Σύνδρομο συστηματικής φλεγμονώδους αντίδρασης και σήψη

Η φλεγμονή είναι μια τυπική προστατευτική αντίδραση στην τοπική βλάβη. Η εξέλιξη των απόψεων σχετικά με τη φύση της φλεγμονής αντικατοπτρίζει σε μεγάλο βαθμό την ανάπτυξη θεμελιωδών γενικών βιολογικών εννοιών για την απόκριση του οργανισμού στις επιδράσεις των βλαβερών παραγόντων. Η γενίκευση νέων δεδομένων μας επέτρεψε να φτάσουμε σε ένα ποιοτικά νέο επίπεδο κατανόησης της φλεγμονής ως γενικής παθολογικής διαδικασίας που αποτελεί τη βάση της παθογένεσης πολλών κρίσιμων καταστάσεων, όπως η σήψη, τα σοβαρά εγκαύματα και τα μηχανικά τραύματα, η καταστροφική παγκρεατίτιδα κ.λπ.

Το κύριο περιεχόμενο των σύγχρονων εννοιών της φλεγμονής

Η φλεγμονή έχει προσαρμοστικό χαρακτήρα, που προκαλείται από την αντίδραση των αμυντικών μηχανισμών του οργανισμού στην τοπική βλάβη. Τα κλασικά σημάδια τοπικής φλεγμονής - υπεραιμία, τοπική αύξηση της θερμοκρασίας, πρήξιμο, πόνος - σχετίζονται με:

• μορφο-λειτουργική αναδιάρθρωση των ενδοθηλιακών κυττάρων των μετατριχοειδικών φλεβιδίων,
• πήξη του αίματος στα μετατριχοειδικά φλεβίδια,
• προσκόλληση και διαενδοθηλιακή μετανάστευση λευκοκυττάρων,
• ενεργοποίηση συμπληρώματος,
• κινινογένεση,
• διαστολή των αρτηριδίων,
• αποκοκκίωση των μαστοκυττάρων.

Μια ιδιαίτερη θέση μεταξύ των μεσολαβητών φλεγμονής καταλαμβάνει το δίκτυο κυτοκινών, το οποίο ελέγχει τις διαδικασίες εφαρμογής της ανοσολογικής και φλεγμονώδους αντιδραστικότητας. Οι κύριοι παραγωγοί κυτοκινών είναι τα Τ-κύτταρα και τα ενεργοποιημένα μακροφάγα, καθώς και, σε διαφορετικό βαθμό, άλλοι τύποι λευκοκυττάρων, ενδοθηλιακά κύτταρα των μετατριχοειδικών φλεβιδίων, θρομβοκύτταρα και διάφοροι τύποι στρωματικών κυττάρων. Οι κυτοκίνες δρουν κυρίως στην εστία της φλεγμονής και στα αντιδρώντα λεμφοειδή όργανα, εκτελώντας τελικά μια σειρά από προστατευτικές λειτουργίες.

Οι μεσολαβητές σε μικρές ποσότητες είναι ικανοί να ενεργοποιούν μακροφάγα και αιμοπετάλια, διεγείροντας την απελευθέρωση μορίων προσκόλλησης από το ενδοθήλιο και την παραγωγή αυξητικής ορμόνης. Η αναπτυσσόμενη αντίδραση οξείας φάσης ελέγχεται από τους προφλεγμονώδεις μεσολαβητές ιντερλευκίνες IL-1, IL-6, IL-8, TNF, καθώς και από τους ενδογενείς ανταγωνιστές τους όπως IL-4, IL-10, IL-13, διαλυτούς υποδοχείς για TNF, που ονομάζονται αντιφλεγμονώδεις μεσολαβητές. Υπό κανονικές συνθήκες, η διατήρηση ισορροπίας μεταξύ προ- και αντιφλεγμονωδών μεσολαβητών δημιουργεί τις προϋποθέσεις για την επούλωση τραυμάτων, την καταστροφή παθογόνων μικροοργανισμών και τη διατήρηση της ομοιόστασης. Οι συστηματικές προσαρμοστικές αλλαγές στην οξεία φλεγμονή περιλαμβάνουν:

• αντιδραστικότητα του νευροενδοκρινικού συστήματος στο στρες,
• πυρετός,
• η απελευθέρωση ουδετερόφιλων στην κυκλοφορία του αίματος από τις αγγειακές αποθήκες και τις αποθήκες μυελού των οστών,
• αυξημένη λευκοπενία στον μυελό των οστών,
• υπερπαραγωγή πρωτεϊνών οξείας φάσης στο ήπαρ,
• ανάπτυξη γενικευμένων μορφών ανοσολογικής απόκρισης.

Η φυσιολογική συγκέντρωση βασικών προφλεγμονωδών κυτοκινών στο αίμα συνήθως δεν υπερβαίνει τα 5-10 pg/ml. Σε περίπτωση σοβαρής τοπικής φλεγμονής ή βλάβης των μηχανισμών που περιορίζουν την πορεία της, ορισμένες από τις κυτοκίνες - TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10, TCP-βήτα, y-INF - μπορούν να εισέλθουν στη συστηματική κυκλοφορία, ασκώντας επιδράσεις σε μεγάλες αποστάσεις πέρα από την κύρια εστία. Σε αυτές τις περιπτώσεις, η περιεκτικότητά τους στο αίμα μπορεί να υπερβεί τις φυσιολογικές τιμές κατά δεκάδες ή και εκατοντάδες φορές. Όταν τα ρυθμιστικά συστήματα αδυνατούν να διατηρήσουν την ομοιόσταση, οι καταστροφικές επιδράσεις των κυτοκινών και άλλων μεσολαβητών αρχίζουν να κυριαρχούν, γεγονός που οδηγεί σε μειωμένη διαπερατότητα και λειτουργία του τριχοειδούς ενδοθηλίου, στην εμφάνιση συνδρόμου DIC, στο σχηματισμό απομακρυσμένων εστιών συστηματικής φλεγμονής και στην ανάπτυξη δυσλειτουργίας οργάνων. Οι δευτερογενείς χυμικοί παράγοντες της συστηματικής φλεγμονής περιλαμβάνουν σχεδόν όλες τις γνωστές ενδογενείς βιολογικά δραστικές ουσίες: ένζυμα, ορμόνες, μεταβολικά προϊόντα και ρυθμιστές (συνολικά περισσότερες από 200 βιολογικά δραστικές ουσίες).

Οι συνδυασμένες επιδράσεις των μεσολαβητών σχηματίζουν το σύνδρομο συστηματικής φλεγμονώδους απόκρισης (SIRS).

Τρία κύρια στάδια άρχισαν να διακρίνονται στην ανάπτυξή του.

Στάδιο 1. Τοπική παραγωγή κυτοκινών σε απόκριση σε λοίμωξη

Μια ιδιαίτερη θέση μεταξύ των μεσολαβητών φλεγμονής καταλαμβάνει το δίκτυο κυτοκινών, το οποίο ελέγχει τις διαδικασίες εφαρμογής της ανοσολογικής και φλεγμονώδους αντιδραστικότητας. Οι κύριοι παραγωγοί κυτοκινών είναι τα Τ-κύτταρα και τα ενεργοποιημένα μακροφάγα, καθώς και, σε διαφορετικό βαθμό, άλλοι τύποι λευκοκυττάρων, ενδοθηλιοκύτταρα των μετατριχοειδικών φλεβιδίων (PCV), θρομβοκύτταρα και διάφοροι τύποι στρωματικών κυττάρων. Οι κυτοκίνες δρουν κυρίως στην εστία της φλεγμονής και στο έδαφος των αντιδρώντων λεμφοειδών οργάνων και τελικά εκτελούν μια σειρά από προστατευτικές λειτουργίες, συμμετέχοντας στις διαδικασίες επούλωσης τραυμάτων και προστασίας των κυττάρων του σώματος από παθογόνους μικροοργανισμούς.

Στάδιο 2: Απελευθέρωση μικρών ποσοτήτων κυτοκινών στην συστηματική κυκλοφορία

Μικρές ποσότητες μεσολαβητών είναι ικανές να ενεργοποιήσουν μακροφάγα, αιμοπετάλια, την απελευθέρωση μορίων προσκόλλησης από το ενδοθήλιο και την παραγωγή αυξητικής ορμόνης. Η αναπτυσσόμενη αντίδραση οξείας φάσης ελέγχεται από προφλεγμονώδεις μεσολαβητές (ιντερλευκίνες IL-1, IL-6, IL-8, παράγοντας νέκρωσης όγκων (TNF), κ.λπ.) και τους ενδογενείς ανταγωνιστές τους, όπως IL-4, IL-10, IL-13, διαλυτούς υποδοχείς για TNF, κ.λπ., οι οποίοι ονομάζονται αντιφλεγμονώδεις μεσολαβητές. Διατηρώντας μια ισορροπία και ελεγχόμενες σχέσεις μεταξύ προ- και αντιφλεγμονωδών μεσολαβητών υπό κανονικές συνθήκες, δημιουργούνται οι προϋποθέσεις για την επούλωση τραυμάτων, την καταστροφή παθογόνων μικροοργανισμών και τη διατήρηση της ομοιόστασης. Οι συστηματικές προσαρμοστικές αλλαγές κατά τη διάρκεια της οξείας φλεγμονής περιλαμβάνουν την αντιδραστικότητα του νευροενδοκρινικού συστήματος στο στρες, τον πυρετό, την απελευθέρωση ουδετερόφιλων στην κυκλοφορία από αγγειακές και μυελικές αποθήκες, την αυξημένη λευκοπενία στον μυελό των οστών, την υπερπαραγωγή πρωτεϊνών οξείας φάσης στο ήπαρ και την ανάπτυξη γενικευμένων μορφών ανοσολογικής απόκρισης.

