Αντικαρκινικό εμβόλιο κατά της «διάσπασης» του KRAS: τα πρώτα ενθαρρυντικά αποτελέσματα στον καρκίνο του παγκρέατος και του παχέος εντέρου

Τα τελικά αποτελέσματα της φάσης 1 της κλινικής δοκιμής AMPLIFY-201 δημοσιεύθηκαν στο Nature Medicine: το «έτοιμο για χρήση» αμφίφιλο εμβόλιο ELI-002 2P, που στοχεύει τις μεταλλάξεις KRAS (G12D και G12R) και χορηγείται απευθείας στους λεμφαδένες μέσω της κυκλοφορίας της λευκωματίνης, προκάλεσε ισχυρές και μακροχρόνιες αποκρίσεις Τ-κυττάρων σε ασθενείς με καρκίνο του παγκρέατος και του παχέος εντέρου με ελάχιστη υπολειμματική νόσο μετά από τοπική θεραπεία. Η ισχύς της ανοσολογικής απόκρισης συσχετίστηκε με τα κλινικά αποτελέσματα: σε ασθενείς με «υψηλή» απόκριση Τ, η διάμεση επιβίωση χωρίς ακτινολογική υποτροπή και η συνολική επιβίωση δεν επιτεύχθηκαν, ενώ σε ασθενείς με «χαμηλή» απόκριση ήταν 3,02 μήνες και 15,98 μήνες, αντίστοιχα. Δεν εντοπίστηκαν νέα σήματα ασφάλειας.

Φόντο

• Μια μεγάλη ανεκπλήρωτη ανάγκη. Μετά από «ριζική» θεραπεία, ο καρκίνος του παγκρέατος (PDAC) επανεμφανίζεται πολύ συχνά: σε ορισμένες σειρές, ≈60–80% των ασθενών εμφανίζουν υποτροπή τα πρώτα 1–2 χρόνια. Σε πολλές περιπτώσεις, η υποτροπή μπορεί να ανιχνευθεί με ctDNA-MRD νωρίτερα από ό,τι με απεικονιστική εξέταση — η ctDNA-θετική κατάσταση προβλέπει σταθερά ταχεία υποτροπή της νόσου και χειρότερη επιβίωση.
• Γιατί KRAS; Οι μεταλλάξεις-οδηγοί του KRAS υπάρχουν σε >85–90% των PDAC και σε περίπου ~50% των καρκίνων του παχέος εντέρου. Σε υποτύπους PDAC, οι πιο συνηθισμένοι είναι ο G12D (~40–45%) και ο G12R (~10–17%). Αυτό σημαίνει ότι η στόχευση της ανοσολογικής απόκρισης σε αυτά τα «δημόσια» νεοαντιγόνα καλύπτει δυνητικά ένα μεγάλο ποσοστό ασθενών.
• Πώς διαφέρει το εμβόλιο από τα «χάπια KRAS»; Οι αναστολείς KRAS G12C λειτουργούν μόνο σε ένα σπάνιο ποσοστό του PDAC (~1–2%), και για τους G12D/G12R, οι χημικοί αναστολείς βρίσκονται ακόμη σε πρώιμες δοκιμές (π.χ., MRTX1133). Επομένως, η στρατηγική του εμβολίου — η διέγερση των Τ κυττάρων ώστε να αναγνωρίζουν τις πιο κοινές παραλλαγές του KRAS — φαίνεται πρακτική στον PDAC/CRC.
• Το παράθυρο εφαρμογής είναι «ελάχιστη υπολειμματική νόσος ». Η λογική είναι ότι όταν ο όγκος δεν είναι πλέον ορατός, αλλά το ctDNA/βιοδείκτες υποδεικνύουν ίχνη νόσου, είναι ευκολότερο για το ανοσοποιητικό σύστημα να «εντοπίσει» μικροσκοπικές αλλοιώσεις. Αυτός είναι ο λόγος για τον οποίο το AMPLIFY-201 περιελάμβανε ασθενείς με MRD+ μετά από τοπική θεραπεία.
• Χορήγηση στους λεμφαδένες μέσω «ανύψωσης λευκωματίνης». Στην ELI-002, τα πεπτιδικά αντιγόνα KRAS (G12D/R) και το ανοσοενισχυτικό CpG-7909 γίνονται αμφίφιλα: οι λιπιδικές «ουρές» προσκολλώνται στην λευκωματίνη και «χορηγούν» το σύμπλεγμα στους λεμφαδένες, όπου σχηματίζεται μια πιο ισχυρή Τ-απόκριση από ό,τι στα συμβατικά πεπτιδικά εμβόλια. Αυτή η πλατφόρμα («αυτοσύνδεση λευκωματίνης») επικυρώθηκε προκλινικά και σε πρώιμα στάδια.
• Γιατί «έτοιμα προς χρήση» και όχι εξατομικευμένα. Τα εξατομικευμένα εμβόλια mRNA για το PDAC έχουν ήδη δείξει ανοσογονικότητα, αλλά απαιτούν ατομική παραγωγή και χρόνο από τον ασθενή. Το ELI-002 χρησιμοποιεί έτοιμα «δημόσια» επίτοπα KRAS, επομένως είναι δυνητικά ευκολότερη και ταχύτερη η κλιμάκωσή του — ένα σημαντικό πλεονέκτημα για την επικουρική θεραπεία.
• Πού βρίσκεται η κλινική τώρα; Η Φάση 1 της μελέτης AMPLIFY-201 (ELI-002 2P) στο Nature Medicine έδειξε υψηλή απόκριση στην Τ3 και τη συσχέτισή της με τα αποτελέσματα σε ασθενείς με PDAC/CRC μετά από τοπική θεραπεία. Η Φάση 1/2 της μελέτης AMPLIFY-7P (μια διευρυμένη έκδοση με 7 πεπτίδια) βρίσκεται σε εξέλιξη με τυχαιοποίηση έναντι παρατήρησης.

