάζουμε να μελετήσουμε εάν η ίδια οδός σηματοδότησης Rap1 στον εγκέφαλο είναι υπεύθυνη για αυτά τα αποτελέσματα».