Νόσος του Fabry

Η νόσος Fabry (συνώνυμα: νόσος Fabry (σύνδρομο), νόσος Anderson, διάχυτο αγγειοκεράτωμα) είναι μια σφιγγολιπίδωση που προκαλείται από ανεπάρκεια άλφα-γαλακτοσιδάσης Α, η οποία προκαλεί αγγειοκερατώματα, ακροπαραισθησία, θολερότητα του κερατοειδούς, υποτροπιάζοντα επεισόδια πυρετού έως εμπύρετα επίπεδα και νεφρική ή καρδιακή ανεπάρκεια.

Η ανεπάρκεια της άλφα-γαλακτοσιδάσης Α (κεραμιδάση) έχει ως αποτέλεσμα τη διαταραχή της διάσπασης της άλφα-γαλακτοζυλίου από το μόριο του κεραμιδίου. Η νόσος μεταδίδεται υπολειπόμενα, συνδεδεμένη με το χρωμόσωμα Χ, με το ελάττωμα να εντοπίζεται στο Xq22. Δεν έχουν εντοπιστεί εθνικά χαρακτηριστικά της νόσου. Το αποτέλεσμα του ενζυματικού ελαττώματος είναι η συσσώρευση μη διασπασμένου τρι- και διεξοσυλκεραμιδίου, κυρίως στον καρδιακό μυ και τους νεφρούς, καθώς και στο αγγειακό ενδοθήλιο, την υπόφυση, τους νευρώνες του εγκεφαλικού στελέχους, την διεγκεφαλική περιοχή, τα νευρικά πλέγματα του γαστρεντερικού σωλήνα και τους σκελετικούς μύες.

[ 1 ]

Συμπτώματα της νόσου Farbi

Η νόσος συνήθως εκδηλώνεται σε παιδιά ηλικίας από ενός έως 10 ετών, πιθανώς σε ενήλικες και σπάνια στην πρώιμη παιδική ηλικία. Τα πρώτα συμπτώματα της νόσου είναι συνήθως πόνος και κάψιμο στα χέρια και τα πόδια (παραισθησία) που εμφανίζονται στην προεφηβική ή εφηβική περίοδο, τα οποία μπορούν να επιδεινωθούν με την επαφή με ζεστό (για παράδειγμα, ζεστό νερό) και προκαλούνται από σωματική άσκηση, αδυναμία, κόπωση, πόνο στα άκρα, μειωμένη εφίδρωση, ανεξήγητη πρωτεϊνουρία, πυρετό και μικρά μωβ στοιχεία στο δέρμα. Τα κηλιδοβλατιδώδη εξανθήματα (αγγειοκερατώματα) εντοπίζονται στους γλουτούς, στην περιοχή του ομφαλού, στη βουβωνική χώρα, στην περιοχή των χειλιών και των δακτύλων. Τα παιδιά συχνά έχουν αυτόνομες διαταραχές με αγγειοκινητικές διαταραχές έως και έντονη ορθοστατική υπόταση. Περίπου το 1/3 των παιδιών με νόσο Fabry έχουν ένα σύνδρομο αρθρώσεων που μοιάζει με ρευματικό. Καθώς η νόσος εξελίσσεται, εμφανίζεται ή αυξάνεται ο μυϊκός πόνος και η κόπωση, η όραση μειώνεται (βλάβη στα αγγεία του αμφιβληστροειδούς, καταρράκτης), εμφανίζονται σημάδια βλάβης στο καρδιαγγειακό σύστημα και τα νεφρά, αυξάνεται η αρτηριακή πίεση και μέχρι την ηλικία των 30-40 ετών αναπτύσσεται καρδιακή ή/και νεφρική ανεπάρκεια.

Η καρδιαγγειακή βλάβη στη νόσο Fabry χαρακτηρίζεται από μια ποικιλία εκδηλώσεων και συχνά καθορίζει την πρόγνωση της νόσου: μπορεί να παρατηρηθούν υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια, βαλβιδική δυσλειτουργία, διαταραχές του καρδιακού ρυθμού και της αγωγιμότητας, θρομβοεμβολικές εκδηλώσεις και νεφραγγειακή υπέρταση.

Ο πόνος στη νόσο Fabry μπορεί να έχει τη μορφή «κρίσεων», με τη μορφή επιθέσεων έντονου, βασανιστικού, καυστικού πόνου στα χέρια και τα πόδια και που ακτινοβολεί σε άλλα μέρη του σώματος, που διαρκούν από αρκετά λεπτά έως αρκετές ημέρες, πυρετό, καυσαλγία και αυξημένη ΤΚΕ.

