Τη νόσο του Huntington

Η νόσος του Huntington είναι μια αυτοσωματική κυρίαρχη νευροεκφυλιστική ασθένεια, η οποία χαρακτηρίζεται από μια προοδευτική γνωστική εξασθένηση που αρχίζει στη μεσαία ηλικία, ακούσιες κινήσεις και συντονισμό κινήσεων. Η διάγνωση επιβεβαιώνεται με γενετικές εξετάσεις. Η θεραπεία είναι κατά κύριο λόγο συμπτωματική. Συνιστάται στους συγγενείς αίματος να υποβληθούν σε γενετικές εξετάσεις. Ο Γιώργος Χάντιγκτον ήταν ο πρώτος που περιγράφει αυτή την κατάσταση το 1872, αφού εξέτασε μια οικογενειακή περίπτωση της νόσου από τους κατοίκους του Long Island.

Ο επιπολασμός της νόσου Huntington είναι περίπου 10 περιπτώσεις ανά 100.000 κατοίκους και, δεδομένης της καθυστερημένης έναρξης, περίπου 30 άτομα από τα 100.000 έχουν 50% κίνδυνο να τα πάρουν στη ζωή τους. Παρόλο που η ασθένεια εμφανίζεται συχνότερα στην ηλικία των 35-40 ετών, το εύρος ηλικίας της έναρξης είναι αρκετά ευρύ: η πρώτη εμφάνιση παρατηρείται στην ηλικία των 3 ετών, και η πιο πρόσφατη - στα 90 χρόνια. Παρόλο που αρχικά πιστευόταν ότι η ασθένεια χαρακτηρίζεται από 100% διείσδυση, τώρα πιστεύεται ότι αυτό δεν συμβαίνει πάντοτε. Σε άτομα που κληρονόμησαν το γονίδιο για την ασθένεια από τον πατέρα, η ασθένεια εμφανίζεται κατά μέσο όρο 3 χρόνια νωρίτερα από την άνεση, που κληρονόμησε το παθολογικό γονίδιο από τη μητέρα. Ταυτόχρονα, σε περίπου 80% των ασθενών που κληρονόμησαν το παθολογικό γονίδιο από τον πατέρα, η ασθένεια εμφανίζεται μέχρι και 20 χρόνια. Το φαινόμενο μιας πρώιμης εκδήλωσης ενός γενετικού ελαττώματος στους απογόνους ονομάζεται πρόβλεψη.

[1],

Τι προκαλεί τη νόσο του Huntington;

Η νόσος του Huntington δεν έχει τρυφερές προτιμήσεις. Απεικονίζεται η ατροφία του πυρήνα του κερατοειδούς, όπου εκφυλίζονται οι μικροί νευρώνες και μειώνεται το επίπεδο των νευροδιαβιβαστών - γ-αμινοβουτυρικού οξέος (GABA) και των ουσιών Ρ.

Ένα μεταλλαγμένο γονίδιο με αυξημένο αριθμό ("επέκταση") αλληλουχιών CAG DNA (κυστεϊνη - αλανίνη - γλυκίνη), που κωδικοποιεί το αμινοξύ γλουταμίνη, είναι υπεύθυνο για την ανάπτυξη της νόσου του Huntington. Το προϊόν αυτού του γονιδίου - μεγάλη συσσώρευση πρωτεϊνών - περιέχει μια περίσσεια υπολειμμάτων πολυγλουταμίνης, η οποία οδηγεί στη νόσο με έναν άγνωστο μηχανισμό. Όσο περισσότερο επαναλαμβάνεται το CAG, τόσο νωρίτερα η νόσος κάνει το ντεμπούτο και το βαρύτερο πορεία της. Από γενιά σε γενιά, ο αριθμός των επαναλήψεων μπορεί να αυξηθεί, γεγονός που με την πάροδο του χρόνου οδηγεί σε επιδείνωση του οικογενειακού φαινοτύπου.

Παρά το μεγάλο ενδιαφέρον για τις γενετικές και βιοχημικές αλλαγές στη νόσο του Πάρκινσον, η αναζήτηση για τα γονίδια της νόσου ηττήθηκαν μέχρι τα τέλη του 1970. Αυτή τη στιγμή, Nancy Wexler (Ν Wexler) και Allan Tobin (Α Tobin) διοργάνωσε ημερίδα με χορηγία του Ιδρύματος κληρονομικών ασθενειών, προκειμένου να συζητήσουν τη στρατηγική έρευνας για τη γονιδιακή ασθένεια του Huntington. David Housman (Δ Housman), David Botsteyn (Δ Votstein) και Ray White (R. White), ο οποίος συμμετείχε στη συνάντηση, ανέφερε ότι οι πρόσφατα αναπτύξει τεχνικές ανασυνδυασμένου DNA μπορεί να βοηθήσει στην επίτευξη αυτού του στόχου. Ένα βασικό καθήκον στο προετοιμασμένο σχέδιο ήταν να ψάξετε για μια μεγάλη οικογένεια τα μέλη της οποίας έπασχαν από τη νόσο του Huntington σε πολλές γενιές - για να ληφθεί ένα δείγμα DNA. Το 1979 ξεκίνησε ένα κοινό έργο της Βενεζουέλας και τους επιστήμονες των Ηνωμένων Πολιτειών, η οποία προβλέπει μια μεγάλη οικογένεια έρευνα με τη νόσο του Huntington, ο οποίος έζησε στις όχθες της λίμνης Maracheybo (Βενεζουέλα). Το 1983, η νόσος του γονιδίου του Huntington εντοπίστηκε στο τέλος του κοντού βραχίονα του 4ου χρωμοσώματος (Gusellaetal., 1983), και μια δεκαετία αργότερα ανακαλύφθηκε ότι μια μετάλλαξη στο γονίδιο αυτό είναι να αυξηθεί ο αριθμός των επαναλήψεων του τρινουκλεοτιδίου κυτοσίνης-αδενίνη-γουανίνη (CAG) (του Huntington Disease Collaborative Research Group, 1993). Η μεθοδολογία που αναπτύχθηκε από αυτήν την επιστημονική ομάδα θεωρείται σήμερα ως πρότυπο για τη κλωνοποίηση θέσης των νέων γονιδίων.