Στάδιο 3. Γενίκευση της φλεγμονώδους αντίδρασης

Σε περίπτωση σοβαρής φλεγμονής ή συστηματικής ανεπάρκειας, ορισμένοι τύποι κυτοκινών TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10, ο μετασχηματιστικός αυξητικός παράγοντας β, η IFN-y (σε ιογενείς λοιμώξεις) μπορούν να διεισδύσουν στη συστηματική κυκλοφορία και να συσσωρευτούν εκεί σε ποσότητες επαρκείς για να εφαρμόσουν τις μακροχρόνιες επιδράσεις τους. Σε περίπτωση αδυναμίας των ρυθμιστικών συστημάτων να διατηρήσουν την ομοιόσταση, οι καταστροφικές επιδράσεις των κυτοκινών και άλλων μεσολαβητών αρχίζουν να κυριαρχούν, γεγονός που οδηγεί σε μειωμένη διαπερατότητα και λειτουργία του τριχοειδούς ενδοθηλίου, στην εμφάνιση συνδρόμου DIC, στον σχηματισμό απομακρυσμένων εστιών συστηματικής φλεγμονής και στην ανάπτυξη μονο- και πολυοργανικής δυσλειτουργίας. Οποιεσδήποτε διαταραχές στην ομοιόσταση που μπορούν να γίνουν αντιληπτές από το ανοσοποιητικό σύστημα ως επιβλαβείς ή δυνητικά επιβλαβείς μπορούν προφανώς επίσης να λειτουργήσουν ως παράγοντες συστηματικής βλάβης.

Σε αυτό το στάδιο του συνδρόμου SVR, από την άποψη της αλληλεπίδρασης των προ- και αντιφλεγμονωδών μεσολαβητών, είναι δυνατόν να διακρίνουμε υπό όρους δύο περιόδους.

Η πρώτη, αρχική περίοδος είναι μια περίοδος υπερφλεγμονής, που χαρακτηρίζεται από την απελευθέρωση εξαιρετικά υψηλών συγκεντρώσεων προφλεγμονωδών κυτοκινών, μονοξειδίου του αζώτου, η οποία συνοδεύεται από την ανάπτυξη σοκ και πρώιμου σχηματισμού συνδρόμου πολλαπλής οργανικής ανεπάρκειας (MOFS). Ωστόσο, ήδη σε αυτό το σημείο, εμφανίζεται αντισταθμιστική απελευθέρωση αντιφλεγμονωδών κυτοκινών, ο ρυθμός έκκρισής τους, η συγκέντρωσή τους στο αίμα και τους ιστούς αυξάνεται σταδιακά με παράλληλη μείωση της περιεκτικότητας σε μεσολαβητές φλεγμονής. Αναπτύσσεται μια αντισταθμιστική αντιφλεγμονώδης απόκριση, σε συνδυασμό με μείωση της λειτουργικής δραστηριότητας των ανοσοεπαρκών κυττάρων - μια περίοδος «ανοσολογικής παράλυσης». Σε ορισμένους ασθενείς, λόγω γενετικού προσδιορισμού ή αντιδραστικότητας που τροποποιείται από περιβαλλοντικούς παράγοντες, καταγράφεται αμέσως ο σχηματισμός μιας σταθερής αντιφλεγμονώδους αντίδρασης.

Οι θεμελιώδεις διαφορές μεταξύ της συστηματικής φλεγμονής και της «κλασικής» φλεγμονής εκφράζονται στην ανάπτυξη μιας συστηματικής αντίδρασης στην πρωτογενή αλλοίωση. Σε αυτή την περίπτωση, οι προφλεγμονώδεις μηχανισμοί χάνουν την προστατευτική τους λειτουργία εντοπισμού παραγόντων βλάβης και γίνονται οι ίδιοι η κύρια κινητήρια δύναμη της παθολογικής διαδικασίας.

Η συσσώρευση προφλεγμονωδών μεσολαβητών στο αίμα και οι κλινικές αλλαγές που αναπτύσσονται μαζί της θεωρούνται SIRS. Η τυποποίηση των ιδεών σχετικά με τη φύση της φλεγμονής με τη μορφή SIRS ήταν σε κάποιο βαθμό τυχαία. Η έννοια του συνδρόμου σήψης εισήχθη σε μια προσπάθεια να οριστεί με μεγαλύτερη ακρίβεια μια ομάδα ασθενών με σήψη κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών. Το επόμενο βήμα ήταν καθοριστικό - εργαζόμενοι πάνω στο έργο του ορισμού της σήψης, το συνέδριο συναίνεσης του Αμερικανικού Κολλεγίου Ιατρών Θώρακος/Εταιρείας Εντατικής Θεραπείας Ιατρικής του 1991, βασισμένο στη βασική έρευνα στον τομέα της φλεγμονής, διατύπωσε την έννοια του SIRS, δίνοντας έμφαση στη μη εξειδίκευσή του.

Παθογένεια της σήψης

Ένας εικονιστικός ορισμός της παθογένεσης της σήψης διατυπώθηκε από τον IV Davydovsky τη δεκαετία του 1930: «Μια μολυσματική ασθένεια είναι μια ιδιόμορφη αντανάκλαση της αμφίπλευρης δραστηριότητας · δεν έχει τίποτα κοινό ούτε με την κοινότοπη δηλητηρίαση ούτε με μια επίθεση από έναν «επιτιθέμενο» που χρησιμοποιεί τοξικές ουσίες».

Τα αίτια της μόλυνσης πρέπει να αναζητηθούν στη φυσιολογία του οργανισμού και όχι στη φυσιολογία του μικροβίου.

Τον 21ο αιώνα (2001) αυτός ο ορισμός αντικατοπτρίστηκε στην έννοια PIRO, η οποία υποδηλώνει 4 κρίκους στην παθογένεση της σήψης. Προδιάθεση, συμπεριλαμβανομένων διαφόρων γενετικών παραγόντων (γενετικός πολυμορφισμός των υποδοχέων τύπου Toll, πολυμορφισμός της κωδικοποίησης των γονιδίων IL-1, TNF, CD14, κ.λπ.), παρουσία συνυπαρχόντων νοσημάτων, ανοσοκαταστολή, παράγοντας ηλικίας, Λοίμωξη, παράγοντες παθογένειας, εντοπισμός της βλάβης, Απόκριση του οργανισμού στη λοίμωξη - σύνδρομο SVR και Δυσλειτουργία οργάνων.

Έννοια PIRO

Παράγοντας	Χαρακτηριστικός
Προδιάθεση	Ηλικία, γενετικοί παράγοντες, συνοδά νοσήματα, ανοσοκατασταλτική αγωγή κ.λπ.
Λοίμωξη (λοίμωξη)	Εντοπισμός της πηγής του παθογόνου της λοίμωξης
Απάντηση	Κλινικές εκδηλώσεις της μολυσματικής διαδικασίας (όπως θερμοκρασία σώματος, καρδιακός ρυθμός, βαθμός λευκοκυττάρωσης, συγκέντρωση προκαλσιτονίνης, C-αντιδρώσα πρωτεΐνη)
Δυσλειτουργία οργάνων	Η κλίμακα S0FA χρησιμοποιείται για την αξιολόγηση του βαθμού δυσλειτουργίας οργάνων.

Πειραματικές μελέτες των παθοφυσιολογικών μηχανισμών ανάπτυξης σήψης στα τέλη του 20ού αιώνα οδήγησαν στο συμπέρασμα ότι η δυσλειτουργία πολλαπλών οργάνων στη σήψη είναι συνέπεια της πρώιμης και υπερβολικής παραγωγής προφλεγμονωδών κυτοκινών («υπερβολική SIRS») σε απόκριση στη λοίμωξη, αλλά οι αποτυχίες της αντικυτοκινικής θεραπείας έχουν θέσει υπό αμφισβήτηση αυτή την έννοια.

Η «νέα» παθοφυσιολογική έννοια («θεωρία του χάους», J Marshall, 2000) υποδηλώνει μια ποικιλία αλληλεπιδρώντων προ- και αντιφλεγμονωδών μηχανισμών. «Η βάση της συστηματικής φλεγμονώδους απόκρισης δεν είναι μόνο και όχι τόσο η δράση των προ- και αντιφλεγμονωδών μεσολαβητών, αλλά οι ταλαντωτικές πολυσυστημικές αλληλεπιδράσεις. Το σύνδρομο συστηματικής φλεγμονώδους απόκρισης στη σήψη δεν είναι μια μονότονη αντίδραση, αλλά μια συμφωνία χάους» και «ο καθοριστικός παράγοντας της σοβαρότητας της σήψης είναι η ανισορροπία στην ανοσία και η καταστολή όλων των ενδογενών μηχανισμών αντι-λοιμώδους άμυνας».