Τα αγγειοκερατώματα έχουν την εμφάνιση ενός σημειακού, κερατινοποιημένου, αγγειακού εξανθήματος, με διάμετρο όχι μεγαλύτερη από μερικά χιλιοστά, το οποίο εντοπίζεται στην περιοχή του ομφαλού, στα γόνατα, στους αγκώνες, δηλαδή εκεί που το δέρμα υφίσταται τη μεγαλύτερη διάταση. Σε βιοψίες δέρματος στη νόσο Fabry, ανιχνεύονται οίδημα και βλεννώδες πρήξιμο των τοιχωμάτων των δερματικών αγγείων, έντονες τελαγγειεκτασίες, εκφύλιση και θάνατος των ενδοθηλιακών κυττάρων, αντισταθμιστικός πολλαπλασιασμός των περικυττάρων και υπερπλασία των μαστοκυττάρων. Σε υπερδομικό επίπεδο, ανιχνεύεται μετασχηματισμός ενδοθηλιακών κυττάρων και περικυττάρων σε αποκύτταρα λόγω συσσώρευσης στο κυτταρόπλασμα μεγάλων ειδικών πολυμορφικών κοκκίων ποικίλης πυκνότητας ηλεκτρονίων με λεπτή κανονική ραβδώσεις, παθογνωμονικά για τη νόσο Fabry. Το σύμπλεγμα των αναφερόμενων δομικών αλλαγών μπορεί να ερμηνευτεί ως εκδήλωση συστηματικής αγγειοπάθειας. Τις περισσότερες φορές, τα αγγειοκερατώματα εμφανίζονται στην εφηβεία και σε ορισμένες περιπτώσεις μπορεί να είναι η πρώτη εκδήλωση της νόσου.

Ένα από τα πρώτα συμπτώματα μπορεί επίσης να είναι ένα χαρακτηριστικό σύμπτωμα του κερατοειδούς με τη μορφή αστεριού, που αποκαλύπτεται με σχισμοειδή λυχνία και δεν επηρεάζει την οπτική οξύτητα.

Η υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια στη νόσο Fabry είναι συχνότερα μη αποφρακτική συμμετρική, λιγότερο συχνά - αποφρακτική ή κορυφαία. Σε ορισμένες περιπτώσεις, η υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια σε εφήβους μπορεί να εμφανιστεί μεμονωμένα χωρίς αγγειοκεράτωση και πρωτεϊνουρία. Η νόσος Fabry μπορεί να υποπτευθεί σε περιπτώσεις ασαφούς καρδιομεγαλίας με συνδυασμό βραχυμένου διαστήματος PR (μικρότερου ή ίσου με 0,12 s), υψηλής τάσης κοιλιακού συμπλέγματος στις αριστερές θωρακικές απαγωγές και γιγαντιαίων αρνητικών κυμάτων Τ. Στην περίπτωση της αγγειονεφρικής υπέρτασης, η υπερτροφία του μυοκαρδίου, μαζί με μια συγκεκριμένη βλάβη (συσσώρευση γλυκολιπιδίων), σχετίζεται με επίμονη αρτηριακή υπέρταση και προκαλεί ανεπάρκεια της αριστερής κοιλίας. Με υπερβολική υπερτροφία του μεσοκοιλιακού διαφράγματος (συνήθως περισσότερο από 20 mm), αναπτύσσεται μια αποφρακτική μορφή υπερτροφικής καρδιοπάθειας.

Η ηχοκαρδιογραφική εξέταση αποκαλύπτει συμπύκνωση του μυοκαρδίου με «κοκκιώδη» εγκλείσματα, υπερτροφία του μεσοκοιλιακού διαφράγματος και του οπίσθιου τοιχώματος της αριστερής κοιλίας. Το σπινθηρογραφικό μυοκάρδιο με TL-201 αποκαλύπτει αυξημένη είσοδο ισοτόπων στο μυοκάρδιο, κυρίως στην κορυφή της καρδιάς, που προκαλείται από την εναπόθεση γλυκοσφιγγολιπιδίων και καταγράφεται ακόμη και πριν από την ανάπτυξη εμφανούς καρδιακής υπερτροφίας. Η οπτική μικροσκοπία της ενδομυοκαρδιακής βιοψίας της δεξιάς κοιλίας αποκαλύπτει κενοτοπιώδη ανάπτυξη του κυτταροπλάσματος και η ηλεκτρονική μικροσκοπία αποκαλύπτει ηλεκτρονιακά πυκνές εναποθέσεις μυελίνης.

Η βαλβιδική δυσλειτουργία εκδηλώνεται συχνότερα ως αορτική ανεπάρκεια που σχετίζεται με την εναπόθεση φωσφολιπιδίων στο στρώμα της βαλβίδας ή, λιγότερο συχνά, λόγω διαστολής της αορτικής ρίζας.

Περίπου το 50% των ασθενών έχουν πρόπτωση μιτροειδούς βαλβίδας σε συνδυασμό με διαστολή αορτής και λανθάνουσα μυοκαρδιοπάθεια.