Ενώ το γονίδιο άγριου τύπου έχει μία έκταση 10-28 CAG επαναλήψεων, η μεταλλαγμένη μορφή του γονιδίου που προκαλεί τη νόσο του Huntington έχει μία έκταση που αυξάνεται από 39 σε περισσότερες από 100 επαναλήψεις CAG. Η αναγνώριση της επέκτασης των επαναλήψεων των τρινουκλεοτιδίων μας επέτρεψε να εξηγήσουμε πολλά κλινικά χαρακτηριστικά της νόσου. Συγκεκριμένα, βρέθηκε αντίστροφη συσχέτιση μεταξύ της ηλικίας έναρξης και του μήκους της θέσης με επαναλαμβανόμενα τρινουκλεοτίδια. Η πρόβλεψη της πατρικής κληρονομικότητας μπορεί να εξηγηθεί από το γεγονός ότι η αύξηση του αριθμού των επαναλήψεων συμβαίνει συχνά στους άνδρες κατά τη διάρκεια της σπερματογένεσης. Η ανάλυση των νέων μεταλλάξεων έδειξε ότι συνήθως προκύπτουν όταν ένας από τους γονείς, συνήθως ο πατέρας, είχε μια σειρά επαναλήψεων CAG υψηλότερων από 28, Στην περίπτωση αυτή, ο αριθμός των επαναλήψεων αυξήθηκε στην επόμενη γενιά. Τώρα έχει διαπιστωθεί ότι εάν ο αριθμός των επαναλήψεων δεν είναι μεγαλύτερος από 28, τότε μεταδίδεται σταθερά από γενιά σε γενιά. Εάν ο αριθμός των επαναλήψεων είναι από 29 έως 35, τότε τα συμπτώματα της νόσου του Huntington δεν εμφανίζονται, αλλά όταν μεταφέρονται στους απογόνους, το μήκος αυτής της περιοχής μπορεί να αυξηθεί. Εάν ο αριθμός των επαναλήψεων είναι από 36 έως 39, τότε σε ορισμένες περιπτώσεις (αλλά όχι πάντα) η ασθένεια μπορεί να εκδηλωθεί κλινικά (ατελής διείσδυση) και με τη μετάδοση στους απογόνους μπορεί να εμφανιστεί αύξηση στον αριθμό των επαναλήψεων τρινουκλεοτιδίων. Εάν ο αριθμός των επαναλήψεων υπερβαίνει τα 40, τότε η ασθένεια συμβαίνει σχεδόν σε όλες τις περιπτώσεις, και με τη μεταφορά στους απογόνους, είναι δυνατή η περαιτέρω επέκταση των επαναλήψεων. Οι λόγοι για την αύξηση του αριθμού των επαναλήψεων παραμένουν άγνωστοι.

Παθομορφολογία της νόσου του Huntington

Η νόσος του Huntington χαρακτηρίζεται από το θάνατο των νευρώνων κυρίως στον πυρήνα του πυρήνα και στο κέλυφος, σε κάποιο βαθμό και στον φλοιό και σε άλλες δομές του εγκεφάλου. Το συνολικό βάρος του εγκεφάλου στη νόσο του Huntington μειώνεται όχι μόνο με τη μείωση του αριθμού των νευρώνων αλλά λόγω της απώλειας λευκής ουσίας. Στον εγκεφαλικό φλοιό, τα κύτταρα στα στρώματα V και VI επηρεάζονται περισσότερο. Η σοβαρότητα των μικρο- και μακροσκοπικών εκφυλιστικών μεταβολών (με τη διόρθωση της ηλικίας κατά τη στιγμή του θανάτου) συσχετίζεται με τον αριθμό των επαναλήψεων CAG. Μια λεπτομερής παθολογική ανάλυση των αλλαγών σε αρκετές εκατοντάδες περιπτώσεις της νόσου του Huntington έδειξε ότι ο εκφυλισμός του ραβδωτού σώματος ξεκινά με το τμήμα της ραχιαίας μεμβράνης του πυρήνα και του δωδεκαδακτυλικού τμήματος του κελύφους και στη συνέχεια διαδίδεται στην κοιλιακή κατεύθυνση. Διαφορετικές ομάδες νευρώνων του πυρήνα και του κελύφους δεν πάσχουν στον ίδιο βαθμό. Οι εισερχόμενοι νευρώνες στο ραβδωτό σώμα παραμένουν σχετικά άθικτοι, αλλά ορισμένοι νευρώνες προβολής επηρεάζονται επιλεκτικά. Στη νεανική μορφή της νόσου του Huntington, οι παθολογικές μεταβολές στο ραβδωτό σώμα είναι πιο έντονες και πιο συχνές, που περιλαμβάνουν τον εγκεφαλικό φλοιό, την παρεγκεφαλίδα, τον θάλαμο, την ελαφριά σφαίρα.

