Μυασθενικό σύνδρομο Lambert-Eaton: αιτίες, συμπτώματα, διάγνωση, θεραπεία

Το μυασθενικό σύνδρομο Lambert-Eaton χαρακτηρίζεται από μυϊκή αδυναμία και κόπωση κατά την άσκηση, οι οποίες είναι πιο έντονες στα εγγύς κάτω άκρα και τον κορμό και μερικές φορές συνοδεύονται από μυαλγία. Η εμπλοκή των άνω άκρων και των εξωφθάλμιων μυών στο μυασθενικό σύνδρομο Lambert-Eaton είναι λιγότερο συχνή από ό,τι στη μυασθένεια gravis.

Ασθενείς με μυασθενικό σύνδρομο Lambert-Eaton μπορεί να έχουν ιδιαίτερη δυσκολία στην έγερση από καθιστή ή ξαπλωμένη θέση. Ωστόσο, η σύντομη, μέγιστη εκούσια μυϊκή τάση βελτιώνει προσωρινά τη μυϊκή λειτουργία. Αν και η σοβαρή αδυναμία των αναπνευστικών μυών είναι σπάνια στο μυασθενικό σύνδρομο Lambert-Eaton, η αναγνώριση αυτής της επιπλοκής, η οποία μερικές φορές είναι η κύρια εκδήλωση του συνδρόμου, μπορεί να είναι σωτήρια. Οι περισσότεροι ασθενείς με μυασθενικό σύνδρομο Lambert-Eaton αναπτύσσουν αυτόνομη δυσλειτουργία, η οποία εκδηλώνεται με μειωμένη σιελόρροια, εφίδρωση, απώλεια των αντιδράσεων του κορού στο φως, ορθοστατική υπόταση και ανικανότητα. Οι περισσότεροι ασθενείς εμφανίζουν εξασθενημένα ή απουσιάζοντα βαθιά τενόντια αντανακλαστικά, αλλά μπορεί να επιστρέψουν στο φυσιολογικό για λίγο μετά από σύντομη μέγιστη μυϊκή τάση, ο τένοντας του οποίου χτυπιέται κατά την πρόκληση του αντανακλαστικού.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Τι προκαλεί το μυασθενικό σύνδρομο Lambert-Eaton;

Το μυασθενικό σύνδρομο Lambert-Eaton εμφανίζεται συχνότερα στους άνδρες παρά στις γυναίκες. Σε περίπου τα δύο τρίτα των ασθενών, ειδικά σε άνδρες άνω των 40 ετών, το μυασθενικό σύνδρομο Lambert-Eaton εμφανίζεται στο πλαίσιο ενός κακοήθους νεοπλάσματος. Περίπου το 80% αυτών διαγιγνώσκεται με μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, οι εκδηλώσεις του οποίου μπορεί να είναι εμφανείς κατά τη στιγμή της διάγνωσης του μυασθενικού συνδρόμου Lambert-Eaton, αλλά μερικές φορές γίνονται αισθητές μόνο μετά από αρκετά χρόνια. Λιγότερο συχνά, το μυασθενικό σύνδρομο Lambert-Eaton εμφανίζεται χωρίς σύνδεση με κακοήθη νεοπλάσματα.

Παθογένεια του μυασθενικού συνδρόμου Lambert-Eaton

Πειραματικά δεδομένα δείχνουν ότι η διαταραχή της νευρομυϊκής διαβίβασης και η μυϊκή αδυναμία στο μυασθενικό σύνδρομο Lambert-Eaton σχετίζονται με μείωση της απελευθέρωσης ακετυλοχολίνης από τις απολήξεις των κινητικών ινών. Υποτίθεται ότι η παθολογική διαδικασία πυροδοτείται από αυτοάνοσους μηχανισμούς, κυρίως αντισώματα κατά των εξαρτώμενων από δυναμικό διαύλων ασβεστίου ή σχετιζόμενων πρωτεϊνών που αλλάζουν τη μορφολογία της μεμβράνης, τον αριθμό των διαύλων ασβεστίου ή το ρεύμα ασβεστίου μέσω αυτών των διαύλων.