Η ενεργοποίηση της συστηματικής φλεγμονής στη σήψη ξεκινά με την ενεργοποίηση των μακροφάγων. Ο μεσολαβητής μεταξύ του μακροφάγου και του μικροοργανισμού (μολυσματικού παράγοντα) είναι οι λεγόμενοι υποδοχείς τύπου Toll (TLR), καθένας από τους υποτύπους των οποίων αλληλεπιδρά με τους παράγοντες παθογένειας μιας συγκεκριμένης ομάδας παθογόνων (για παράδειγμα, ο TLR τύπου 2 αλληλεπιδρά με την πεπτιδγλυκάνη, το λιποτειχοϊκό οξύ, το κυτταρικό τοίχωμα των μυκήτων κ.λπ., ο TLR τύπου 4 - με τον λιποπολυσακχαρίτη των αρνητικών κατά Gram βακτηρίων).

Η παθογένεση της αρνητικής κατά Gram σήψης είναι η πιο καλά μελετημένη. Όταν ο λιποπολυσακχαρίτης (LPS) του κυτταρικού τοιχώματος των αρνητικών κατά Gram βακτηρίων εισέρχεται στη συστηματική κυκλοφορία του αίματος, συνδέεται με την πρωτεΐνη δέσμευσης λιποπολυσακχαρίτη (LPS-BP), η οποία μεταφέρει τον LPS στους υποδοχείς CD14 των μακροφάγων, ενισχύοντας την απόκριση των μακροφάγων στον LPS κατά 1000 φορές. Ο υποδοχέας CD14 σε σύμπλεγμα με τον TLR4 και την πρωτεΐνη MD2 μέσω ενός αριθμού ενδιάμεσων προκαλεί ενεργοποίηση της σύνθεσης του πυρηνικού παράγοντα κάπα Β (NFKB), ο οποίος ενισχύει τη μεταγραφή των γονιδίων που είναι υπεύθυνα για τη σύνθεση προφλεγμονωδών κυτοκινών - TNF και IL-1.

Ταυτόχρονα, με μεγάλη ποσότητα λιποπολυσακχαρίτη στην κυκλοφορία του αίματος, οι «προφλεγμονώδεις» μεσολαβητές μεταξύ LPS και μακροφάγων παίζουν αντιφλεγμονώδη ρόλο, τροποποιώντας την ανοσολογική απόκριση («θεωρία του χάους»). Έτσι, το LPS-SB δεσμεύει την περίσσεια LPS στην κυκλοφορία του αίματος, μειώνοντας τη μεταφορά πληροφοριών στα μακροφάγα, και ο διαλυτός υποδοχέας CD14 ενισχύει τη μεταφορά του LPS που συνδέεται με μονοκύτταρα σε λιποπρωτεΐνες, μειώνοντας την φλεγμονώδη απόκριση.

Οι οδοί τροποποίησης της συστηματικής φλεγμονής στη σήψη είναι ποικίλες και πρακτικά μη μελετημένες, αλλά κάθε ένας από τους «προφλεγμονώδεις» κρίκους σε ορισμένες καταστάσεις γίνεται ένας «αντιφλεγμονώδης» κρίκος σε αυτό το «χάος».

Ένας μη ειδικός παράγοντας αντιμολυσματικής προστασίας είναι η ενεργοποίηση του συστήματος συμπληρώματος και, εκτός από τις κλασικές και εναλλακτικές οδούς ενεργοποίησης του συμπληρώματος, τα τελευταία χρόνια έχει αναγνωριστεί η οδός της λεκτίνης, στην οποία η λεκτίνη που συνδέεται με μαννόζη (MBL) συνδέεται με ένα μικροβιακό κύτταρο σε σύμπλοκο με πρωτεάσες σερίνης (MBL/MASP), διασπώντας άμεσα το C3, ενεργοποιώντας μη ειδικά το σύστημα συμπληρώματος.

Η αύξηση της συγκέντρωσης του TNF και της IL-1 στην κυκλοφορία του αίματος γίνεται η σκανδάλη που ξεκινά μια αλληλουχία των κύριων κρίκων στην παθογένεση της σήψης: ενεργοποίηση της επαγώγιμης συνθάσης ΝΟ με αύξηση της σύνθεσης του μονοξειδίου του αζώτου (II), ενεργοποίηση του καταρράκτη πήξης και αναστολή της ινωδόλυσης, βλάβη στο πλέγμα κολλαγόνου των πνευμόνων, αυξημένη ενδοθηλιακή διαπερατότητα κ.λπ.

Η αύξηση της συγκέντρωσης IL-1, TNF στο αίμα ενεργοποιεί την επαγώγιμη συνθάση NO, η οποία οδηγεί σε αύξηση της σύνθεσης μονοξειδίου του αζώτου (II). Είναι υπεύθυνη για την ανάπτυξη δυσλειτουργίας οργάνων στη σήψη λόγω των ακόλουθων επιδράσεων: αυξημένη απελευθέρωση ελεύθερων ριζών, αυξημένη διαπερατότητα και παράκαμψη, αλλαγές στην ενζυμική δραστηριότητα, αναστολή της μιτοχονδριακής λειτουργίας, αυξημένη απόπτωση, αναστολή της προσκόλλησης λευκοκυττάρων, της προσκόλλησης και της συσσωμάτωσης αιμοπεταλίων.

Ο TNF και η IL-1, καθώς και η παρουσία χημειοελκυστικών στην εστία, οδηγούν σε μετανάστευση λευκοκυττάρων στην εστία της φλεγμονής, στη σύνθεση παραγόντων προσκόλλησης (ιντεγκρίνες, σελεκτίνες), στην έκκριση πρωτεασών, ελεύθερων ριζών, λευκοτριενίων, ενδοθηλινών, εικοσανοειδών. Αυτό οδηγεί σε βλάβη του ενδοθηλίου, φλεγμονή, υπερπηκτικότητα και αυτές οι επιδράσεις, με τη σειρά τους, ενισχύουν τη μετανάστευση των λευκοκυττάρων, την προσκόλληση και την αποκοκκιοποίησή τους, κλείνοντας τον φαύλο κύκλο.

Η λεμφοπενία, η «επαναδιαφοροποίηση» των προφλεγμονωδών Τ-βοηθητικών 1 σε αντιφλεγμονώδη Τ-βοηθητικά 2 και η αυξημένη απόπτωση είναι χαρακτηριστικά των διαταραχών της λεμφοκυττάρων του αίματος στο SIRS.

Οι διαταραχές του συστήματος αιμόστασης στη σήψη προκαλούνται επίσης από την αύξηση της συγκέντρωσης του TNF, IL-1.6 στο αίμα, η βλάβη στο τριχοειδές ενδοθήλιο με αύξηση του παράγοντα ιστού IL-6 και ο παράγοντας ιστού ενεργοποιούν τον εξωτερικό μηχανισμό πήξης ενεργοποιώντας τον παράγοντα VII, ο TNF αναστέλλει τα φυσικά αντιπηκτικά (πρωτεΐνη C, αντιθρομβίνη III, κ.λπ.) και διαταράσσει την ινωδόλυση [(για παράδειγμα, λόγω της ενεργοποίησης του αναστολέα του ενεργοποιητή πλασμινογόνου-1 (PAI-1)].

Έτσι, στην παθογένεση της σήψης, διακρίνονται 3 βασικοί κρίκοι διαταραχών μικροκυκλοφορίας: η φλεγμονώδης απόκριση στη μόλυνση (προσκόλληση ουδετερόφιλων στο τριχοειδές ενδοθήλιο, τριχοειδής «διαρροή», ενδοθηλιακή βλάβη), η ενεργοποίηση του καταρράκτη πήξης και η αναστολή της ινωδόλυσης.

Συστημική φλεγμονώδης απόκριση και δυσλειτουργία οργάνων

Η τοπική φλεγμονή, η σήψη, η σοβαρή σήψη και το σηπτικό σοκ είναι κρίκοι στην ίδια αλυσίδα στην αντίδραση του οργανισμού στη φλεγμονή που οφείλεται σε βακτηριακή, ιογενή ή μυκητιασική λοίμωξη. Η σοβαρή σήψη και το σηπτικό σοκ αποτελούν σημαντικό μέρος του SIRS του οργανισμού σε λοίμωξη και αναπτύσσονται ως αποτέλεσμα της εξέλιξης της συστηματικής φλεγμονής με δυσλειτουργία των οργάνων και των συστημάτων τους.

Γενικά, από την άποψη της σύγχρονης γνώσης, η παθογένεση της δυσλειτουργίας οργάνων περιλαμβάνει 10 διαδοχικά βήματα.