[2], [3], [4],

Νευροχημικές αλλαγές στη νόσο του Huntington

GABA. Όταν ο εγκέφαλος νευροχημικές μελέτη σε ασθενείς με νόσο του Huntington έδειξαν μια σημαντική μείωση στη συγκέντρωση του GABA στο ραβδωτό σώμα. Μεταγενέστερες μελέτες έχουν επιβεβαιώσει ότι στη νόσο του Huntington μείωσε τον αριθμό των νευρώνων ενεργοποίησης GABA, και έδειξε ότι η συγκέντρωση του GABA μειώνεται όχι μόνο στο ραβδωτό σώμα, αλλά επίσης και σε ζώνες προβολής της - τα εξωτερικά και εσωτερικά τμήματα της ωχρής σφαίρας και της μέλαινας ουσίας. Στον εγκέφαλο στην ασθένεια του Huntington ανιχνεύεται ως μεταβολές σε υποδοχείς GABA μέσω μελετών και υβριδοποίησης σύνδεσης υποδοχέα in situ αριθμός mRNA των υποδοχέων GABA αποδείχθηκε μετρίως μειωμένη στον κερκοφόρο πυρήνα και κέλυφος, αλλά αυξήθηκαν στο τμήμα δικτυωτό της μέλαινας ουσίας και το εξωτερικό τμήμα της ωχρής σφαίρας, η οποία είναι πιθανώς, λόγω υπερευαισθησίας απονεύρωσης.

Ακετυλοχολίνη. Η ακετυλοχολίνη χρησιμοποιείται ως νευροδιαβιβαστής για μεγάλους μη ορατούς ενδιάμεσους νευρώνες στο ραβδωτό σώμα. Σε πρώιμες μεταθανάτιες μελέτες σε ασθενείς με νόσο του Huntington, ανιχνεύθηκε μείωση της δραστικότητας χολινεκετυλοτρανσφεράσης (HAT) στο ραβδωτό σώμα, πράγμα που θα μπορούσε να υποδεικνύει απώλεια χολινεργικών νευρώνων. Ωστόσο, σε σύγκριση με σημαντική μείωση του αριθμού των GABAergic νευρώνων, οι χολινεργικοί παρεμβαλλόμενοι νευρώνες παραμένουν σχετικά άθικτοι. Κατά συνέπεια, η πυκνότητα των θετικών σε ακετυλοχολινεστεράση νευρώνων και η δραστηριότητα του ΗΑΤ στο ραβδωτό σώμα είναι στην πραγματικότητα σχετικά αυξημένες σε σύγκριση με τους ελέγχους που είναι ισορροπημένοι στην ηλικία.

Ουσία Ρ Η ουσία Ρ βρίσκεται σε πολλά μέσο οβελοειδής νευρώνων του ραβδωτού σώματος που κατά προτίμηση προβάλλεται επί του εσωτερικού τμήματος τοιχώματος της ωχρής σφαίρας και της μέλαινας ουσίας και συνήθως επίσης περιέχουν δυνορφίνη και GABA. Το επίπεδο της ουσίας Ρ στο ραβδωτό σώμα, και δικτυωτή μέρη της μέλαινας ουσίας με τη νόσο του Huntington μειωμένη. Στο τελικό στάδιο μέσω ανοσοϊστοχημικές μελέτες αποκάλυψαν μία σημαντική μείωση στον πληθυσμό νόσο των νευρώνων που περιέχουν R. ουσίας στα προηγούμενα στάδια των νευρώνων που περιέχουν την ουσία Ρ και που προεξέχουν στο εσωτερικό τμήμα της ωχρής σφαίρας, η σχετική διατήρηση, σε σύγκριση με τους νευρώνες προβάλλεται επί μέρους δικτυωτό της μέλαινας ουσίας.

Οπιοειδή πεπτίδια. Η εγκεφαλίνη βρίσκεται στους μεσογειακά σχεδιασμένους προβολείς GABAergic νευρώνες της έμμεσης οδού, που προβάλλουν στο εξωτερικό τμήμα της παλαιάς μπάλας και φέρουν τους υποδοχείς D2. Χρησιμοποιώντας ανοσοϊστοχημικές μελέτες, αποδείχθηκε ότι στο πρώιμο στάδιο της νόσου του Huntington, υπάρχει απώλεια νευρώνων που περιέχουν εγκεφαλίνη που προεξέχουν στο εξωτερικό τμήμα της παλικής μπάλας. Αυτά τα κύτταρα, προφανώς, πεθαίνουν νωρίτερα από τα κύτταρα που περιέχουν την ουσία Ρ και προβάλλουν πάνω στο εσωτερικό τμήμα της παλαιάς σφαίρας.

