Υπερευαισθησία στα φάρμακα: αιτίες, συμπτώματα, διάγνωση, θεραπεία

Η υπερευαισθησία στα φάρμακα είναι μια ανοσολογικά διαμεσολαβούμενη αντίδραση. Τα συμπτώματα κυμαίνονται από ήπια έως σοβαρά και περιλαμβάνουν δερματικό εξάνθημα, αναφυλαξία και ορονοσία. Η διάγνωση είναι κλινική. Οι δερματικές δοκιμασίες είναι πληροφοριακές. Η θεραπεία περιλαμβάνει τη διακοπή του φαρμάκου, τη χορήγηση αντιισταμινικών (εάν ενδείκνυται) και μερικές φορές την απευαισθητοποίηση.

Η υπερευαισθησία στο φάρμακο πρέπει να διαφοροποιείται από τις τοξικές και παρενέργειες που μπορεί να εμφανιστούν κατά τη λήψη μεμονωμένων φαρμάκων ή του συνδυασμού τους.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Παθογένεση

Ορισμένες πρωτεΐνες και τα περισσότερα πολυπεπτιδικά φάρμακα (π.χ. ινσουλίνη, θεραπευτικά αντισώματα) μπορούν να διεγείρουν άμεσα την παραγωγή αντισωμάτων. Ωστόσο, τα περισσότερα φάρμακα δρουν ως απτένια, τα οποία συνδέονται ομοιοπολικά με πρωτεΐνες ορού ή κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που αποτελούν τα μόρια του κύριου συμπλέγματος ιστοσυμβατότητας (MHC). Αυτή η σύνδεση καθιστά αυτές τις πρωτεΐνες ανοσογόνες, διεγείροντας την παραγωγή αντισωμάτων κατά του φαρμάκου, μια απόκριση των Τ-κυττάρων έναντι του φαρμάκου ή και τα δύο. Τα απτένια μπορούν επίσης να συνδεθούν απευθείας με μόρια MHC τάξης II, ενεργοποιώντας άμεσα τα Τ κύτταρα. Τα προαπτένια γίνονται απτένια μέσω μεταβολικών αντιδράσεων. Για παράδειγμα, η ίδια η πενικιλίνη δεν είναι αντιγόνο, αλλά το κύριο προϊόν αποδόμησής της, το βενζυλοπενικιλλοϊκό οξύ, μπορεί να συνδυαστεί με πρωτεΐνες ιστών για να σχηματίσει βενζυλοπενικιλλοϋλ (BPO), έναν κύριο αντιγονικό καθοριστή. Ορισμένα φάρμακα συνδέονται απευθείας με και διεγείρουν τους υποδοχείς των Τ-κυττάρων (TCRs). Η κλινική σημασία της μη απτενικής σύνδεσης με τους TCRs δεν έχει ακόμη τεκμηριωθεί.

Δεν είναι σαφές πώς συμβαίνει η πρωτογενής ευαισθητοποίηση και πώς εμπλέκονται αρχικά οι έμφυτοι ανοσοποιητικοί μηχανισμοί, αλλά μόλις ένα φάρμακο διεγείρει την ανοσολογική απόκριση, παρατηρείται διασταυρούμενη αντιδραστικότητα σε φάρμακα εντός και μεταξύ φαρμάκων της κατηγορίας. Για παράδειγμα, ασθενείς που είναι ευαισθητοποιημένοι στην πενικιλίνη είναι πολύ πιθανό να αντιδράσουν στις ημισυνθετικές πενικιλίνες (π.χ., αμοξικιλλίνη, καρβενικιλλίνη, τικαρκιλλίνη) και περίπου το 10% αυτών των ασθενών θα αντιδράσουν στις κεφαλοσπορίνες, οι οποίες έχουν παρόμοια δομή βήτα-λακτάμης. Ωστόσο, κάποια φαινομενική διασταυρούμενη αντιδραστικότητα (π.χ., μεταξύ σουλφοναμιδικών αντιβιοτικών και μη αντιβιοτικών) είναι πιθανότερο να οφείλεται σε προδιάθεση για αλλεργικές αντιδράσεις παρά σε ειδική ανοσολογική διασταυρούμενη αντιδραστικότητα. Έτσι, δεν είναι κάθε φαινομενική αντίδραση αλλεργική. Για παράδειγμα, η αμοξικιλλίνη προκαλεί εξάνθημα, αλλά το εξάνθημα δεν προκαλείται από το ανοσοποιητικό σύστημα και δεν αποκλείει τη μελλοντική χρήση του φαρμάκου.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Συμπτώματα υπερευαισθησία στα φάρμακα