Ενεργοποίηση συστηματικής φλεγμονής

Το SIRS σχηματίζεται στο πλαίσιο βακτηριακής, ιικής ή μυκητιακής εισβολής, σοκ οποιασδήποτε φύσης, φαινομένου ισχαιμίας-επαναιμάτωσης, μαζικής βλάβης ιστών, μετατόπισης βακτηρίων από το έντερο.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Ενεργοποίηση παραγόντων έναρξης

Οι συστηματικοί παράγοντες ενεργοποίησης περιλαμβάνουν πρωτεΐνες πήξης, αιμοπετάλια, μαστοκύτταρα, συστήματα ενεργοποίησης επαφής (παραγωγή βραδυκινίνης) και ενεργοποίηση συμπληρώματος.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Αλλαγές στο μικροκυκλοφορικό σύστημα

Αγγειοδιαστολή και αυξημένη αγγειακή διαπερατότητα. Στην τοπική φλεγμονή, ο σκοπός αυτών των αλλαγών είναι να διευκολυνθεί η διείσδυση των φαγοκυττάρων στο σημείο της βλάβης. Στην περίπτωση ενεργοποίησης του SV, παρατηρείται μείωση του συστηματικού αγγειακού τόνου και βλάβη στο αγγειακό ενδοθήλιο σε απόσταση από την κύρια εστία.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Παραγωγή χημειοκινών και χημειοελκυστικών ουσιών

Οι κύριες επιδράσεις των χημειοκινών και των χημειοελκυστικών:

• περιθώριο ουδετερόφιλων,
• απελευθέρωση προφλεγμονωδών κυτοκινών (TNF-a, IL-1, IL-6) από μονοκύτταρα, λεμφοκύτταρα και ορισμένους άλλους κυτταρικούς πληθυσμούς,
• ενεργοποίηση της αντιφλεγμονώδους απόκρισης (πιθανώς)

Περιθώριο («προσκόλληση») ουδετερόφιλων στο ενδοθήλιο

Στην τοπική φλεγμονή, η χημειοελκυστική κλίση προσανατολίζει τα ουδετερόφιλα στο κέντρο της βλάβης, ενώ στην ανάπτυξη του SV, τα ενεργοποιημένα ουδετερόφιλα διεισδύουν διάχυτα σε περιαγγειακούς χώρους σε διάφορα όργανα και ιστούς.

Συστημική ενεργοποίηση μονοκυττάρων/μακροφάγων.

Βλάβη στην μικροκυκλοφορική κλίνη

Η έναρξη της SV συνοδεύεται από την ενεργοποίηση διεργασιών οξείδωσης ελεύθερων ριζών και βλάβη στο ενδοθήλιο με τοπική ενεργοποίηση αιμοπεταλίων στο σημείο της βλάβης.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Διαταραχές αιμάτωσης ιστών

Λόγω βλάβης στο ενδοθήλιο, εμφάνισης μικροθρόμβωσης και μειωμένης αιμάτωσης σε ορισμένες περιοχές της μικροκυκλοφορίας, η ροή του αίματος μπορεί να σταματήσει εντελώς.

Εστιακή νέκρωση

Η πλήρης διακοπή της ροής του αίματος σε ορισμένες περιοχές της μικροκυκλοφορικής κοίτης είναι η αιτία τοπικής νέκρωσης. Τα όργανα της σπλαχνικής λεκάνης είναι ιδιαίτερα ευάλωτα.

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Επανενεργοποίηση παραγόντων που προκαλούν φλεγμονή

Η νέκρωση των ιστών, η οποία εμφανίζεται ως αποτέλεσμα της SV, με τη σειρά της, διεγείρει την επανενεργοποίησή της. Η διαδικασία γίνεται αυτοκαταλυτική, υποστηρίζοντας τον εαυτό της, ακόμη και σε συνθήκες ριζικής αποκατάστασης της μολυσματικής εστίας, ή διακοπής της αιμορραγίας, ή εξάλειψης ενός άλλου πρωτεύοντος βλαβερού παράγοντα.

Το σηπτικό σοκ εμφανίζεται ως αποτέλεσμα υπερβολικής αγγειοδιαστολής, αυξημένης αγγειακής διαπερατότητας και μυοκαρδιακής δυσλειτουργίας λόγω αναστολής της δράσης των βήτα- και άλφα-αδρενεργικών υποδοχέων του μυοκαρδίου (περιορισμός της ινότροπης και χρονοτρόπου απόκρισης), κατασταλτικής δράσης του ΝΟ στα καρδιομυοκύτταρα, αυξημένης συγκέντρωσης ενδογενών κατεχολαμινών, αλλά μειωμένης αποτελεσματικότητας λόγω οξείδωσης από υπεροξειδάση, μειωμένης πυκνότητας βήτα-αδρενεργικών υποδοχέων, διαταραχής της μεταφοράς Ca2+, μειωμένης ευαισθησίας των μυοϊνιδίων στο Ca2+, ενώ η εξέλιξη του σηπτικού σοκ οδηγεί σε υποαιμάτωση οργάνων και ιστών, σκλήρυνση κατά πλάκας και θάνατο.

Η ανισορροπία του καταρράκτη μεσολαβητών στη σήψη οδηγεί σε ενδοθηλιακή βλάβη και σημαντικές αιμοδυναμικές διαταραχές:

• αύξηση της καρδιακής παροχής,
• μείωση της συνολικής περιφερικής αγγειακής αντίστασης,
• ανακατανομή της ροής του αίματος στα όργανα,
• μείωση της συσταλτικότητας του μυοκαρδίου.

Το σηπτικό σοκ προκύπτει από υπερβολική αγγειοδιαστολή, αυξημένη αγγειακή διαπερατότητα και σοβαρή υπόταση, που εξελίσσεται σε υποαιμάτωση οργάνων και ιστών, σκλήρυνση κατά πλάκας και θάνατο.

Δεν υπάρχουν επί του παρόντος ενιαία, γενικά αποδεκτά κριτήρια για τη δυσλειτουργία οργάνων-συστημάτων. Τα πιο αποδεκτά κριτήρια για την καθημερινή κλινική πρακτική είναι αυτά των A Baue et al. και SOFA.

Κριτήρια για δυσλειτουργία οργάνων στη σήψη (2000)

Σύστημα, όργανο	Κλινικές και εργαστηριακές παράμετροι
Καρδιαγγειακό σύστημα	Κλινικά και εργαστηριακά κριτήρια Συστολική αρτηριακή πίεση <90 mm Hg ή μέση αρτηριακή πίεση <70 mm Hg για 1 ώρα ή περισσότερο παρά τη διόρθωση της υποογκαιμίας
Ουροποιητικό σύστημα	Απέκκριση ούρων <0,5 ml/kg/h για 1 ώρα με επαρκή αναπλήρωση του όγκου ή αύξηση της κρεατινίνης κατά διπλάσια από την κανονική τιμή
Αναπνευστικό σύστημα	RD/TO, <250 ή παρουσία αμφοτερόπλευρων διηθήσεων σε ακτινογραφία ή ανάγκη για μηχανικό αερισμό
Συκώτι	Αύξηση των επιπέδων χολερυθρίνης πάνω από 20 μmol/l για 2 ημέρες ή αύξηση της δραστικότητας των τρανσαμινασών κατά δύο φορές ή περισσότερο από το φυσιολογικό
Σύστημα πήξης	Αριθμός αιμοπεταλίων <100.000 mm3 ή μείωση 50% από την υψηλότερη τιμή εντός 3 ημερών
Μεταβολική δυσλειτουργία	PH <7,3, βασικό έλλειμμα >50 mEq/L, περιεκτικότητα σε γαλακτικό οξύ στο πλάσμα 1,5 φορές υψηλότερη από το φυσιολογικό
ΚΝΣ	Λιγότερο από 15 μονάδες στην κλίμακα της Γλασκώβης

Η κλίμακα SOFA (Sepsis organ failure assessment - αξιολόγηση οργανικής ανεπάρκειας σήψης) επιτρέπει τον ποσοτικό προσδιορισμό της σοβαρότητας των διαταραχών οργανικού συστήματος. Η μηδενική τιμή στην κλίμακα SOFA υποδηλώνει την απουσία οργανικής δυσλειτουργίας. Σήμερα, η πληροφοριακή σημασία της κλίμακας SOFA με ελάχιστες παραμέτρους συστατικών έχει την πιο πλήρη επιστημονική επιβεβαίωση, γεγονός που καθιστά δυνατή τη χρήση της στα περισσότερα εγχώρια ιατρικά ιδρύματα.

Παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη δυσλειτουργίας οργάνων-συστημάτων:

• γεράματα,
• σοβαρή ταυτόχρονη παθολογία,
• χρόνιος αλκοολισμός,
• Δείκτης γενικής σοβαρότητας πάθησης APACHE-II άνω των 15 μονάδων,
• γενετική προδιάθεση για ταχεία γενίκευση της συστηματικής φλεγμονής.

Το όργανο που βρίσκεται στην αρχή της αλυσίδας της παθολογικής βλάβης στη σήψη είναι συνήθως οι πνεύμονες. Σε σοβαρή σήψη με φόντο περιτονίτιδα, η ALI εμφανίζεται κατά μέσο όρο στο 40-60% των περιπτώσεων και η πιο σοβαρή μορφή της - το ARDS - διαγιγνώσκεται στο 25-42% των περιπτώσεων. Λειτουργική ανεπάρκεια άλλων οργάνων / συστημάτων στο 83,7% των περιπτώσεων πραγματοποιείται με φόντο την ALI. Από αυτή την άποψη, το πιο ευάλωτο όργανο είναι τα νεφρά. η νεφρική δυσλειτουργία (RD) δρα ως συστατικό του MOF στο 94,8% των ασθενών με σοβαρή κοιλιακή σήψη. Εάν η ολιγουρία αποβληθεί αρκετά εύκολα εντός 1-3 ημερών, τότε η διαταραχή της λειτουργίας απέκκρισης αζώτου των νεφρών επιμένει για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα.

Το σύνδρομο οξείας ηπατικής δυσλειτουργίας καταγράφεται στο ένα τρίτο των ασθενών με κοιλιακή σήψη, λιγότερο συχνά - σε άλλες κλινικές μορφές σήψης. Τα σημάδια ηπατικής ανεπάρκειας σχεδόν πάντα αναπτύσσονται στο πλαίσιο ήδη υπάρχουσας λειτουργικής ανεπάρκειας άλλων οργάνων, συχνότερα ενώνοντας τους ακόλουθους συνδυασμούς πολυοργανικού συνδρόμου APL + APD ή σοκ + APL + APD.