Κατεχολαμίνες. Νευρώνες που περιέχουν βιογενείς αμίνες (ντοπαμίνη, σεροτονίνη) και προεξέχει προς το ραβδωτό σώμα, βρίσκονται στη μέλαινα ουσία συμπαγή, και κοιλιακό πυρήνες καλύπτρας ραφή. Ενώ νοραδρενεργικούς προεξοχή προς το ραβδωτό σώμα του ανθρώπινου σώματος είναι ελάχιστες, τα επίπεδα της σεροτονίνης και ντοπαμίνης (μετατρέπονται ανά γραμμάριο ιστού) στο ραβδωτό σώμα είναι αυξημένα, υποδεικνύοντας ότι η ασφάλεια αυτών των προσαγωγών προεξοχών στο φόντο της σοβαρής απώλειας των νευρώνων στο ραβδωτό σώμα των δικών τους. Ντοπαμινεργικών νευρώνων της μέλαινας ουσίας παραμένουν άθικτες τόσο στην κλασική και στην νεανική μορφές της νόσου του Huntington.

Σωματοστατίνη / νευροπεπτίδιο Υ και συνθετάση οξειδίου του αζώτου. Η μέτρηση του επιπέδου της σωματοστατίνης και του νευροπεπτιδίου Υ στο ραβδωτό σώμα στη νόσο του Huntington αποκάλυψε την 4-5πλάσια αύξηση τους σε σύγκριση με τους φυσιολογικούς ιστούς. Χρησιμοποιώντας ανοσοϊστοχημικές μελέτες, δηλώθηκε η απόλυτη ασφάλεια των διάμεσων νευρώνων του ραβδωτού σώματος που περιείχαν νευροπεπτίδιο Υ, σωματοστατίνη και συνθετάση οξειδίου του αζώτου. Έτσι, αυτοί οι νευρώνες είναι ανθεκτικοί στην παθολογική διαδικασία.

Συναρπαστικά αμινοξέα. Έχει προταθεί ότι η επιλεκτική κυτταρικό θάνατο στην ασθένεια του Huntington συνδέεται με προκαλούμενης από γλουταμικό νευροτοξική δράση. Το γλουταμικό, και τα επίπεδα κινολινικό οξύ (ενδογενές νευροτοξίνη, η οποία είναι ένα υποπροϊόν του μεταβολισμού του αγωνιστή σεροτονίνης και όντας retsptorov glugamatnyh) στο ραβδωτό σώμα της νόσου του Huntington με αλλαγμένη ελαφρώς, αλλά μια πρόσφατη μελέτη χρησιμοποιώντας MR - φασματοσκοπία αποκάλυψε την ίη νίνο αύξηση των γλουταμικού. Επίπεδο νευρογλοιακά ένζυμο που είναι υπεύθυνο για την σύνθεση κινολινικού οξέος στο ραβδωτό σώμα στην ασθένεια του Huntington είναι αυξημένη σε σύγκριση με το πρότυπο περίπου 5 φορές, ενώ η δραστικότητα του μεσολάβηση αποικοδόμησης ένζυμο κινολινικό οξύ, αυξήθηκε στη νόσο του Huntington μόνο κατά 20-50%. Έτσι, η σύνθεση κινολινικού οξέος στη νόσο του Huntington μπορεί να ενισχυθεί.

Οι έρευνες των υποδοχέων διεγερτικών αμινοξέων (HAC) στη νόσο του Huntington αποκάλυψαν μια σημαντική μείωση στον αριθμό των υποδοχέων NMDA-, AMPA-, καϊνικού και μεταβοτροπικού glugamat στο ραβδωτό σώμα καθώς επίσης υποδοχείς ΑΜΡΑ- και καϊνικού στον εγκεφαλικό φλοιό. Στο πρόσφατο στάδιο της νόσου του Huntington, οι υποδοχείς NMDA ήταν σχεδόν απόντες, στα προκλινικά και στα πρώιμα στάδια υπήρξε μια σημαντική μείωση στον αριθμό αυτών των υποδοχέων.

Επιλεκτική ευαισθησία. Στη νόσο του Huntington, ορισμένοι τύποι ραβδωτών κυττάρων επιτίθενται επιλεκτικά. Μέσος νευρώνες οβελοειδής προεξέχουν σε εξωτερικό τμήμα της ωχρής σφαίρας και περιέχουν GABA και εγκεφαλίνη, πεθαίνουν σε πολύ πρώιμο στάδιο της νόσου, καθώς και νευρώνες που περιέχουν GABA και ουσίας Ρ και προεξέχον από την πλευρά δικτυωτό της μέλαινας ουσίας. Απώλεια νευρώνων που περιέχουν GABA και εγκεφαλίνη και προεξέχον προς το εξωτερικό τμήμα της ωχρής σφαίρας, η απελευθέρωση της δομής, η οποία με τη σειρά του οδηγεί σε αναστολή του υποθαλαμικού πυρήνα ενεργό. Μειωμένη δραστηριότητα του υποθαλαμικού πυρήνα, προφανώς, μπορεί να εξηγηθεί χορειόμορφες κίνηση που συμβαίνουν στη νόσο του Huntington. Είναι γνωστό από καιρό ότι οι εστιακές βλάβες του υποταμικού πυρήνα μπορεί να είναι η αιτία της χορείας. Η απώλεια των νευρώνων που περιέχουν GABA και η ουσία Ρ και προβάλλεται στο τμήμα δικτυωτό της μέλαινας ουσίας, θα μπορούσε πιθανότατα να είναι οι διαταραχές λόγο οφθαλμοκινητική που παρατηρείται στη νόσο του Huntington. Αυτή η διαδρομή είναι συνήθως αναστέλλει νευρώνες στο τμήμα δικτυωτό της μέλαινας ουσίας, προβάλλοντας την quadrigemina άνω προσκρούσεις, η οποία, με τη σειρά του, ρυθμίζει τη σακκαδική. Με τη μορφή της νεανικής μονοπάτια νόσου Huntington αναφέρθηκε παραπάνω, υποφέρουν πιο σοβαρή και, επιπροσθέτως, έχασε νωρίς ραβδωτού σώματος προεξοχή προς το εσωτερικό τμήμα της ωχρής σφαίρας.