Οι διαταραχές του καρδιακού ρυθμού και της αγωγιμότητας εκδηλώνονται με διάφορες παραλλαγές ετεροτοπικών αρρυθμιών και αποκλεισμών και σχετίζονται με βλάβη στους κόλπους του κόλπου και τους κολποκοιλιακούς κόμβους. Είναι πιθανή η αδυναμία του κόλπου, που εκδηλώνεται με παθολογική βραδυκαρδία, κολπική μαρμαρυγή/πτερυγισμό, εγκάρσιο κολποκοιλιακό αποκλεισμό και τον συνδυασμό τους. Η αδυναμία των κόλπου και των κολποκοιλιακών κόμβων αποτελεί τη βάση του συνδρόμου αιφνίδιου θανάτου σε ασθενείς με νόσο Fabry.

Οι θρομβοεμβολικές διαταραχές σχετίζονται με αυξημένη συσσώρευση αιμοπεταλίων και υψηλά επίπεδα βήτα-θρομβοσφαιρινών στο πλάσμα του αίματος. Η εν τω βάθει περιφερική φλεβική θρόμβωση και η θρομβοεμβολή του πυλαίου συστήματος στο σύστημα της πνευμονικής αρτηρίας είναι πιο συχνές.

Η νεφρική δυσλειτουργία, που σχετίζεται κυρίως με την εναπόθεση γλυκολιπιδίων στο ενδοθήλιο των νεφρικών σπειραμάτων, εκδηλώνεται με αρτηριακή υπέρταση, πρωτεϊνουρία και την επακόλουθη ανάπτυξη χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας.

Συχνά με τη νόσο Fabry, εμφανίζεται κοιλιακός πόνος μετά το φαγητό, ναυτία και διάρροια.

Διάγνωση της νόσου Fabry

Η διάγνωση σε άνδρες ασθενείς είναι κλινική, με βάση την παρουσία τυπικών δερματικών αλλοιώσεων (αγγειοκερατωμάτων) στο κάτω μέρος του κορμού, καθώς και χαρακτηριστικών σημείων περιφερικής νευροπάθειας (που προκαλεί καυστικό πόνο στα άκρα), θολερότητας του κερατοειδούς και υποτροπιάζοντα επεισόδια πυρετού έως εμπύρετα επίπεδα. Ο θάνατος επέρχεται λόγω νεφρικής ανεπάρκειας ή καρδιακών ή εγκεφαλικών επιπλοκών από υπέρταση ή άλλες αγγειακές αλλοιώσεις. Τα ετερόζυγα θηλυκά είναι συνήθως κλινικά ασυμπτωματικά, αλλά μπορεί να έχουν ήπια μορφή της νόσου, που συχνά χαρακτηρίζεται από θολερότητα του κερατοειδούς.

Η διάγνωση βασίζεται σε έλεγχο για τη δραστικότητα της γαλακτοσιδάσης, είτε προγεννητικά σε αμνιοκύτταρα ή χοριακές λάχνες είτε μεταγεννητικά σε ορό ή λευκοκύτταρα.

Η πιο προσιτή μέθοδος για τη διάγνωση της νόσου Fabry είναι ο προσδιορισμός της δραστικότητας της άλφα-γαλακτοσιδάσης σε λευκοκύτταρα ή σε καλλιεργημένες ινοβλάστες δέρματος. Η μελέτη υλικού βιοψίας, συμπεριλαμβανομένου του δέρματος και των νεφρών, έχει επίσης διαγνωστική σημασία. Η προγεννητική διάγνωση της νόσου είναι δυνατή με τον προσδιορισμό της δραστικότητας της άλφα-γαλακτοσιδάσης σε καλλιεργημένα κύτταρα που λαμβάνονται από αμνιακό υγρό.

[ 2 ]

Θεραπεία της νόσου Fabry

Η πιο πολλά υποσχόμενη θεραπεία μέχρι σήμερα είναι η θεραπεία υποκατάστασης με χρήση ανασυνδυασμένης ανθρώπινης άλφα-γαλακτοσιδάσης Α, η οποία χορηγείται ενδοφλεβίως μία φορά κάθε δύο εβδομάδες. Έχει αποδειχθεί σημαντική αποτελεσματικότητα με το φάρμακο, η οποία εκφράζεται τόσο σε μείωση (έως και πλήρη εξαφάνιση) της εναπόθεσης γλυκολιπιδίων στο αγγειακό ενδοθήλιο όσο και σε μείωση της σοβαρότητας των κλινικών εκδηλώσεων της νόσου. Η θεραπεία με Fabrazyme συμπληρώνεται με τη συνταγογράφηση συμπτωματικών παραγόντων, ωστόσο, εάν είναι αδύνατη η χρήση αυτού του φαρμάκου, η συμπτωματική θεραπεία γίνεται η κύρια και καθορίζεται από τη φύση των κλινικών εκδηλώσεων σε έναν συγκεκριμένο ασθενή. Η μεταμόσχευση νεφρού είναι αποτελεσματική στη θεραπεία της νεφρικής ανεπάρκειας.