Η μειωμένη συνείδηση - σύνδρομο εγκεφαλοπάθειας - εμφανίζεται κατά μέσο όρο τη δεύτερη ημέρα ανάπτυξης σήψης και είναι πιο συχνή σε ηλικιωμένους και ηλικιωμένους ασθενείς με προϋπάρχον σύνδρομο MODS. Η σοβαρότητα των λειτουργικών οργανικών και ομοιοστατικών διαταραχών, οι σωρευτικές επιδράσεις της αρτηριακής υπότασης και της υποξαιμίας παίζουν σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη της εγκεφαλοπάθειας. Σε αντίθεση με το ARDS, η διάρκεια των προκύπτουσων διαταραχών της συνείδησης δεν υπερβαίνει τις 5-6 ημέρες.

Στην πιο κοινή της μορφή, η αλληλουχία ανάπτυξης της PON μοιάζει με την εξής: ALI ± ΣΟΚ -» Ειδική Νόσος του Ήπατος -» Εγκεφαλοπάθεια -» Σύνδρομο οξείας ηπατικής δυσλειτουργίας.

Το κύριο χαρακτηριστικό της δυσλειτουργίας οργάνων στην κοιλιακή σήψη, σε αντίθεση με άλλες εντοπίσεις της πρωταρχικής εστίας, είναι η σοβαρότητα του συνδρόμου πολλαπλών οργάνων και η εμπλοκή μεγαλύτερου αριθμού συστημάτων στη δομή του. Παράγοντες κινδύνου για σηπτικό σοκ:

• γεράματα,
• σοβαρή ταυτόχρονη παθολογία του καρδιαγγειακού συστήματος,
• χρόνιες παθήσεις του ήπατος,
• Δείκτης ARASNE-I >17 μονάδες,
• βακτηριαιμία που προκαλείται από Gram-αρνητικό μικροοργανισμό.

Το ανθεκτικό σηπτικό σοκ και η προοδευτική MOD είναι οι κύριες αιτίες θανάτου σε ασθενείς με σήψη στην οξεία περίοδο της νόσου. Η αύξηση του αριθμού των οργάνων που εμπλέκονται στη διαδικασία MOD αυξάνει τον κίνδυνο θανατηφόρας έκβασης της νόσου, με τη λοιμώδη διαδικασία να παίζει πρωταγωνιστικό ρόλο στην ανάπτυξη δυσλειτουργίας οργάνων. Η ανάπτυξη δυσλειτουργίας οργάνων, επιπλέον της αρχικά υπάρχουσας, αυξάνει τον κίνδυνο θανάτου κατά 15-20%. Το μέσο ποσοστό θνησιμότητας στη σήψη με ανεπάρκεια σε δύο συστήματα είναι 30-40%.

Βακτηριαιμία και σήψη

Η βακτηριαιμία είναι η παρουσία ενός βακτηριακού μολυσματικού παράγοντα στη συστηματική κυκλοφορία του αίματος, μία από τις πιθανές αλλά όχι υποχρεωτικές εκδηλώσεις της σήψης. Παρουσία των κριτηρίων σήψης που αναφέρονται παραπάνω, η απουσία βακτηριαιμίας δεν θα πρέπει να επηρεάζει τη διάγνωση. Ακόμη και με την πιο σχολαστική τήρηση της τεχνικής δειγματοληψίας αίματος και τη χρήση σύγχρονων τεχνολογιών για την ανίχνευση μικροοργανισμών, η συχνότητα καταγραφής βακτηριαιμίας στους πιο σοβαρούς ασθενείς, κατά κανόνα, δεν υπερβαίνει το 45%. Η ανίχνευση μικροοργανισμών στην κυκλοφορία του αίματος ελλείψει κλινικής και εργαστηριακής επιβεβαίωσης του συνδρόμου συστηματικής φλεγμονής στον ασθενή θα πρέπει να θεωρείται ως παροδική βακτηριαιμία.

Η κλινική σημασία της ανίχνευσης βακτηριαιμίας μπορεί να περιλαμβάνει:

• επιβεβαιώνοντας τη διάγνωση και προσδιορίζοντας την αιτιολογία της μολυσματικής διαδικασίας,
• στοιχεία για τον μηχανισμό ανάπτυξης σήψης (π.χ. λοίμωξη σχετιζόμενη με καθετήρα),
• αξιολόγηση της σοβαρότητας της παθολογικής διαδικασίας (για ορισμένες περιπτώσεις, για παράδειγμα, κατά την ανίχνευση K pneumoniae, P aeruginosa),
• αιτιολόγηση της επιλογής του αντιβακτηριακού θεραπευτικού σχήματος,
• αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας.

[ 44 ], [ 45 ]

Κλινικά και εργαστηριακά κριτήρια συστηματικής φλεγμονής

Τα κλινικά και εργαστηριακά συμπτώματα του SIRS δεν είναι ειδικά, οι εκδηλώσεις του χαρακτηρίζονται από αρκετά απλές διαγνωστικές παραμέτρους:

• υπερ- ή υποθερμία του σώματος,
• ταχύπνοια,
• ταχυκαρδία,
• αλλαγή στον αριθμό των λευκοκυττάρων στο αίμα.

Η διάγνωση του συνδρόμου SIRS βασίζεται στην καταγραφή τουλάχιστον δύο από τις τέσσερις κλινικές και εργαστηριακές παραμέτρους που αναφέρονται στον πίνακα.

Διαγνωστικά κριτήρια για σήψη και σηπτικό σοκ

Παθολογική διαδικασία	Κλινικά και εργαστηριακά χαρακτηριστικά
Το SIRS είναι μια συστηματική αντίδραση του οργανισμού στις επιδράσεις διαφόρων ισχυρών ερεθιστικών παραγόντων (λοίμωξη, τραύμα, χειρουργική επέμβαση κ.λπ.)	Χαρακτηρίζεται από δύο ή περισσότερα από τα ακόλουθα σημεία: θερμοκρασία σώματος >38 C ή <36 'C, καρδιακός ρυθμός >90/min, αναπνευστικός ρυθμός >20/min ή υπεραερισμός (PaCO2 <32 mm Hg), λευκοκύτταρα αίματος >12x109 / ml ή < 4x109 /ml ή άωρες μορφές >10%
Σήψη - SIRS για μικροβιακή εισβολή	Παρουσία εστίας λοίμωξης και 2 ή περισσότερα σημάδια συστηματικού φλεγμονώδους συνδρόμου
Σοβαρή σήψη	Σήψη, σε συνδυασμό με δυσλειτουργία οργάνων, υπόταση και διαταραχές αιμάτωσης ιστών. Οι εκδηλώσεις των τελευταίων περιλαμβάνουν αυξημένη συγκέντρωση γαλακτικού οξέος, ολιγουρία και οξεία διαταραχή της συνείδησης.
Σεπτικό σοκ	Σοβαρή σήψη με σημεία υποαιμάτωσης ιστών και οργάνων, αρτηριακή υπόταση, η οποία δεν μπορεί να εξαλειφθεί με θεραπεία έγχυσης
Σύνδρομο δυσλειτουργίας/αποτυχίας πολλαπλών οργάνων (MODS)	Δυσλειτουργία 2 ή περισσότερων συστημάτων
Ανθεκτικό σηπτικό σοκ	Η αρτηριακή υπόταση επιμένει παρά την επαρκή έγχυση· χρήση ινότροπης και αγγειοσυσπαστικής υποστήριξης

Παρά την ατέλεια των κριτηρίων SIRS (χαμηλή ειδικότητα), η ευαισθησία τους φτάνει το 100%. Επομένως, η κύρια πρακτική σημασία της διάγνωσης του συνδρόμου SIRS είναι ο εντοπισμός μιας ομάδας ασθενών που προκαλούν ανησυχία στον κλινικό ιατρό, κάτι που απαιτεί επανεξέταση των θεραπευτικών τακτικών και σωστή διαγνωστική αναζήτηση που είναι απαραίτητη για την έγκαιρη και επαρκή θεραπεία.

Από γενική βιολογική άποψη, η σήψη είναι μία από τις κλινικές μορφές του SIRS, όπου ένας μικροοργανισμός δρα ως παράγοντας που προκαλεί βλάβη. Έτσι, η σήψη είναι μια παθολογική διαδικασία που βασίζεται στην αντίδραση του οργανισμού με τη μορφή γενικευμένης (συστηματικής) φλεγμονής σε μια λοίμωξη ποικίλης προέλευσης (βακτηριακή, ιογενής, μυκητιακή).

Το αποτέλεσμα της κλινικής ερμηνείας αυτής της άποψης σχετικά με την παθογένεση της σήψης ήταν τα κριτήρια ταξινόμησης και διάγνωσης που προτάθηκαν από το συνέδριο συναίνεσης του Αμερικανικού Κολλεγίου Ιατρών Θώρακος και της Εταιρείας Ειδικών Εντατικής Θεραπείας (ACCP/SCCS).

Η χαμηλή εξειδίκευση των κριτηρίων SIRS έχει οδηγήσει στην ανάπτυξη προσεγγίσεων για τη διαφορική διάγνωση της μολυσματικής και μη μολυσματικής γένεσης του συνδρόμου. Μέχρι σήμερα, η καλύτερη διαγνωστική εξέταση για τον σκοπό αυτό είναι ο προσδιορισμός της περιεκτικότητας σε προκαλσιτονίνη στο αίμα χρησιμοποιώντας άμεση μέτρηση ή ημιποσοτική ταχεία δοκιμή. Η συγκέντρωση της προκαλσιτονίνης στο αίμα αυξάνεται με βακτηριακή ή μυκητιακή σήψη.