Ο ρόλος των ανοσολογικών μηχανισμών στην παθογένεση του μυασθενικού συνδρόμου Lambert-Eaton υποδείχθηκε αρχικά από κλινικές παρατηρήσεις. Αυτό υποδείχθηκε από τον συχνό συνδυασμό του μυασθενικού συνδρόμου Lambert-Eaton με αυτοάνοσα νοσήματα (σε ασθενείς χωρίς κακοήθη νεοπλάσματα) ή τη σημασία των ανοσολογικών μηχανισμών στην παθογένεση των παρανεοπλασματικών συνδρόμων (σε ασθενείς με κακοήθη νεοπλάσματα). Η πρώτη άμεση απόδειξη της σημασίας των ανοσολογικών μηχανισμών ελήφθη με παθητική μεταφορά του φυσιολογικού ελλείμματος που χαρακτηρίζει το μυασθενικό σύνδρομο Lambert-Eaton χρησιμοποιώντας IgG. Μετά την ένεση IgG από έναν ασθενή με μυασθενικό σύνδρομο Lambert-Eaton σε ποντίκια, παρατηρήθηκε μείωση στην απελευθέρωση ακετυλοχολίνης από νευρικές απολήξεις, παρόμοια με αυτή που αποκαλύφθηκε στη μελέτη της βιοψίας των μεσοπλεύριων μυών σε ασθενείς με μυασθενικό σύνδρομο Lambert-Eaton. Η παθοφυσιολογική επίδραση της παθητικής μεταφοράς παρατηρήθηκε επίσης όταν η απελευθέρωση ακετυλοχολίνης προκλήθηκε από ηλεκτρική διέγερση και αποπόλωση που προκλήθηκε από κάλιο. Δεδομένου ότι δεν παρατηρήθηκαν μετασυναπτικές αλλαγές, η επίδραση αποδόθηκε σε διαταραχή στη λειτουργία των προσυναπτικών κινητικών τερματικών.

Μετά την παθητική μεταφορά του LEMS με IgG, οι αλλαγές στην εξωκυτταρική συγκέντρωση ασβεστίου μπορούν να αυξήσουν την απελευθέρωση ακετυλοχολίνης από τα τερματικά των κινητικών ινών σε φυσιολογικά επίπεδα. Αυτό υποδηλώνει ότι η IgG παρεμβαίνει στη ροή ασβεστίου μέσω συγκεκριμένων διαύλων ασβεστίου που ελέγχονται από τάση στην προσυναπτική μεμβράνη. Δεδομένου ότι αυτά τα κανάλια αποτελούν μέρος των σωματιδίων της ενεργού ζώνης, δεν προκαλεί έκπληξη το γεγονός ότι η ηλεκτρονική μικροσκοπία κατάγματος με κατάψυξη αποκαλύπτει αλλαγές στη μορφολογία των σωματιδίων της ενεργού ζώνης στις τερματικές ίνες των νευρικών ινών από ασθενείς με LEMS και από ποντίκια που έχουν μεταφερθεί παθητικά με IgG. Αυτό μπορεί να παρέχει στοιχεία ότι τα κανάλια ασβεστίου που ελέγχονται από τάση είναι ο στόχος της ανοσολογικής επίθεσης στο LEMS. Περαιτέρω μελέτες έχουν επιβεβαιώσει ότι η IgG του LEMS μειώνει τον αριθμό των σωματιδίων της ενεργού ζώνης μέσω της διαμόρφωσης αντιγόνου. Η ειδική IgG του μυασθενικού συνδρόμου Lambert-Eaton μπορεί επίσης να επηρεάσει την απελευθέρωση συμπαθητικών ή παρασυμπαθητικών μεσολαβητών επηρεάζοντας τη λειτουργία ενός ή περισσότερων υποτύπων διαύλων ασβεστίου που ελέγχονται από τάση.