Η πρωτεΐνη huntingtin που κωδικοποιείται από το γονίδιο, η μετάλλαξη του οποίου προκαλεί τη νόσο του Huntington, ανιχνεύεται σε διάφορες δομές του εγκεφάλου και σε άλλους ιστούς. Κανονικά, το huntingtin βρίσκεται κυρίως στο κυτταρόπλασμα των νευρώνων. Η πρωτεΐνη ανιχνεύεται στους περισσότερους νευρώνες του εγκεφάλου, αλλά, όπως δείχνουν τα πρόσφατα δεδομένα, το περιεχόμενό της είναι υψηλότερο σε μήτρα απ 'ό, τι στους κνησμώδεις νευρώνες και στους νευρώνες προβολής είναι υψηλότερο από ό, τι στους παρεμβαλλόμενους νευρώνες. Επομένως, η εκλεκτική ευαισθησία των νευρώνων συσχετίζεται με την περιεκτικότητα της κυνηγετικής ίνας, η οποία αντιπροσωπεύεται κανονικά σε ορισμένους πληθυσμούς νευρώνων.

Όπως και στον εγκέφαλο ασθενών με νόσο του Huntington, σε ποντίκια διαγονιδιακά για το Ν-τερματικό θραύσμα του γονιδίου της ασθένειας Huntington με αυξημένο αριθμό επαναλήψεων, το huntingtin σχηματίζει πυκνά συσσωματώματα στους πυρήνες των νευρώνων. Αυτά τα ενδοπυρηνικά εγκλείσματα σχηματίζονται σε προεξοχές striatal (αλλά όχι σε παρεμβαλλόμενους) νευρώνες. Σε διαγονιδιακούς ποντικούς, οι εγκλείσεις σχηματίζονται αρκετές εβδομάδες πριν από την εμφάνιση των συμπτωμάτων. Αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η πρωτεΐνη huntingtin, η οποία περιέχει αυξημένο αριθμό υπολειμμάτων γλουταμίνης, η συμπερίληψη των οποίων κωδικοποιεί τις επαναλήψεις τρινουκλετιδίων, ή το θραύσμα της συσσωρεύεται στον πυρήνα, ως αποτέλεσμα, ο έλεγχος των κυτταρικών λειτουργιών που πραγματοποιεί μπορεί να υποφέρει.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

Τα συμπτώματα της νόσου του Huntington

Η ηλικία κατά την οποία εμφανίστηκαν τα πρώτα συμπτώματα, σε ασθενείς με νόσο του Huntington, είναι δύσκολο να προσδιοριστεί με ακρίβεια, καθώς η ασθένεια εκδηλώνεται σταδιακά. Μεταβολές στην προσωπικότητα και τη συμπεριφορά, μικρές διαταραχές του συντονισμού μπορεί να συμβούν πολλά χρόνια πριν από την εμφάνιση πιο έντονων συμπτωμάτων. Μέχρι τη στιγμή της διάγνωσης, η πλειοψηφία των ασθενών διαπιστώνεται ότι έχουν χορευτικές κινήσεις, ασυνέπεια των λεπτών κινήσεων και επιβράδυνση στη δημιουργία αυθαίρετων σακκαδικών. Καθώς η ασθένεια εξελίσσεται, η ικανότητα να οργανώνονται οι δραστηριότητές της είναι μειωμένη, η μνήμη μειώνεται, η ομιλία γίνεται δύσκολη, οι οφθαλμοκινητικές βλάβες και η μειωμένη απόδοση των συντονισμένων κινήσεων αυξάνονται. Αν και στο αρχικό στάδιο της νόσου δεν υπάρχουν μεταβολές στο μυϊκό και στη στάση του σώματος, λόγω της εξέλιξής του, μπορεί να αναπτυχθούν δυστονικές στάσεις, οι οποίες με την πάροδο του χρόνου μπορούν να μετατραπούν σε κυρίαρχο σύμπτωμα. Σε μεταγενέστερο στάδιο, ο λόγος γίνεται ακατανόητος, η κατάποση γίνεται πολύ πιο δύσκολη, το περπάτημα καθίσταται αδύνατο. Η νόσος του Huntington συνήθως εξελίσσεται μέσα σε 15-20 χρόνια. Στο τερματικό στάδιο, ο ασθενής είναι ανήμπορος και χρειάζεται συνεχή φροντίδα. Η θανατηφόρα έκβαση δεν συνδέεται άμεσα με την πρωτογενή ασθένεια, αλλά με τις επιπλοκές της, για παράδειγμα, την πνευμονία.