Τα συμπτώματα και τα σημεία ποικίλλουν σημαντικά ανάλογα με τον ασθενή και το φάρμακο, και τα ίδια φάρμακα μπορεί να προκαλέσουν διαφορετικές αντιδράσεις σε διαφορετικούς ασθενείς. Η πιο σοβαρή εκδήλωση είναι η αναφυλαξία. Το εξάνθημα, η κνίδωση και ο πυρετός είναι πιο συχνά. Οι επίμονες φαρμακευτικές αντιδράσεις είναι σπάνιες.

Υπάρχουν και άλλα διακριτικά κλινικά σύνδρομα. Η ορονοσία συνήθως ξεκινά 7 έως 10 ημέρες μετά την έκθεση στο φάρμακο και χαρακτηρίζεται από πυρετό, αρθραλγία και εξάνθημα. Ο μηχανισμός ανάπτυξης περιλαμβάνει τον σχηματισμό συμπλεγμάτων φαρμάκου-αντισώματος και την ενεργοποίηση του συμπληρώματος. Μερικοί ασθενείς αναπτύσσουν σοβαρή αρθρίτιδα, οίδημα ή γαστρεντερικά συμπτώματα. Τα συμπτώματα είναι αυτοπεριοριζόμενα και διαρκούν από 1 έως 2 εβδομάδες. Τα βήτα-λακταμικά αντιβιοτικά και οι σουλφοναμίδες, η δεξτράνη σιδήρου και η καρβαμαζεπίνη είναι οι πιο συνηθισμένοι αιτιολογικοί παράγοντες.

Αιμολυτική αναιμία εμφανίζεται όταν σχηματίζεται ένα σύμπλοκο αντισώματος-φαρμάκου-ερυθροκυττάρων ή όταν ένα φάρμακο (π.χ. μεθυλντόπα) μεταβάλλει τη μεμβράνη των ερυθρών αιμοσφαιρίων, εκθέτοντας αντιγόνα που προκαλούν παραγωγή αυτοαντισωμάτων. Ορισμένα φάρμακα προκαλούν πνευμονική βλάβη. Η σωληναριοδιάμεση νεφρίτιδα είναι μια συχνή νεφρική αλλεργική αντίδραση. Η μεθικιλλίνη, τα αντιμικροβιακά και η σιμετιδίνη είναι συχνές αιτίες. Η υδραλαζίνη και η προκαϊναμίδη μπορεί να προκαλέσουν σύνδρομο τύπου ΣΕΛ. Αυτό το σύνδρομο είναι σχετικά καλοήθη, προστατεύοντας τα νεφρά και το κεντρικό νευρικό σύστημα. η δοκιμασία αντιπυρηνικών αντισωμάτων είναι θετική. Η πενικιλαμίνη μπορεί να προκαλέσει ΣΕΛ και άλλες αυτοάνοσες ασθένειες (π.χ. μυασθένεια gravis).

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Διαγνωστικά υπερευαισθησία στα φάρμακα

Η διάγνωση τίθεται όταν η αντίδραση στο φάρμακο αναπτύσσεται σε σύντομο χρονικό διάστημα: από λίγα λεπτά έως ώρες μετά τη λήψη του φαρμάκου. Ωστόσο, πολλοί ασθενείς αναφέρουν μια όψιμη αντίδραση αβέβαιης προέλευσης. Σε ορισμένες περιπτώσεις, όταν δεν είναι δυνατόν να βρεθεί ισοδύναμο υποκατάστατο (για παράδειγμα, πενικιλίνη στη θεραπεία της σύφιλης), είναι απαραίτητο να διεξαχθούν δερματικές δοκιμασίες.