In vitro, αποδείχθηκε ότι αντισώματα ειδικά για το μυασθενικό σύνδρομο Lambert-Eaton επηρεάζουν αρνητικά τη λειτουργία των διαύλων ασβεστίου σε μικροκυτταρικά καρκινικά κύτταρα του πνεύμονα, επιβεβαιώνοντας τη σύνδεση μεταξύ της παρουσίας αντισωμάτων κατά των διαύλων ασβεστίου και του μυασθενικού συνδρόμου Lambert-Eaton που προκαλείται από μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα. Τα εξαρτώμενα από την τάση κανάλια ασβεστίου που επηρεάζουν την απελευθέρωση ακετυλοχολίνης από τα προσυναπτικά τερματικά των θηλαστικών είναι κυρίως τύπου P και Q. Έτσι, αν και οι IgG του μυασθενικού συνδρόμου Lambert-Eaton είναι ικανές να αντιδρούν με διάφορους τύπους διαύλων ασβεστίου σε μικροκυτταρικά καρκινικά κύτταρα του πνεύμονα, η εξασθένηση της απελευθέρωσης ασβεστίου από τα προσυναπτικά κινητικά τερματικά στο μυασθενικό σύνδρομο Lambert-Eaton πιθανότατα εξηγείται από την αλληλεπίδρασή τους με τα κανάλια τύπου P.

Χρησιμοποιώντας τη μέθοδο ανοσοκαθίζησης με εκχύλισμα ανθρώπινης παρεγκεφαλίδας και έναν συνδέτη καναλιών τύπου P και Q επισημασμένο με το ισότοπο 1125 (ωμέγα-κωνοτοξίνη MVIIC), αντισώματα έναντι διαύλων ασβεστίου τύπου P που ελέγχονται από τάση ανιχνεύθηκαν σε 66 από τα 72 δείγματα ορού που ελήφθησαν από ασθενείς με μυασθενικό σύνδρομο Lambert-Eaton, ενώ αντισώματα έναντι διαύλων τύπου N ανιχνεύθηκαν μόνο σε 24 από τις 72 περιπτώσεις (33%). Έτσι, αντισώματα έναντι διαύλων ασβεστίου τύπου P και Q που ελέγχονται από τάση ανιχνεύονται στη σημαντική πλειοψηφία των ασθενών με μυασθενικό σύνδρομο Lambert-Eaton και, προφανώς, μεσολαβούν στη διαταραχή της νευρομυϊκής διαβίβασης. Ωστόσο, τα αποτελέσματα που ελήφθησαν με ανοσοκαθίζηση με επισημασμένα εκχυλίσματα θα μπορούσαν επίσης να ερμηνευθούν με τέτοιο τρόπο ώστε ο στόχος της αυτοάνοσης αντίδρασης στο μυασθενικό σύνδρομο Lambert-Eaton να είναι οι στενά συνδεδεμένες πρωτεΐνες και όχι τα ίδια τα κανάλια ασβεστίου. Για να απορριφθεί αυτή η υπόθεση, θα ήταν απαραίτητο να αποδειχθεί η ικανότητα των αντισωμάτων να αντιδρούν με συγκεκριμένα πρωτεϊνικά συστατικά των διαύλων ασβεστίου, κάτι που έγινε. Αντισώματα έναντι ενός ή και των δύο συνθετικών πεπτιδίων της υπομονάδας άλφα2 των διαύλων ασβεστίου τύπου P και Q ανιχνεύθηκαν σε 13 από τους 30 ασθενείς με μυασθενικό σύνδρομο Lambert-Eaton. Σε μια μελέτη 30 δειγμάτων ορού, 9 αντέδρασαν με το ένα επίτοπο, 6 με το άλλο και 2 και με τα δύο επίτοπα. Έτσι, συσσωρεύονται στοιχεία ότι τα εξαρτώμενα από την τάση κανάλια ασβεστίου τύπου P και Q είναι ο κύριος στόχος της ανοσολογικής επίθεσης. Ωστόσο, απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για τον εντοπισμό των αντισωμάτων και των επίτοπων που σχετίζονται με παθοφυσιολογικές αλλαγές στο σύνδρομο Lems.