Τι είναι αυτό το εμβόλιο και πώς λειτουργεί;

Τα ELI-002 2P είναι αμφίφιλα πεπτιδικά αντιγόνα του μεταλλαγμένου KRAS (G12D, G12R) + του αμφίφιλου ανοσοενισχυτικού CpG-7909. Τα μόρια έχουν λιπιδικές ουρές «ραμμένες» πάνω τους, οι οποίες συνδέονται με την αλβουμίνη και μεταφέρουν το σύμπλεγμα μακριά από το σημείο της ένεσης στους λεμφαδένες, όπου το αντιγόνο συλλαμβάνεται από τα δενδριτικά κύτταρα — έτσι σχηματίζεται μια ισχυρότερη απόκριση CD4⁺/CD8⁺ σε σχέση με τα συμβατικά πεπτιδικά εμβόλια. Το KRAS είναι ένας βολικός στόχος: οι μεταλλάξεις-οδηγοί εμφανίζονται σε ≈93% των PDAC και ≈50% των CRC, αναγνωρίζονται από πολλά αλληλόμορφα HLA και σπάνια «χάνονται» κατά την εξέλιξη του όγκου.

Σχεδιασμός AMPLIFY-201

Η μελέτη περιελάμβανε 25 ασθενείς (20 με PDAC, 5 με CRC) μετά από ριζική τοπική θεραπεία, οι οποίοι δεν είχαν σημάδια όγκου στις εικόνες, αλλά παρέμενε ελάχιστη υπολειμματική νόσος (MRD⁺) - σύμφωνα με το ctDNA ή/και τους καρκινικούς δείκτες (CA19-9, CEA). Το εμβόλιο χορηγήθηκε ως μονοθεραπεία. Μέχρι την ημερομηνία αποκοπής (24 Σεπτεμβρίου 2024), η διάμεση παρακολούθηση ήταν 19,7 μήνες. Οι επισκέψεις πρωτοκόλλου ολοκληρώθηκαν τον Αύγουστο του 2024.