Διάγνωση σήψης

Επί του παρόντος, είναι δυνατή η διάγνωση της δευτερογενούς ανοσοανεπάρκειας και του βαθμού της, καθώς και η δυναμική αξιολόγηση της κατάστασης του ανοσοποιητικού συστήματος. Ωστόσο, δεν υπάρχουν τελικά κριτήρια.

[ 46 ], [ 47 ], [ 48 ]

Απαιτήσεις για δείκτες που χρησιμοποιούνται για διαγνωστικά

• να είναι προσβάσιμο στην πράξη,
• αντικατοπτρίζουν αντικειμενικά την κατάσταση διαφόρων κρίκων του ανοσοποιητικού συστήματος,
• ανταποκρίνονται δυναμικά στις αλλαγές στην κλινική κατάσταση του ασθενούς κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Συνιστώμενες εργαστηριακές εξετάσεις για την ανίχνευση ανοσοανεπάρκειας σε ασθενείς σε κρίσιμη κατάσταση:

• προσδιορισμός του απόλυτου αριθμού λεμφοκυττάρων, μονοκυττάρων HLA-DR και αποπτωτικών λεμφοκυττάρων,
• η περιεκτικότητα σε ανοσοσφαιρίνες M, C, A στο αίμα,
• φαγοκυτταρική δράση των ουδετερόφιλων.

Κριτήρια για τη διάγνωση της ανοσοανεπάρκειας^

• απόλυτος αριθμός λεμφοκυττάρων στο περιφερικό αίμα μικρότερος από 1,4x109 ^/ l,
• ο αριθμός των HLA-DR-θετικών μονοκυττάρων είναι μικρότερος από 20%, των αποπτωτικών λεμφοκυττάρων - περισσότερο από 10%,
• μείωση της περιεκτικότητας σε αίμα κατά περισσότερο από 1,5 φορές από το φυσιολογικό (0,7-2,1 g/l) και κάτω από το φυσιολογικό (9-15 g/l), του φαγοκυτταρικού δείκτη των ουδετερόφιλων στα πρώιμα στάδια της φαγοκυττάρωσης (PI 5 λεπτά - κάτω από 10%).

Ο υπολογισμός του απόλυτου αριθμού λεμφοκυττάρων σε μια γενική αίματος είναι διαθέσιμος σε κάθε κλινική και είναι πολύ ενημερωτικός. Η μείωση των λεμφοκυττάρων κάτω από 1,0x109 ^/ l υποδηλώνει ανοσοανεπάρκεια. Ο προσδιορισμός των HLA-DR-θετικών μονοκυττάρων και των αποπτωτικών λεμφοκυττάρων (CD 95) είναι επίσης ενημερωτικός, αλλά η μέθοδος είναι λιγότερο προσβάσιμη, καθώς πραγματοποιείται με κυτταροφθορομετρία ροής. Ο προσδιορισμός της περιεκτικότητας σε ανοσοσφαιρίνες στο αίμα (χρησιμοποιώντας συστήματα δοκιμών) και της φαγοκυτταρικής δράσης των ουδετερόφιλων (δοκιμή latex, μικροσκοπία) θεωρείται αρκετά απλός. Έτσι, η δευτερογενής ανοσοανεπάρκεια στη σύνθεση της PON μπορεί να διαγνωστεί με βάση τρία κριτήρια από τα πέντε διαθέσιμα. Μια σημαντική μείωση των λεμφοκυττάρων (λιγότερο από 1,0x109 ^/ l) και των ανοσοσφαιρινών (IgM 1,5 φορές κάτω από το φυσιολογικό και IgG κάτω από το φυσιολογικό) πιθανότατα υποδηλώνει δευτερογενή ανοσοανεπάρκεια.

Ο προσδιορισμός της συγκέντρωσης κυτοκινών στον ορό του αίματος δεν χρησιμοποιείται ευρέως στην κλινική πράξη, καθώς κανένας από τους γνωστούς μεσολαβητές δεν μπορεί να θεωρηθεί καθολικός. Πολυάριθμες μελέτες δείχνουν ότι η απελευθέρωση προφλεγμονωδών μεσολαβητών διαφοροποιείται. Η περιεκτικότητα σε TNF-a, IL-1, 6, 8 στο αίμα υγιών δοτών κυμαίνεται κατά μέσο όρο από 0 έως 100 pg/ml. Μια συγκέντρωση 3000-4000 pg/ml θεωρείται θανατηφόρα. Η περιεκτικότητα σε TNF-a σχετίζεται με πρώιμα συμβάντα (σοκ), ενώ η IL-8 - με μεταγενέστερες κλινικές εκδηλώσεις (διάμεση ενδοφλέβια έγχυση αίματος, σοβαρή υποξία, θάνατος). Η υψηλή συγκέντρωση IL-6 είναι χαρακτηριστική της κεραυνοβόλου ανάπτυξης του σεπτικού σοκ και συσχετίζεται με τη θνησιμότητα. Οι ασθενείς με σηπτικό σοκ δεν θεωρούνται ομοιογενής ομάδα ως προς την περιεκτικότητα σε κυτοκίνες. Υπάρχουν αναφορές για σχέση μεταξύ σταθερά υψηλών συγκεντρώσεων TNF, IL-1, ιντερφερόνης-α και θνησιμότητας. Μπορεί να μην υπάρχει συσχέτιση μεταξύ υψηλής περιεκτικότητας σε κυτοκίνες και σοκ. Σε αρνητικές κατά Gram και μυκητιασικές λοιμώξεις, η περιεκτικότητα σε παράγοντα διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων στο αίμα αυξάνεται. Υψηλές συγκεντρώσεις εντοπίζονται σε ασθενείς με ουδετεροπενία και συσχετίζονται με τον βαθμό αύξησης της θερμοκρασίας.

Η περιεκτικότητα σε πρωτεΐνες οξείας φάσης (προκαλσιτονίνη και C-αντιδρώσα πρωτεΐνη) σχετίζεται με τον βαθμό φλεγμονώδους απόκρισης και χρησιμεύει για την παρακολούθηση κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Η συγκέντρωση της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης (πάνω από 50 mg/l) με ευαισθησία 98,5% και ειδικότητα 45% υποδηλώνει την ανάπτυξη σήψης. Η περιεκτικότητα σε προκαλσιτονίνη 1,5 ng/ml και άνω επιτρέπει την αναγνώριση της σήψης, με ευαισθησία 100% και ειδικότητα 72%. Σε ασθενείς με κακόηθες νεόπλασμα του οισοφάγου, παρατηρείται αύξηση στη συγκέντρωση της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης (10-20 φορές, πριν από την επέμβαση - <10 mg/l) και της προκαλσιτονίνης (διάμεση τιμή 2,7 ng/ml, πριν από την επέμβαση - <0,5 ng/ml) 1-3 ημέρες μετά την οισοφαγεκτομή. Η σήψη δεν διαγνώστηκε σε κανέναν ασθενή και η αύξηση της περιεκτικότητας της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης και της προκαλσιτονίνης θεωρείται απόκριση του οργανισμού σε χειρουργικό τραύμα. Παρά το μεγάλο διαγνωστικό της δυναμικό, η προκαλσιτονίνη δεν χρησιμοποιείται ως δείκτης σήψης σε ασθενείς με SIRS. Αυτή η εξέταση χρησιμοποιείται για τον αποκλεισμό της διάγνωσης της σήψης και την παρακολούθηση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας.

Ένας νέος διαγνωστικός δείκτης φλεγμονής μπορεί να είναι ο υποδοχέας ενεργοποίησης που εκφράζεται στα μυελοειδή κύτταρα (TREM-1). Η περιεκτικότητα του διαλυτού TREM-1 στο υγρό BAL ασθενών με βακτηριακή ή μυκητιακή πνευμονία σε μηχανικό αερισμό υπερβαίνει τα 5 pg/ml (ευαισθησία - 98%, ειδικότητα - 90%), και οι συγκεντρώσεις προκαλσιτονίνης και C-αντιδρώσας πρωτεΐνης σε ασθενείς με και χωρίς πνευμονία δεν διαφέρουν.

Ανοσοθεραπεία για σήψη

Η κρίσιμη κατάσταση, η σοβαρή λοίμωξη και η PON είναι άρρηκτα συνδεδεμένες. Δεδομένα σχετικά με τους παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς μας επιτρέπουν να μιλήσουμε για τη σκοπιμότητα συμπερίληψης φαρμάκων που τροποποιούν και διορθώνουν τη συστηματική φλεγμονώδη απόκριση στη σύνθετη θεραπεία.