Δερματικές δοκιμασίες. Οι δερματικές δοκιμασίες σε περιπτώσεις υπερευαισθησίας άμεσου τύπου (IgE-μεσολαβούμενης) βοηθούν στη διάγνωση αντιδράσεων σε βήτα-λακταμικά αντιβιοτικά, ξένο (ξενογενή) ορό, ορισμένα εμβόλια και πολυπεπτιδικές ορμόνες. Ωστόσο, μόνο το 10-20% των ασθενών που αντιδρούν στην πενικιλίνη έχουν συνήθως θετικές δερματικές δοκιμασίες. Για πολλά φάρμακα (συμπεριλαμβανομένων των κεφαλοσπορινών), οι δοκιμασίες είναι αναξιόπιστες και, επειδή διαγιγνώσκουν μόνο αλλεργία που προκαλείται από IgE, δεν προβλέπουν την ανάπτυξη νοσηροειδούς εξανθήματος, αιμολυτικής αναιμίας ή νεφρίτιδας.

Η δερματική δοκιμασία πενικιλίνης είναι απαραίτητη σε ασθενείς με ιστορικό άμεσης υπερευαισθησίας που πρόκειται να λάβουν θεραπεία με πενικιλίνη. Το συζευγμένο BPO-πολυλυσίνης και η πενικιλίνη G χρησιμοποιούνται με ισταμίνη και φυσιολογικό ορό ως έλεγχοι. Αρχικά χρησιμοποιείται μια δοκιμασία νυγμού. Εάν ο ασθενής έχει ιστορικό σοβαρών βίαιων αντιδράσεων, τα αντιδραστήρια θα πρέπει να αραιωθούν 100 φορές για την αρχική δοκιμασία. Εάν η δοκιμασία νυγμού είναι αρνητική, μπορεί να γίνει ενδοδερμική δοκιμασία. Εάν η δερματική δοκιμασία είναι θετική, η θεραπεία του ασθενούς με πενικιλίνη μπορεί να προκαλέσει αναφυλακτική αντίδραση. Εάν η δοκιμασία είναι αρνητική, μια σοβαρή αντίδραση είναι απίθανη αλλά δεν αποκλείεται. Αν και η δερματική δοκιμασία πενικιλίνης δεν προκαλεί de novo υπερευαισθησία, οι ασθενείς εξετάζονται αμέσως πριν από την έναρξη της θεραπείας με πενικιλίνη.

Στις δερματικές δοκιμασίες για ξενογενή ορό, ασθενείς χωρίς ιστορικό ατοπίας και που δεν έχουν λάβει προηγουμένως σκευάσματα ορού αλόγου εξετάζονται πρώτα με τεστ νυγμού χρησιμοποιώντας αραίωση 1:10. Εάν το αποτέλεσμα της δοκιμασίας είναι αρνητικό, εγχέονται ενδοδερμικά 0,02 ml αραίωσης 1:1000. Σε ευαίσθητους ασθενείς, θα σχηματιστεί ένας πομφός διαμέτρου μεγαλύτερης από 0,5 cm εντός 15 λεπτών. Όλοι οι ασθενείς που μπορεί να έχουν λάβει προηγουμένως σκευάσματα ορού, είτε έχουν αντιδράσει είτε όχι, και με ύποπτο ιστορικό αλλεργίας εξετάζονται πρώτα χρησιμοποιώντας αραίωση 1:1000. Τα αρνητικά αποτελέσματα αποκλείουν την πιθανότητα αναφυλαξίας, αλλά δεν προβλέπουν μελλοντική εμφάνιση ορονοσίας.

Άλλες δοκιμές. Οι δοκιμές πρόκλησης φαρμάκων χρησιμοποιούν φάρμακα που μπορούν να προκαλέσουν αντιδράσεις υπερευαισθησίας σε αυξανόμενες δόσεις μέχρι να εμφανιστεί μια αντίδραση. Αυτή η δοκιμή φαίνεται να είναι ασφαλής και αποτελεσματική όταν διεξάγεται υπό επίβλεψη. Οι δοκιμές για αιματολογικά φάρμακα περιλαμβάνουν άμεσες και έμμεσες δοκιμές αντισφαιρίνης. Οι δοκιμές για φάρμακα που προκαλούν άλλους τύπους υπερευαισθησίας (π.χ. RAST, απελευθέρωση ισταμίνης, αποκοκκίωση μαστοκυττάρων ή βασεόφιλων, μετασχηματισμός λεμφοκυττάρων) είναι αναξιόπιστες ή πειραματικές.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Διαφορική διάγνωση

Η υπερευαισθησία στο φάρμακο πρέπει να διαφοροποιείται από τις τοξικές και παρενέργειες που μπορεί να εμφανιστούν κατά τη λήψη μεμονωμένων φαρμάκων ή του συνδυασμού τους.