Κύρια αποτελέσματα

• Ανοσογονικότητα. Το 84% (21/25) των ασθενών παρουσίασαν mKRAS-ειδικές αποκρίσεις Τ-κυττάρων. Το 100% ανταποκρίθηκε στις δύο μέγιστες δόσεις ανοσοενισχυτικού. Το 71% προκάλεσε αποκρίσεις τόσο CD4⁺ όσο και CD8⁺. Η πλειοψηφία εμφάνισε κυτταροτοξικό προφίλ (γκρανζύμη Β, περφορίνη) και μνήμη.
• Κατώφλι «αποτελεσματικής» απόκρισης. Η ανάλυση ROC εντόπισε ένα κατώφλι αύξησης 9,17 φορές στην T-απόκριση (σε σύγκριση με την αρχική τιμή). Σε ασθενείς πάνω από το κατώφλι, η διάμεση ακτινολογική επιβίωση χωρίς υποτροπή δεν επιτεύχθηκε έναντι 3,02 μηνών «κάτω από το κατώφλι» (HR 0,12; p=0,0002). Η διάμεση συνολική επιβίωση δεν επιτεύχθηκε έναντι 15,98 μηνών (HR 0,23; p=0,0099).
• «Εξάπλωση» αντιγόνου. Η εξάπλωση αντιγόνου παρατηρήθηκε στο 67% των περιπτώσεων — η εμφάνιση Τ κυττάρων σε μεμονωμένα αντιγόνα όγκου που δεν περιλαμβάνονταν στο εμβόλιο. Αυτό είναι ένα σημάδι ότι η κύρια επίθεση στο KRAS «αύξησε» ευρύτερη αντικαρκινική ανοσία.
• Ασφάλεια: Δεν εντοπίστηκαν νέα σήματα τοξικότητας κατά τη διάρκεια της εκτεταμένης παρακολούθησης.

Γιατί είναι αυτό σημαντικό;

Ο καρκίνος του παγκρέατος και ορισμένοι όγκοι του παχέος εντέρου με μεταλλάξεις KRAS ανταποκρίνονται ελάχιστα στην ανοσοθεραπεία και συχνά υποτροπιάζουν ακόμη και μετά από «ριζική» θεραπεία. Εδώ, παρουσιάζεται μια ρεαλιστική στρατηγική για τη θεραπεία συντήρησης ασθενών με MRD⁺: ένα τυποποιημένο εμβόλιο που δεν απαιτεί μακρά παραγωγή, με σαφή χορήγηση στους λεμφαδένες και έναν βιοδείκτη οφέλους (πλάτος απόκρισης Τ ≥9,17×). Αυτό διακρίνει το ELI-002 από τα εξατομικευμένα εμβόλια νεοαντιγόνου, τα οποία είναι αποτελεσματικά αλλά δύσκολο να παρασκευαστούν.

Τι δεν αποδεικνύει αυτό (περιορισμοί)

Πρόκειται για μια μικρή, μη τυχαιοποιημένη φάση 1. Ορισμένοι ασθενείς έλαβαν επακόλουθη θεραπεία όταν οι βιοδείκτες αυξήθηκαν, κάτι που μπορεί να επηρέασε τα αποτελέσματα. Η συσχέτιση ισχυρής απόκρισης Τ → κλινικού οφέλους είναι πειστική, αλλά απαιτούνται τυχαιοποιημένες μελέτες φάσης 2/3, συμπεριλαμβανομένου του συνδυασμού με χημειοθεραπεία/ανοσοθεραπεία και για άλλες παραλλαγές KRAS.

Τι ακολουθεί;

Οι συγγραφείς τονίζουν τις δυνατότητες της έγκαιρης παρέμβασης στο παράθυρο MRD και της δοκιμής συνδυασμών (π.χ. σημεία ελέγχου) - ειδικά επειδή ορισμένοι ασθενείς χωρίς ακτινολογική υποτροπή μετά τον εμβολιασμό υποβλήθηκαν σε επακόλουθη θεραπεία. Ένα περαιτέρω κλινικό πρόγραμμα βρίσκεται σε εξέλιξη (NCT04853017). Παράλληλα, ανεξάρτητοι εμπειρογνώμονες ζήτησαν προσεκτική ερμηνεία των αποτελεσμάτων φάσης 1 και αναμονή για τυχαιοποιημένη επιβεβαίωση.

Πηγή: Nature Medicine, 11 Αυγούστου 2025 - Αμφίφιλο εμβόλιο mKRAS-ειδικό για τους λεμφαδένες στον καρκίνο του παγκρέατος και του παχέος εντέρου: τελικά αποτελέσματα της δοκιμής AMPLIFY-201 φάσης 1.