Οι μετατραυματικές ανοσολογικές διαταραχές περιλαμβάνουν υπερενεργοποίηση φλεγμονωδών διεργασιών και βαθιά καταστολή των κυτταρικών ανοσολογικών λειτουργιών. Η ανοσοτροποποίηση αποκαθιστά την κατασταλμένη ανοσολογική απόκριση χωρίς να αυξάνει την υπερφλεγμονή. Η στρατηγική της ανοσοτροποποίησης είναι η πρόληψη της ανάπτυξης PON μέσω του αποκλεισμού ή της αποδυνάμωσης των εκδηλώσεων του SIRS. Η ανοσοτροποποίηση θα πρέπει να πραγματοποιείται το συντομότερο δυνατό μετά τον τραυματισμό. Στόχος της είναι η προστασία των λεμφοκυττάρων, των μακροφάγων, των κοκκιοκυττάρων, των ενδοθηλιακών κυττάρων από την υπερενεργοποίηση και την λειτουργική εξάντληση. Οι ανοσολογικές διαταραχές στο τραύμα και τη σήψη δεν μπορούν να προκληθούν από αλλαγή στη συγκέντρωση μίας μόνο κυτοκίνης. Η δράση των κυτοκινών μπορεί να είναι συνεργιστική ή ανταγωνιστική και οι επιδράσεις τους να διασταυρώνονται επανειλημμένα.

Η ανοσοθεραπεία λύνει δύο προβλήματα:

1. Απομάκρυνση μολυσματικών παραγόντων και των τοξικών προϊόντων τους. Αυτό μειώνει τον ρόλο του μολυσματικού παράγοντα στη διατήρηση της συστηματικής φλεγμονώδους απόκρισης.
2. Μείωση της εκδήλωσης της συστηματικής φλεγμονώδους απόκρισης που προκαλείται από τραύμα και σοβαρή λοίμωξη για την πρόληψη αιμοδυναμικής και οργανικής δυσλειτουργίας και την ανάπτυξη σκλήρυνσης κατά πλάκας.

Κύρια κριτήρια ανοσοτροποποιητικής θεραπείας (σύμφωνα με την BaM E, 1996)

• πρόληψη της υπερβολικής διέγερσης των μακροφάγων μέσω εξουδετέρωσης των κυκλοφορούντων εξω- και ενδοτοξινών με υψηλές δόσεις πολυσθενών ανοσοσφαιρινών και διαλυτών υποδοχέων συμπληρώματος,
• καθολική βραχυπρόθεσμη (<72 ώρες) καταστολή της φλεγμονώδους δραστηριότητας των μακροφάγων και των ουδετερόφιλων - παράγοντας διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων, πεντοξυφυλλίνη, IL-13,
• αποκατάσταση της κυτταρικής ανοσίας για την πρόληψη της μετατραυματικής λειτουργικής παράλυσης - ινδομεθακίνη, ιντερφερόνη-γ.

Τομείς εφαρμογής της ανοσοδιόρθωσης:

• χυμική, κυτταρική, μη ειδική ανοσία,
• δίκτυο κυτοκινών,
• σύστημα πήξης.

Στην χυμική ανοσία, προτεραιότητα θεωρείται η αύξηση της περιεκτικότητας σε ανοσοσφαιρίνες κατηγορίας Μ και C (στις διαδικασίες οψωνισμού και θανάτωσης μολυσματικών παραγόντων, ενεργοποίησης φαγοκυττάρωσης και εξουδετέρωσης του συμπληρώματος), καθώς και διέγερσης των Β-λεμφοκυττάρων.

Για την κυτταρική ανοσία, είναι απαραίτητο να αποκατασταθεί η φυσιολογική αναλογία μεταξύ των Τ-βοηθητικών και των Τ-κατασταλτικών (που χαρακτηρίζεται από την υπεροχή των καταστολέων) και να ενεργοποιηθούν τα ΝΚ κύτταρα.

Η μη ειδική ανοσία είναι το πρώτο εμπόδιο που στέκεται στο δρόμο της λοίμωξης. Οι στόχοι της είναι να αποκαταστήσει τη φαγοκυτταρική δράση των ουδετερόφιλων και των μακροφάγων, να μειώσει την υπερπαραγωγή προφλεγμονωδών κυτοκινών (TNF και IL-1) από τα μακροφάγα και να εξουδετερώσει τα ενεργοποιημένα συστατικά του συμπληρώματος (C5-9) που καταστρέφουν τη μεμβράνη.

Χαρακτηριστικά των κυτοκινών

• ένας δευτερεύων ρόλος στην κανονική ομοιόσταση,
• που παράγεται ως απόκριση σε εξωγενή ερεθίσματα,
• συντίθενται από πολλούς τύπους κυττάρων (λεμφοκύτταρα, ουδετερόφιλα, μακροφάγα, ενδοθηλιακά κύτταρα κ.λπ.),
• βλάπτουν τις ανοσορυθμιστικές και μεταβολικές λειτουργίες του σώματος,
• Η καταστολή της υπερβολικής απελευθέρωσης κυτοκινών είναι απαραίτητη, αλλά τίποτα περισσότερο.

Η υπερπαραγωγή προφλεγμονωδών κυτοκινών όπως ο TNF και η IL-1 οδηγεί σε αυξημένη αγγειακή διαπερατότητα, υπερενεργοποίηση λεμφοκυττάρων και σχηματισμό υπερκαταβολισμού. Η IL-8 προάγει τη μετανάστευση των κοκκιοκυττάρων από την αγγειακή κοίτη στον διάμεσο χώρο. Οι αυξημένες συγκεντρώσεις αντιφλεγμονωδών κυτοκινών (IL-4, 10, διαλυτός υποδοχέας TNF, ανταγωνιστής υποδοχέα IL-1) οδηγούν στην ανάπτυξη ανεργίας σε λοίμωξη ή στην λεγόμενη ανοσοποιητική παράλυση. Είναι πολύ δύσκολο να αποκατασταθεί η βέλτιστη ισορροπία μεταξύ προ- και αντιφλεγμονωδών κυτοκινών, καθώς και να αποτραπεί η επιμονή υψηλών συγκεντρώσεων TNF και IL-6 στην περιοχή της διόρθωσης του δικτύου κυτοκινών.

Στο σύστημα πήξης, είναι απαραίτητο να επιτευχθεί καταστολή του σχηματισμού θρόμβων και να ενεργοποιηθεί η ινωδόλυση. Παράλληλα, οι διεργασίες απόπτωσης στα ενδοθηλιακά κύτταρα μειώνονται.

Σύμφωνα με τον μηχανισμό δράσης, η θεραπεία μπορεί να είναι ανοσοϋποκατάστασης (αντικατάσταση ανοσοανεπάρκειας) ή ανοσοδιορθωτική (ρύθμιση ανοσολογικών συνδέσμων - διέγερση ή καταστολή).

Η κρίσιμη κατάσταση του ασθενούς οδηγεί στην ανάπτυξη οξείας μορφής ανοσοανεπάρκειας (έντονες μετατοπίσεις στο ανοσοποιητικό σύστημα αντικαθιστούν γρήγορα η μία την άλλη). Οι μελέτες που συναντώνται στην εγχώρια βιβλιογραφία ταξινομούνται ως χρόνιες ανοσοανεπάρκειες (οι μετατοπίσεις στο ανοσοποιητικό σύστημα δεν είναι τόσο σημαντικές και δεν επηρεάζουν τη γενική κατάσταση του ασθενούς, η οποία δεν μπορεί να χαρακτηριστεί κρίσιμη). Ωστόσο, δεν θεωρούνται αποτελεσματικά όλα τα ανοσοδιορθωτικά φάρμακα που χρησιμοποιούνται σε αυτή την περίπτωση και οι μελέτες δεν θεωρούνται ότι έχουν διεξαχθεί σωστά.

Κριτήρια για φάρμακα που χρησιμοποιούνται για ανοσοδιόρθωση

• αποδεδειγμένη αποτελεσματικότητα,
• ασφάλεια,
• σκόπιμη δράση (παρουσία στόχου),
• ταχύτητα δράσης,
• δοσοεξαρτώμενη επίδραση,
• σαφείς παραμέτρους ελέγχου.

Η συνταγογράφηση ενός φαρμάκου σε έναν ασθενή σε σοβαρή κατάσταση που λαμβάνει ισχυρά φάρμακα θα πρέπει να έχει αιτιολογημένες ενδείξεις και αποδεικτικά στοιχεία για την αποτελεσματικότητά του. Η κύρια απαίτηση είναι η απουσία παρενεργειών. Ένα ανοσοδιορθωτικό φάρμακο δεν μπορεί να δράσει σε όλους τους κρίκους του ανοσοποιητικού συστήματος ταυτόχρονα. Η αποτελεσματικότητά του επιτυγχάνεται λόγω της στοχευμένης δράσης σε έναν συγκεκριμένο στόχο στην παθογένεση. Η ταχύτητα δράσης και η δοσοεξάρτηση του αποτελέσματος είναι καθολικές απαιτήσεις για τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται στην εντατική θεραπεία. Η επίδραση της θεραπείας είναι απαραίτητη σε λίγες ημέρες και όχι 2-3 εβδομάδες μετά την ολοκλήρωσή της. Ένας δείκτης της αποτελεσματικότητας της θεραπείας, εκτός από τη γενική κλινική αξιολόγηση της σοβαρότητας της πάθησης (κλίμακες APACHE, SOFA κ.λπ.), θεωρείται ότι είναι οι αλλαγές στον παθογενετικό κρίκο, ο οποίος είναι το κύριο αποτέλεσμα της ανοσοδιόρθωσης. Αυτές οι αλλαγές διαγιγνώσκονται χρησιμοποιώντας τις διαθέσιμες μεθόδους εργαστηριακής έρευνας.

Πιθανές κατευθύνσεις για τη διόρθωση των κύριων παθοφυσιολογικών πτυχών της συστηματικής φλεγμονής σε κρίσιμες καταστάσεις και σήψη παρουσιάζονται στον πίνακα.