Θεραπεία υπερευαισθησία στα φάρμακα

Η θεραπεία συνίσταται στη διακοπή του φαρμάκου που προκαλεί την αντίδραση. Τα περισσότερα συμπτώματα και ενοχλήσεις γίνονται πιο εμφανή μέσα σε λίγες ημέρες μετά τη διακοπή του φαρμάκου. Η υποστηρικτική θεραπεία για τις οξείες αντιδράσεις αποτελείται από αντιισταμινικά για τον κνησμό, ΜΣΑΦ για την αρθραλγία, γλυκοκορτικοειδή για πιο σοβαρές αντιδράσεις (π.χ., αποφολιδωτική δερματίτιδα, βρογχόσπασμος) και αδρεναλίνη για την αναφυλαξία. Παθήσεις όπως ο φαρμακευτικός πυρετός, τα μη κνησμώδη δερματικά εξανθήματα και οι ήπιες αντιδράσεις από άλλα οργανικά συστήματα δεν απαιτούν θεραπεία (για τη θεραπεία συγκεκριμένων κλινικών αντιδράσεων, βλ. άλλα κεφάλαια αυτής της δημοσίευσης).

Απευαισθητοποίηση. Η ταχεία απευαισθητοποίηση μπορεί να είναι απαραίτητη σε περιπτώσεις επακριβώς προσδιορισμένης ευαισθησίας και όταν η θεραπεία με αυτό το φάρμακο είναι απαραίτητη ελλείψει εναλλακτικών λύσεων. Εάν είναι δυνατόν, η απευαισθητοποίηση πραγματοποιείται καλύτερα σε συνεργασία με αλλεργιολόγο. Η διαδικασία δεν εκτελείται σε ασθενείς με σύνδρομο Stevens-Johnson. Πριν από την απευαισθητοποίηση, θα πρέπει πάντα να είναι διαθέσιμα 0 ₂, αδρεναλίνη και άλλος εξοπλισμός για ανάνηψη σε περίπτωση αναφυλαξίας.

Η απευαισθητοποίηση βασίζεται σε μια σταδιακή αύξηση της δόσης του αλλεργιογόνου που χορηγείται κάθε 30 λεπτά, ξεκινώντας με την ελάχιστη δόση που προκαλεί υποκλινική αναφυλαξία, φέρνοντας την έκθεση σε μια θεραπευτική δόση. Το αποτέλεσμα αυτής της διαδικασίας βασίζεται στη συνεχή παρουσία του φαρμάκου στον ορό του αίματος και η χορήγησή του δεν πρέπει να διακόπτεται. Η απευαισθητοποίηση ακολουθείται από μια πλήρη θεραπευτική δόση. Η αντίδραση υπερευαισθησίας παρατηρείται συνήθως 24-48 ώρες μετά τη διακοπή της χορήγησης του φαρμάκου. Ελάχιστες αντιδράσεις (π.χ. κνησμός, εξάνθημα) παρατηρούνται συχνά κατά την απευαισθητοποίηση.