[12], [13], [14]

Άνοια στην ασθένεια του Huntington

[15], [16], [17]

Κωδικός ICD-10

Ρ02.2. Άνοια στην ασθένεια του Huntington (G10). 

Η άνοια αναπτύσσεται ως μια από τις εκδηλώσεις της συστηματικής εκφυλιστικής-ατροφικής διαδικασίας με μια πρωταρχική βλάβη του ραβδωτού συστήματος του εγκεφάλου και άλλων υποκοχητικών πυρήνων. Κληρονομείται από αυτοσωματική κυριαρχία

Κατά κανόνα, η νόσος εκδηλώνεται στην τρίτη ή τέταρτη δεκαετία της giperkinezami ζωής horeoformnymi (ειδικά στο πρόσωπο, τα χέρια, τους ώμους, τα πόδια), αλλαγές στην προσωπικότητα (ευερεθιστότητα, υστερική και σχιζοειδής τύπους των ανωμαλιών προσωπικότητας), ψυχωσικές διαταραχές (ειδικά κατάθλιψη με κατήφεια, ζοφερή, δυσφορία? παρανοϊκή διάθεση).

Ιδιαίτερη σημασία για τη διάγνωση είναι ο συνδυασμός της υπερκινητικότητας της χοριομορφίας, της άνοιας και της κληρονομικής επιβάρυνσης. Τα παρακάτω είναι ειδικά για αυτήν την άνοια:

• αργή πρόοδος (μέσος όρος 10-15 ετών): διάσταση μεταξύ της επίμονης ικανότητας συζήτησης και της φαινομενικής διανοητικής ασυνέπειας σε καταστάσεις που απαιτούν παραγωγική ψυχική εργασία (εννοιολογική σκέψη, μάθηση νέων).
• σοβαρή παρατυπία των ψυχικών επιδόσεων, η οποία βασίζεται σε σοβαρές παραβιάσεις της προσοχής και της ακαταστασίας της στάσης του ασθενούς ("απότομη" σκέψη, κατ 'αναλογία με την υπερκινητικότητα).
• ατυπία των προφανών παραβιάσεων των ανώτερων φλοιωδών λειτουργιών.
• αντίστροφη σχέση μεταξύ της αύξησης της άνοιας και της σοβαρότητας των ψυχωσικών διαταραχών.

Δεδομένου του υψηλού ειδικού βάρους ψυχωτική (παρανοϊκή παραλήρημα ζηλιάρης δίωξης) και δυσφορική διαταραχές στην κλινική εικόνα της νόσου θεραπεία διεξάγεται με τη χρήση διαφόρων νευροληπτικών αποκλεισμού ντοπαμινεργικούς υποδοχείς (φαινοθειαζίνη και βουτυροφαινόνης παράγωγα) ή τη μείωση των επιπέδων ντοπαμίνης σε ιστούς (ρεζερπίνη).

Η αλοπεριδόλη (2-20 mg / ημέρα), η τιαπρίδη (100-600 mg / ημέρα) για όχι περισσότερο από τρεις μήνες, η θειοριδαζίνη (έως 100 mg / ημέρα), η ρεσεππίνη (0.25-2 mg / ημέρα), η αντισπασμωδική κλοναζεπάμη, 5-6 mg / ημέρα). Αυτά τα φάρμακα συμβάλλουν στη μείωση της υπερκινητικότητας, στην εξομάλυνση της συναισθηματικής έντασης, στην αποζημίωση των διαταραχών της προσωπικότητας.

Στο νοσοκομείο, η θεραπεία των ψυχικών διαταραχών πραγματοποιείται λαμβάνοντας υπόψη το κύριο σύνδρομο, την ηλικία και τη γενική κατάσταση του ασθενούς. Στην εξωτερική θεραπεία, οι αρχές της θεραπείας είναι οι ίδιες (συνεχής θεραπεία συντήρησης των κινητικών διαταραχών, περιοδική αντικατάσταση του φαρμάκου). Εξωτερική χρήση χαμηλότερων δόσεων νευροληπτικών.

Οι δραστηριότητες αποκατάστασης για ήπια έως μέτρια άνοια περιλαμβάνουν τη θεραπεία της απασχόλησης, την ψυχοθεραπεία και τη γνωστική κατάρτιση. Είναι απαραίτητο να συνεργαστούμε με τα μέλη της οικογένειας, με την ψυχολογική στήριξη των ανθρώπων που φροντίζουν τους άρρωστους. Η κύρια μέθοδος πρόληψης της νόσου είναι η ιατρική και η γενετική συμβουλευτική των στενών συγγενών του ασθενούς με παραπομπή στην ανάλυση DNA για να αποφασιστεί αν θα γεννηθεί.

Η πρόγνωση είναι γενικά δυσμενής. Η πορεία της νόσου είναι αργά προοδευτική, η ασθένεια συνήθως οδηγεί σε θάνατο σε 10-15 χρόνια.