Πιθανές κατευθύνσεις για τη διόρθωση των κύριων παθοφυσιολογικών πτυχών της συστηματικής φλεγμονής σε κρίσιμες καταστάσεις και σήψη

Στόχος	Μέσο	Μηχανισμός δράσης
Ενδοτοξίνη	Μονοκλωνικά αντισώματα κατά της ενδοτοξίνης	Οψωνοποίηση
Σύμπλεγμα πρωτεΐνης δέσμευσης LPS-LPS	Αντισώματα κατά του L-PS	Μείωση της ενεργοποίησης μακροφάγων που προκαλείται από LPS
TNF	Μονοκλωνικά αντισώματα έναντι του TNF διαλυτός υποδοχέας έναντι του TNF	Δέσμευση και απενεργοποίηση του TNF
IL-1	Ανταγωνιστής υποδοχέα IL-1	Ανταγωνισμός με τον υποδοχέα IL-1
Κυτοκίνες	Γλυκοκορτικοειδή, πεντοξυφυλλίνη	Αποκλεισμός της σύνθεσης κυτοκινών
Παράγοντας ενεργοποίησης αιμοπεταλίων	Ανταγωνιστής παράγοντα ενεργοποίησης αιμοπεταλίων, αναστολέας φωσφολιπάσης Α2, ακετυλοϋδρολάση παράγοντα ενεργοποίησης αιμοπεταλίων	Ανταγωνισμός με τον υποδοχέα του PAF, μείωση της περιεκτικότητας σε PAF και λευκοτριένια
Θρομβοξάνη	Κετοκοναζόλη	Αναστολή της σύνθεσης θρομβοξάνης
ΟΧΙ	Αναστολέας σύνθεσης NO	Αναστολή της σύνθεσης NO
Ελεύθερες ρίζες	Ακετυλοκυστεΐνη, σεληνικό νάτριο, βιταμίνες C και E, καταλάση, υπεροξειδική δισμουτάση	Απενεργοποίηση και μείωση των εκπομπών ελεύθερων ριζών
Μεταβολίτες αραχιδονικού οξέος	Ινδομεθακίνη, ιβουπροφαίνη, ανταγωνιστής υποδοχέα λευκοτριενίων	Αναστολή των οδών κυκλο- και λιποξυγενάσης, αποκλεισμός υποδοχέων προσταγλανδίνης
Σύστημα πήξης	Αντιθρομβίνη III, ενεργοποιημένη πρωτεΐνη C	Αντιπηκτική δράση, μείωση της ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων, μείωση των προφλεγμονωδών κυτοκινών, επίδραση στα ουδετερόφιλα
Χυμική ανοσία δικτύου κυτοκινών	Ιντερφερόνη-γ, παράγοντας διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων, ανοσοσφαιρίνη	Αποκατάσταση της ανεπάρκειας αντισωμάτων, αποκατάσταση της δραστηριότητας των ουδετερόφιλων, μείωση της συγκέντρωσης προφλεγμονωδών κυτοκινών

Αυτή τη στιγμή, διεξάγονται κλινικές δοκιμές σχετικά με τη χρήση ανοσοθεραπείας σε σοβαρές λοιμώξεις και κρίσιμες καταστάσεις. Η αποτελεσματικότητα της εμπλουτισμένης ανοσοσφαιρίνης (πεντασφαιρίνη) και της ενεργοποιημένης πρωτεΐνης C [ενεργοποιημένη δροτρεκογίνη-άλφα (ζιγκρίς)] θεωρείται αποδεδειγμένη. Η δράση τους σχετίζεται με την αντικατάσταση της ανοσοανεπάρκειας στην χυμική ανοσία (πεντασφαιρίνη) και στο σύστημα πήξης [ενεργοποιημένη δροτρεκογίνη-άλφα (ζιγκρίς)] - μια άμεση ανοσοθεραπευτική δράση. Αυτά τα φάρμακα έχουν επίσης ανοσοτροποποιητική δράση στο δίκτυο κυτοκινών, στη μη ειδική και κυτταρική ανοσία. Κλινικές μελέτες έχουν αποδείξει την αποτελεσματικότητα της εμπλουτισμένης ανοσοσφαιρίνης (5 ml/kg, 28 ml/h, 3 ημέρες στη σειρά) στην ουδετεροπενία, την ανοσολογική ανεργία, τη νεογνική σήψη, στην πρόληψη της πολυνευροπάθειας κρίσιμων καταστάσεων. Η ενεργοποιημένη πρωτεΐνη C [24 mcg/(kg h), ως συνεχής έγχυση, για 96 ώρες] είναι αποτελεσματική στη σοβαρή σήψη.

Η ιντερφερόνη-y αποκαθιστά την έκφραση του HLA-DR από τα μακροφάγα και την παραγωγή TNF. Η χρήση αντισωμάτων κατά του ενεργοποιημένου συμπληρώματος (C5a) μειώνει τη συχνότητα εμφάνισης βακτηριαιμίας, αποτρέπει την απόπτωση και αυξάνει την επιβίωση. Η χρήση αντισωμάτων κατά του παράγοντα που αναστέλλει τη μετανάστευση των μακροφάγων προστατεύει τους αρουραίους από την περιτονίτιδα. Το μονοξείδιο του αζώτου είναι ένας ενδογενής αγγειοδιασταλτικός παράγοντας που συντίθεται από τη συνθετάση KGO από την L-αργινίνη. Η υπερπαραγωγή του προκαλεί υπόταση και καταστολή του μυοκαρδίου σε σηπτικό σοκ, και η χρήση αναστολέων (KT-μεθυλ-L-αργινίνη) αποκαθιστά την αρτηριακή πίεση. Κατά την ενεργοποίηση και την αποκοκκίωση των ουδετερόφιλων, σχηματίζεται ένας μεγάλος αριθμός ελεύθερων ριζών, προκαλώντας βλάβη στους ιστούς σε συστηματική φλεγμονή. Μελετώνται οι δυνατότητες των ενδογενών αντιοξειδωτικών (καταλάση και υπεροξειδική δισμουτάση) να εξουδετερώνουν τις ελεύθερες ρίζες στη σήψη.

Ο πίνακας συνοψίζει τα αποτελέσματα πολυκεντρικών, διπλά τυφλών, ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο, τυχαιοποιημένων μελετών σχετικά με την αποτελεσματικότητα της ανοσοδιορθωτικής θεραπείας για σήψη και MOF.

Αποτελέσματα πολυκεντρικών, διπλά τυφλών, ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο, τυχαιοποιημένων μελετών σχετικά με την αποτελεσματικότητα της ανοσοδιορθωτικής θεραπείας για σήψη και MOF

Παρασκευή	Αποτέλεσμα έρευνας	Συγγραφέας, ημερομηνία
Παράγοντας διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων (φιλγραστίμη)	Δεν μειώνει τη θνησιμότητα 28 ημερών	Ροτ ΡΚ, 2003
Αντισώματα στην ενδοτοξίνη (Ε5)	Μην μειώνετε τη θνησιμότητα σε ασθενείς χωρίς σοκ	Οστική Κλινική, 1995
Αντισώματα έναντι της ολικής ενδοτοξίνης των εντεροβακτηρίων	Μην μειώνετε τη θνησιμότητα	Άλμπερτσον ΤΕ, 2003
Πεντοξυφυλλίνη	Μείωση της θνησιμότητας - 100 νεογνά	Λάουτερμπαχ Ρ., 1999
Γλυκοκορτικοειδή	Χρήση «μικρών δόσεων» Σταθεροποίηση της αιμοδυναμικής	Appape D, 2002, Keh D 2003
Ανταγωνιστής υποδοχέα IL-1	Δεν μειώνει τη θνησιμότητα	Opal SM 1997
Αντισώματα έναντι του TNF	Δεν μειώνει τη θνησιμότητα 28 ημερών	Αβραάμ Ε. 1997, 1998
Ανταγωνιστής υποδοχέα PAF	Δεν μειώνει τη θνησιμότητα	Νταμάουτ Τζ.Φ. 1998
αναστολείς COX	Μην μειώνετε τη θνησιμότητα	Ζεν IF, 1997
Αντιθρομβίνη III	Δεν μειώνει τη θνησιμότητα	Γουόρεν Μπλου 2001
Κετοκοναζόλη	Δεν μειώνει τη θνησιμότητα	Το δίκτυο ARDS, 2000
Ανοσοσφαιρίνες (G+M)	Σημαντική μείωση της θνησιμότητας	Αλετζάντρια ΜΜ 2002
Ενεργοποιημένη Πρωτεΐνη C	Μειώνει τη θνησιμότητα	Μπέρναρντ ΓΚΡ, 2004
Αντισώματα ιντερφερόνης-y έναντι C5a Αντισώματα έναντι αναστολέων FUM N0 Αντιοξειδωτικά	Αποτελεσματικό σε ζωικά μοντέλα	Χότσκις RS 2003

Μελετώντας την παθογένεση κρίσιμων καταστάσεων και κατανοώντας τον ρόλο του ανοσοποιητικού συστήματος σε αυτές τις διεργασίες, θα αναπτυχθούν κριτήρια για τη διάγνωση της ανοσοανεπάρκειας στο πλαίσιο της PON και θα προταθούν αποτελεσματικά φάρμακα για τη διόρθωσή της.