Όπως και σε άλλες αυτοάνοσες ασθένειες, τα αντισώματα στο μυασθενικό σύνδρομο Lambert-Eaton μπορεί να στρέφονται έναντι αρκετών πρωτεϊνών. Έτσι, σε ασθενείς με μυασθενικό σύνδρομο Lambert-Eaton, έχουν επίσης εντοπιστεί αντισώματα κατά της συναπτοταγμίνης, η ανοσοποίηση με την οποία μπορεί να προκαλέσει ένα μοντέλο μυασθενικού συνδρόμου Lambert-Eaton σε αρουραίους. Αντισώματα κατά της συναπτοταγμίνης έχουν εντοπιστεί, ωστόσο, μόνο σε ένα μικρό ποσοστό ασθενών με μυασθενικό σύνδρομο Lambert-Eaton. Απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για να προσδιοριστεί εάν τα αντισώματα κατά της συναπτοταγμίνης παίζουν κάποιο ρόλο στην παθογένεση του μυασθενικού συνδρόμου Lambert-Eaton, τουλάχιστον σε αυτό το μικρό ποσοστό ασθενών ή εάν πρόκειται για εκδήλωση «επικάλυψης αντιγόνου» με την παραγωγή αντισωμάτων κατά πρωτεϊνών που σχετίζονται στενά με τα τασετοεξαρτώμενα κανάλια ασβεστίου, τα οποία δεν έχουν παθογενετική σημασία.

Συμπτώματα του μυασθενικού συνδρόμου Lambert-Eaton

Η ιδιοπαθής παραλλαγή του μυασθενικού συνδρόμου Lambert-Eaton μπορεί να εμφανιστεί σε οποιαδήποτε ηλικία, πιο συχνά στις γυναίκες, και να συνδυαστεί με άλλες αυτοάνοσες ασθένειες, συμπεριλαμβανομένης της παθολογίας του θυρεοειδούς, του νεανικού σακχαρώδη διαβήτη και της μυασθένειας. Το μυασθενικό σύνδρομο Lambert-Eaton συνήθως διακρίνεται εύκολα από τη μυασθένεια από την κατανομή της μυϊκής αδυναμίας. Ταυτόχρονα, τα συμπτώματα του μυασθενικού συνδρόμου Lambert-Eaton μπορούν να μιμηθούν κινητική πολυνευροπάθεια, ακόμη και νόσο των κινητικών νευρώνων. Πρόσθετες ερευνητικές μέθοδοι είναι συχνά απαραίτητες για την επιβεβαίωση της διάγνωσης και τον αποκλεισμό άλλων νευρομυϊκών παθήσεων.

Διάγνωση του μυασθενικού συνδρόμου Lambert-Eaton

Το ΗΜΓ είναι ιδιαίτερα χρήσιμο στη διάγνωση του μυασθενικού συνδρόμου Lambert-Eaton. Μια βραχυπρόθεσμη αύξηση της μυϊκής δύναμης μετά από μέγιστο φορτίο στο ΗΜΓ αντιστοιχεί σε αύξηση της Μ-απόκρισης κατά τη μέγιστη εκούσια προσπάθεια. Το πλάτος της Μ-απόκρισης κατά τη διάρκεια της νευρικής διέγερσης με μεμονωμένα υπερμέγιστα ερεθίσματα είναι συνήθως μειωμένο, γεγονός που αντιστοιχεί σε μειωμένη απελευθέρωση ακετυλοχολίνης, ανεπαρκή για τη δημιουργία δυναμικών δράσης σε πολλές νευρομυϊκές συνάψεις. Ωστόσο, μετά τη μέγιστη εκούσια μυϊκή τάση, το πλάτος της Μ-απόκρισης αυξάνεται για μια περίοδο 10-20 s, γεγονός που αντανακλά μια αύξηση στην απελευθέρωση ακετυλοχολίνης. Με διέγερση σε συχνότητα που υπερβαίνει τα 10 Hz για 5-10 s, εμφανίζεται μια προσωρινή αύξηση στο πλάτος της Μ-απόκρισης. Η διέγερση σε συχνότητα 2-3 Hz μπορεί να προκαλέσει μείωση με μείωση του πλάτους της Μ-απόκρισης, ενώ μετά την επιβάρυνση, εμφανίζεται ανάκαμψη και αύξηση του πλάτους της Μ-απόκρισης κατά 10-300%. Το ηλεκτρομυογράφημα με βελόνα καταγράφει βραχυπρόθεσμα δυναμικά κινητικών μονάδων χαμηλού πλάτους και μεταβλητά αυξημένα πολυφασικά δυναμικά. Στο ηλεκτρομυογράφημα μεμονωμένων ινών, το μέσο διάστημα μεταξύ δυναμικών μπορεί να αυξηθεί ακόμη και σε κλινικά άθικτους μύες, αντανακλώντας μειωμένη νευρομυϊκή διαβίβαση. Οι αλλαγές στο ηλεκτρομυογράφημα μετά από μέγιστο φορτίο και διέγερση βοηθούν στη διαφοροποίηση του μυασθενικού συνδρόμου Lambert-Eaton από την κινητική πολυνευροπάθεια, τη νόσο των κινητικών νευρώνων και τη μυασθένεια.