[18], [19]

Διάγνωση της νόσου του Huntington

Η διάγνωση γίνεται με βάση τα τυπικά συμπτώματα, το οικογενειακό ιστορικό και τα δεδομένα των γενετικών εξετάσεων. Η ατροφία της κεφαλής του πυρήνα του caudate, η MRI και η CG στο τελευταίο στάδιο της ασθένειας αποκαλύπτουν την επέκταση των κοιλιών του εγκεφάλου.

[20], [21], [22], [23], [24], [25], [26]

Θεραπεία της νόσου του Huntington

Η θεραπεία της νόσου του Huntington είναι συμπτωματική. Η χορεία και το άγχος μπορούν να κατασταλούν μερικώς από νευροληπτικά (για παράδειγμα, χλωροπρομαζίνη 25-300 mg από του στόματος 3 φορές / ημέρα, αλοπεριδόλη 5-45 mg από του στόματος 2 φορές / ημέρα) ή ρεσεπίνη 0,1 mg από του στόματος 1 φορά την ημέρα. Οι δόσεις αυξάνονται στο μέγιστο ανεκτό επίπεδο (μέχρι να εμφανιστούν παρενέργειες, όπως υπνηλία, παρκινσονισμός, για ρεσερπίνη, υπόταση). Ο στόχος της εμπειρικής θεραπείας είναι η μείωση της γλουταμινεργικής μετάδοσης μέσω των υποδοχέων Nmethyl-O-aspartate και η υποστήριξη της παραγωγής ενέργειας στα μιτοχόνδρια. Η θεραπεία που στοχεύει στην αύξηση του GABA στον εγκέφαλο είναι αναποτελεσματική.

Οι γενετικοί έλεγχοι και η παροχή συμβουλών είναι σημαντικές επειδή τα συμπτώματα της ασθένειας εμφανίζονται στο τέλος της αναπαραγωγικής ηλικίας. Τα άτομα με θετικό οικογενειακό ιστορικό και όσοι ενδιαφέρονται για δοκιμές στέλνονται σε εξειδικευμένα κέντρα, λαμβάνοντας υπόψη όλες τις ηθικές και ψυχολογικές συνέπειες.

Συμπτωματική θεραπεία της νόσου του Huntington

Μια αποτελεσματική θεραπεία που μπορεί να σταματήσει την πρόοδο της νόσου του Huntington δεν έχει ακόμη αναπτυχθεί. Επαναλαμβανόμενες δοκιμές διαφόρων φαρμάκων, αλλά δεν ήταν δυνατή η επίτευξη οποιουδήποτε σημαντικού αποτελέσματος. Τα νευροληπτικά και άλλοι ανταγωνιστές των υποδοχέων ντοπαμίνης χρησιμοποιούνται ευρέως για τη διόρθωση των ψυχικών διαταραχών και των ακούσιων κινήσεων σε ασθενείς με νόσο του Huntington. Οι ακούσιες κινήσεις αντικατοπτρίζουν μια ανισορροπία μεταξύ των ντοπαμινεργικών και GABAergic συστημάτων. Κατά συνέπεια, χρησιμοποιούνται αντιψυχωτικά για τη μείωση της περίσσειας ντοπαμινεργικής δράσης. Ωστόσο, τα ίδια αυτά τα φάρμακα μπορούν να προκαλέσουν έντονες γνωστικές και εξωπυραμιδικές παρενέργειες. Επιπλέον, με εξαίρεση τις περιπτώσεις όπου ο ασθενής αναπτύσσει ψύχωση ή διέγερση, η αποτελεσματικότητά του δεν έχει αποδειχθεί. Τα νευροληπτικά συχνά προκαλούν ή επιδεινώνουν δυσφαγία ή άλλες κινητικές διαταραχές. νέα αντιψυχωσικά γενιάς, όπως η ρισπεριδόνη, κλοζαπίνη και ολανζαπίνη, μπορεί να είναι ιδιαίτερα χρήσιμες στη θεραπευτική αντιμετώπιση της νόσου του Huntington, ως και σε μικρότερο βαθμό για να προκαλεί εξωπυραμιδικές ανεπιθύμητες ενέργειες, αλλά μπορεί να εξασθενίσουν ή να παρανοειδές σύνδρομο αυξημένη ευερεθιστότητα.

Η τετραβεναζίνη και η ρεσερπίνη αποδυναμώνουν επίσης τη δραστηριότητα του ντοπαμινεργικού συστήματος και μπορούν να μειώσουν τη σοβαρότητα των ακούσιων κινήσεων σε πρώιμο στάδιο της νόσου. Ωστόσο, αυτά τα φάρμακα μπορεί να προκαλέσουν κατάθλιψη. Επειδή η ίδια η ασθένεια συχνά προκαλεί κατάθλιψη, αυτή η παρενέργεια περιορίζει σημαντικά τη χρήση ρεζερπίνης και τετραβεναζίνης. Στο τελευταίο στάδιο της ασθένειας, τα κύτταρα που φέρουν υποδοχείς ντοπαμίνης πεθαίνουν, επομένως η αποτελεσματικότητα των ανταγωνιστών υποδοχέα ντοπαμίνης εξασθενεί ή χάνεται.