Για την πενικιλίνη, μπορεί να χρησιμοποιηθεί η από του στόματος ή η ενδοφλέβια οδός χορήγησης. Δεν συνιστάται η υποδόρια ή ενδομυϊκή χορήγηση. Εάν η ενδοδερμική δοκιμή είναι θετική, εγχέονται ενδοφλεβίως 100 μονάδες (ή mcg)/ml σε μπαλόνι των 50 ml (σύνολο 5000 μονάδες) πολύ αργά για πρώτη φορά. Εάν δεν εμφανιστούν συμπτώματα, ο ρυθμός χορήγησης αυξάνεται σταδιακά μέχρι το μπαλόνι να αδειάσει εντελώς εντός 20 έως 30 λεπτών. Η διαδικασία επαναλαμβάνεται στη συνέχεια με συγκέντρωση 1000 ή 10.000 μονάδων/ml, ακολουθούμενη από την πλήρη θεραπευτική δόση. Εάν εμφανιστούν αλλεργικά συμπτώματα κατά τη διάρκεια της διαδικασίας, ο ρυθμός χορήγησης θα πρέπει να μειωθεί και στον ασθενή να χορηγηθεί η κατάλληλη φαρμακευτική αγωγή. Εάν η δοκιμασία νυγμού για πενικιλίνη είναι θετική ή εάν ο ασθενής έχει παρουσιάσει σοβαρές αλλεργικές αντιδράσεις, η αρχική δόση θα πρέπει να είναι χαμηλότερη.

Για την απευαισθητοποίηση per os, η δόση ξεκινά με 100 μονάδες (mcg). Η δόση διπλασιάζεται κάθε 15 λεπτά έως τις 400.000 μονάδες (δόση 13). Το φάρμακο χορηγείται στη συνέχεια παρεντερικά και, εάν εμφανιστούν αλλεργικά συμπτώματα, αντιμετωπίζονται με κατάλληλα αντιαναφυλακτικά φάρμακα.

Για την τριμεθοπρίμη-σουλφαμεθοξαζόλη και τη βανκομυκίνη, χρησιμοποιείται η ίδια τεχνική όπως και για την πενικιλίνη.

Για ξενογενή ορό. Εάν η δερματική δοκιμασία σε ξενογενή ορό είναι θετική, ο κίνδυνος αναφυλαξίας είναι πολύ υψηλός. Εάν η θεραπεία με ορό είναι απαραίτητη, πρέπει να προηγηθεί απευαισθητοποίηση. Οι δερματικές δοκιμασίες χρησιμοποιούνται για τον προσδιορισμό της κατάλληλης αρχικής δόσης για απευαισθητοποίηση και επιλέγεται η χαμηλότερη δόση που λαμβάνεται από μια σειρά αραιώσεων (η συγκέντρωση στην οποία δεν υπάρχει ή υπάρχει πολύ μικρή αντίδραση). 0,1 ml αυτού του διαλύματος εγχέεται υποδορίως ή αργά ενδοφλεβίως. Η ενδοφλέβια οδός, αν και μη συμβατική, απαιτεί ιατρική παρακολούθηση μέχρι να επιτευχθεί η θεραπευτική συγκέντρωση και ο ρυθμός χορήγησης. Εάν δεν εμφανιστεί αντίδραση εντός 15 λεπτών, η δόση διπλασιάζεται μετά από 15 λεπτά για να φτάσει το 1 ml μη αραιωμένου ορού. Αυτή η δόση επαναλαμβάνεται ενδομυϊκά και εάν δεν εμφανιστεί αντίδραση εντός 15 λεπτών, χορηγείται η πλήρης δόση. Εάν εμφανιστεί αντίδραση, η θεραπεία μπορεί να είναι ακόμα δυνατή. Η δόση μειώνεται, συνταγογραφούνται αντιισταμινικά, όπως για την οξεία κνίδωση, και στη συνέχεια η δόση αυξάνεται πολύ ελαφρά.

Πρόβλεψη

Με την πάροδο του χρόνου, η υπερευαισθησία μειώνεται. Η IgE υπάρχει στο 90% των ασθενών εντός ενός έτους από την αλλεργική αντίδραση και μόνο στο 20-30% μετά από 10 χρόνια. Σε ασθενείς με ιστορικό αναφυλαξίας, τα αντισώματα στο φάρμακο παραμένουν για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα. Στους ασθενείς με αλλεργίες σε φάρμακα θα πρέπει να υπενθυμίζεται να αποφεύγουν τη λήψη του φαρμάκου και να φορούν ένα βραχιόλι αναγνώρισης ή «ειδοποίησης». Τα ιατρικά αρχεία θα πρέπει πάντα να επισημαίνονται ανάλογα.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]