Η εξέταση βιοψίας μυών στο σύνδρομο μυασθενείας Lambert-Eaton είναι συνήθως φυσιολογική, αλλά περιστασιακά εντοπίζονται μη ειδικές αλλαγές όπως η ατροφία των ινών τύπου 2. Αν και τα διαθέσιμα δεδομένα υποδεικνύουν σημαντικό ρόλο για τις διαταραχές στη νευρομυϊκή διαβίβαση, ειδικά στο προσυναπτικό επίπεδο, η συμβατική ηλεκτρονική μικροσκοπία συνήθως δεν αποκαλύπτει αλλαγές. Μόνο μια προηγμένη τεχνική ηλεκτρονικής μικροσκοπίας με κατάγματα κατάγματα αποκαλύπτει συγκεκριμένες αλλαγές, αλλά αυτή η τεχνική δεν χρησιμοποιείται συνήθως σε κλινικά εργαστήρια.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Θεραπεία του μυασθενικού συνδρόμου Lambert-Eaton

Στο μυασθενικό σύνδρομο Lambert-Eaton που εμφανίζεται σε φόντο κακοήθους νεοπλάσματος, η θεραπεία θα πρέπει να στοχεύει κυρίως στην καταπολέμηση του όγκου. Η επιτυχής θεραπεία του όγκου μπορεί να οδηγήσει σε υποχώρηση των συμπτωμάτων και του εμφράγματος του μυοκαρδίου. Στο μυασθενικό σύνδρομο Lambert-Eaton που δεν σχετίζεται με κακοήθη νεοπλάσματα, η θεραπεία θα πρέπει να στοχεύει στις ανοσολογικές διεργασίες και στην αύξηση της πρόσληψης ασβεστίου. Η τελευταία μπορεί να επιτευχθεί με την παρεμπόδιση της απελευθέρωσης καλίου από το κύτταρο στο επίπεδο του προσυναπτικού άκρου. Η 3,4-διαμινοπυριδίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την επίτευξη αυτού του φυσιολογικού αποτελέσματος. Αυτή η ένωση έχει αποδειχθεί ότι είναι ικανή να μειώσει τη σοβαρότητα των κινητικών και φυτικών εκδηλώσεων του μυασθενικού συνδρόμου Lambert-Eaton. Η αποτελεσματική δόση της 3,4-διαμινοπυριδίνης κυμαίνεται από 15 έως 45 mg/ημέρα. Η λήψη του φαρμάκου σε δόση που υπερβαίνει τα 60 mg/ημέρα σχετίζεται με τον κίνδυνο εμφάνισης επιληπτικών κρίσεων. Κατά τη λήψη χαμηλότερων δόσεων, είναι πιθανές παρενέργειες όπως παραισθησία, αυξημένη βρογχική έκκριση, διάρροια και αίσθημα παλμών. Το φάρμακο δεν χρησιμοποιείται επί του παρόντος στην ευρεία κλινική πρακτική.