Τα νευροληπτικά, τα αντικαταθλιπτικά και τα αγχολυτικά χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της ψύχωσης, της κατάθλιψης και της ευερεθιστότητας σε ασθενείς με νόσο του Huntington, αλλά πρέπει να συνταγογραφούνται μόνο για την περίοδο που ο ασθενής έχει αυτά τα συμπτώματα. Τα φάρμακα που μπορεί να είναι χρήσιμα σε ένα στάδιο της ασθένειας, καθώς προχωράει, μπορεί να καταστούν αναποτελεσματικά ή ακόμη και να έχουν αρνητικές επιπτώσεις.

Σε ασθενείς με ασθένεια Huntington, εξετάστηκαν αγωνιστές υποδοχέα GABA, επειδή η ασθένεια του Huntington αποκάλυψε σημαντική μείωση των επιπέδων GABA στο ραβδωτό σώμα, καθώς και υπερευαισθησία των υποδοχέων GABA στις ζώνες προβολής του. Οι βενζοδιαζεπίνες αποδείχθηκαν αποτελεσματικές σε περιπτώσεις όπου οι ακούσιες κινήσεις και η γνωσιακή δυσλειτουργία επιδεινώνονται από το άγχος και το άγχος. Πρέπει να συνταγογραφούνται χαμηλές δόσεις αυτών των φαρμάκων για να αποφευχθεί η ανεπιθύμητη καταστολή. Στους περισσότερους ασθενείς με νόσο του Huntington, κανένα από τα φάρμακα δεν οδηγεί σε σημαντική βελτίωση της ποιότητας ζωής.

Με την πρώιμη εμφάνιση της νόσου του Huntington, που εμφανίζεται με συμπτώματα παρκινσονίας, μπορούν να δοκιμασθούν ντοπαμινεργικοί παράγοντες, αλλά η αποτελεσματικότητά τους είναι περιορισμένη. Επιπλέον, η λεβοντόπα μπορεί να προκαλέσει ή να ενισχύσει το μυόκλωνο σε αυτούς τους ασθενείς. Ταυτόχρονα, η βακλοφέν μπορεί να μειώσει την ακαμψία σε ορισμένους ασθενείς της νόσου του Huntington.

[27], [28], [29], [30]

Προληπτική (νευροπροστατευτική) θεραπεία της νόσου του Huntington

Αν και το γενετικό ελάττωμα της νόσου του Huntington είναι γνωστό, είναι ακόμα ασαφές πώς οδηγεί σε επιλεκτικό εκφυλισμό των νευρώνων. Πιστεύεται ότι η προληπτική θεραπεία που αποσκοπεί στη μείωση του οξειδωτικού στρες και της διεγερτοτοξικής δράσης είναι δυνητικά ικανή να επιβραδύνει ή να αναστείλει την εξέλιξη της νόσου. Η κατάσταση είναι κατά κάποιο τρόπο μπορεί να μοιάζουν με ηπατοφακοειδής εκφυλισμό, του οποίου το γενετικό ελάττωμα παρέμεινε άγνωστο για πολλά χρόνια, αλλά μια προληπτική θεραπεία με στόχο τη δευτερεύουσα επίδραση - η συσσώρευση του χαλκού - «θεραπεία» οδηγούν σε Από την άποψη αυτή, η υπόθεση ότι η νόσος του Huntington συνδέεται με μια διαταραχή του ενεργειακού μεταβολισμού και του κυτταρικού θανάτου εξαιτίας ενός διεγερτοτοξικού αποτελέσματος προσελκύει ιδιαίτερη προσοχή. Η ίδια η ασθένεια μπορεί να προκαλέσει κυτταρικό θάνατο εξαιτίας της ενδοπυρηνικής συσσωμάτωσης των Ν-τερματικών θραυσμάτων της ουρικής αρθρίτιδας, διακόπτοντας τις κυτταρικές και μεταβολικές λειτουργίες. Αυτή η διαδικασία μπορεί να επηρεάσει ορισμένες ομάδες νευρώνων σε μεγαλύτερο βαθμό από άλλες ομάδες, λόγω της υψηλότερης ευαισθησίας τους σε διεγερτικές τοξικές βλάβες. Σε αυτή την περίπτωση, η προληπτική θεραπεία με ανταγωνιστές υποδοχέα διεγερτικού αμινοξέος ή μέσα πρόληψης της βλάβης από ελεύθερες ρίζες θα είναι ικανή να αποτρέψει ή να καθυστερήσει την έναρξη και εξέλιξη της νόσου. Σε εργαστηριακά μοντέλα αμυοτροφικής πλευρικής σκλήρυνσης, έχει αποδειχθεί ότι αντιοξειδωτικοί παράγοντες και ανταγωνιστές υποδοχέων (HAC) μπορούν να επιβραδύνουν την εξέλιξη της νόσου. Παρόμοιες προσεγγίσεις μπορούν να είναι αποτελεσματικές στη νόσο του Huntington. Επί του παρόντος, διεξάγονται κλινικές δοκιμές σε ανταγωνιστές υποδοχέα γλουταμινικού και παράγοντες που ενισχύουν τη λειτουργία του συμπλέγματος II της αλυσίδας μεταφοράς μιτοχονδρίων ηλεκτρονίων.

[31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40]