Συμπτωματική βελτίωση στο μυασθενικό σύνδρομο Lambert-Eaton μπορεί επίσης να επιτευχθεί με γουανιδίνη, αλλά αυτό το φάρμακο είναι πολύ τοξικό. Ταυτόχρονα, έχει αναφερθεί ότι ο συνδυασμός χαμηλών δόσεων γουανιδίνης (κάτω των 1000 mg/ημέρα) με πυριδοστιγμίνη είναι ασφαλής και μπορεί να προσφέρει μακροπρόθεσμο συμπτωματικό αποτέλεσμα στο μυασθενικό σύνδρομο Lambert-Eaton.

Μακροπρόθεσμα, η θεραπεία του μυασθενικού συνδρόμου Lambert-Eaton θα πρέπει να στοχεύει στην εξάλειψη της υποκείμενης αιτίας του περιορισμού εισόδου ασβεστίου στο κύτταρο, δηλαδή των ανοσολογικών διεργασιών και της παραγωγής αντισωμάτων κατά των εξαρτώμενων από την τάση διαύλων ασβεστίου των προσυναπτικών τερματικών άκρων. Στο μυασθενικό σύνδρομο Lambert-Eaton, τα κορτικοστεροειδή, η πλασμαφαίρεση και η ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη έχουν αποδειχθεί αποτελεσματικά. Ωστόσο, η εμπειρία με αυτούς τους παράγοντες είναι περιορισμένη και δεν υπάρχουν σχετικά επιστημονικά δεδομένα που να καθοδηγούν μια ορθολογική επιλογή θεραπείας για έναν δεδομένο ασθενή. Σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διασταυρούμενη 8 εβδομάδων δοκιμή σε 9 ασθενείς, η ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη (2 g/kg για 2 ημέρες) οδήγησε σε βελτίωση εντός 2-4 εβδομάδων, αλλά μέχρι το τέλος των 8 εβδομάδων, το θεραπευτικό αποτέλεσμα σταδιακά εξασθενούσε. Είναι ενδιαφέρον ότι η βραχυπρόθεσμη βελτίωση παρατηρήθηκε στο πλαίσιο της μείωσης του τίτλου αντισωμάτων στα κανάλια ασβεστίου. Ωστόσο, η μείωση παρατηρήθηκε για τόσο σύντομο χρονικό διάστημα που πιθανώς οφειλόταν σε άμεση ή έμμεση εξουδετέρωση των αντισωμάτων διαύλων ασβεστίου από την ανοσοσφαιρίνη, η οποία μπορεί να ήταν η αιτία της κλινικής βελτίωσης. Ωστόσο, δεν μπορεί να αποκλειστεί η καθυστερημένη δράση των αντι-ιδιοτυπικών αντισωμάτων ή κάποιος άλλος μηχανισμός. Σε μια αναφορά, η μηνιαία χορήγηση ενδοφλέβιας ανοσοσφαιρίνης (2 g/kg για 5 ημέρες) οδήγησε σε διαρκή βελτίωση σε έναν ασθενή με μυασθενικό σύνδρομο Lambert-Eaton που αναπτύχθηκε απουσία εμφανούς ογκολογικής διαδικασίας. Όπως έχει ήδη αναφερθεί, οι παρενέργειες της ενδοφλέβιας ανοσοσφαιρίνης είναι σχετικά λίγες. Η χρήση ανοσοσφαιρίνης και πλασμαφαίρεσης περιορίζεται κυρίως από το υψηλό κόστος και τη σχετικά σύντομη διάρκεια του αποτελέσματος, απαιτώντας τακτικές επαναλαμβανόμενες διαδικασίες. Είναι πιθανό, ωστόσο, η προσθήκη από του στόματος χορηγούμενων κορτικοστεροειδών στην ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη να ενισχύσει τη δράση της και να επιτρέψει τη διατήρηση του κλινικού αποτελέσματος χωρίς να καταφεύγουμε σε συχνές επαναλαμβανόμενες χορηγήσεις.