Σύνδρομο Hunter

Το σύνδρομο Hunter είναι ένα γενετικό ελάττωμα στον ενδοκυτταρικό καταβολισμό υδατανθράκων (γλυκοζαμινογλυκάνης) που μεταδίδεται στους άνδρες με φυλοσύνδετη υπολειπόμενη κληρονομικότητα και προκαλεί σκελετικές και οργανικές ανωμαλίες και νοητική υστέρηση.

Αυτό το σύνδρομο ονομάζεται επίσης βλεννοπολυσακχαρίδωση τύπου II και ταξινομείται ως λυσοσωμική νόσος αποθήκευσης. Σύμφωνα με το ICD-10, αυτή η συγγενής ενζυμοπάθεια ταξινομείται ως μεταβολική διαταραχή και έχει τον κωδικό E76.1.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Επιδημιολογία

Σύμφωνα με ξένους ειδικούς, υπάρχουν μόνο περίπου δύο χιλιάδες εν ζωή ασθενείς που πάσχουν από σύνδρομο Hunter παγκοσμίως. 500 από αυτούς ζουν στις ΗΠΑ, 70 στην Κορέα, 20 στις Φιλιππίνες, 6 στην Ιρλανδία. Ένας εν ζωή ασθενής καταμετρήθηκε στη Χιλή, το Πακιστάν, την Ινδία, την Παλαιστίνη, τη Σαουδική Αραβία, το Ιράν και τη Νέα Ζηλανδία.

Μια μελέτη σχετικά με τη συχνότητα εμφάνισης μεταξύ Βρετανών ανδρών διαπίστωσε ότι το ποσοστό ήταν περίπου μία περίπτωση στα 130.000 ζώντα αγόρια.

Σύμφωνα με άλλες πηγές, στις ευρωπαϊκές χώρες το σύνδρομο Hunter ανιχνεύεται σε ένα αγόρι ανά 140-156 χιλιάδες ζώντα αρσενικά παιδιά.

Στα κορίτσια, οι σποραδικές περιπτώσεις αυτής της νόσου είναι εξαιρετικά σπάνιες.

[ 5 ]

Αιτίες Σύνδρομο Hunter

Οι γενετιστές έχουν διαπιστώσει ότι οι αιτίες του συνδρόμου Hunter είναι μεταλλάξεις στο γονίδιο IDS (που βρίσκεται στο χρωμόσωμα Χ, τόπος Xq28), το οποίο κωδικοποιεί το ένζυμο I2S.

Οι βλεννοπολυσακχαρίτες, επίσης γνωστοί ως γλυκοζαμινογλυκάνες (GAGs), είναι το υδατανθρακικό συστατικό μακρομορίων σύνθετων πρωτεϊνών που ονομάζονται πρωτεογλυκάνες, οι οποίες γεμίζουν τα κενά μεταξύ των κυττάρων και σχηματίζουν τη μήτρα. Η μήτρα περιβάλλει τα κύτταρα και ουσιαστικά αποτελεί το «πλαίσιο» των ιστών. Αλλά όπως πολλά άλλα βιοχημικά συστατικά του σώματος, οι πρωτεογλυκάνες υπόκεινται σε μεταβολισμό. Συγκεκριμένα, δύο τύποι μορίων GAG, η θειική δερματάνη και η θειική ηπαράνη, πρέπει να μεταβολίζονται από το ένζυμο I2S, το οποίο υπάρχει στη σύνθεσή τους ως θειωμένο άλφα-L-ιδουρονικό οξύ.

Η ανεπάρκεια αυτού του ενζύμου στο σύνδρομο Hunter οδηγεί σε ατελή υδρόλυση της δερματάνης και της θειικής ηπαράνης, και αυτά συσσωρεύονται στα λυσοσώματα των κυττάρων σχεδόν όλων των ιστών (δέρμα, χόνδροι, τένοντες, μεσοσπονδύλιοι δίσκοι, οστά, τοιχώματα αγγείων, κ.λπ.). Μια τέτοια παραβίαση του καταβολισμού των γλυκοζαμινογλυκανών συνεπάγεται παθολογικές αλλαγές στη δομή των ιστών, και αυτό, με τη σειρά του, προκαλεί το σχηματισμό ανατομικών ελαττωμάτων και λειτουργικών διαταραχών διαφόρων συστημάτων και οργάνων.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Παράγοντες κινδύνου

Προφανείς παράγοντες κινδύνου για την κληρονομικότητα της βλεννοπολυσακχαρίδωσης τύπου II από ένα αρσενικό παιδί: η παρουσία ενός ελαττωματικού γονιδίου στο χρωμόσωμα Χ της μητέρας, η οποία είναι υγιής (έχει ένα δεύτερο χρωμόσωμα Χ που αντισταθμίζει τη γονιδιακή μετάλλαξη), αλλά είναι φορέας του τροποποιημένου γονιδίου IDS.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Παθογένεση

Κατά τη μελέτη της παθογένεσης του συνδρόμου Hunter, οι ενδοκρινολόγοι έχουν εντοπίσει σε ασθενείς με αυτή την ασθένεια μια ανεπάρκεια ενός από τα ενδοκυτταρικά ένζυμα της κατηγορίας των λυσοσωμικών υδρολάσων - ιδουρονική σουλφατάση (I2S), η οποία εξασφαλίζει τη διαδικασία διάσπασης των βλεννοπολυσακχαριτών.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Συμπτώματα Σύνδρομο Hunter

Ο ρυθμός με τον οποίο η νόσος εξελίσσεται από το αρχικό στάδιο σε κλινικά σοβαρή μορφή ποικίλλει σημαντικά και τα συμπτώματα του συνδρόμου Hunter - δηλαδή η παρουσία και ο βαθμός εκδήλωσής τους - διαφέρουν σε κάθε συγκεκριμένη περίπτωση.

Αυτή η συγγενής νόσος είναι μια προοδευτική παθολογία, ακόμη και όταν η διάγνωση διατυπώνεται ως εξασθενημένη ή ήπια μορφή. Είναι προφανές ότι η μορφή εκδήλωσης της βλεννοπολυσακχαρίδωσης τύπου II εξαρτάται από τη φύση των γενετικών μεταλλάξεων και καθορίζει τόσο την ηλικία εκδήλωσης της νόσου όσο και τη σοβαρότητα της παθολογίας. Τα σημάδια μιας σοβαρής μορφής του συνδρόμου Hunter (τύπος Α) παρατηρούνται κατά μέσο όρο στην ηλικία των δυόμισι ετών και εντείνονται πολύ γρήγορα. Σε ασθενείς με εξασθενημένη μορφή (τύπος Β), τα συμπτώματα μπορεί να εμφανιστούν σε πέντε έως οκτώ χρόνια (κατά μέσο όρο, σύμφωνα με στατιστικά στοιχεία, στα 4,5 χρόνια) ή ακόμα και στην εφηβεία.

Πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι τα πρώτα σημάδια του συνδρόμου Hunter δεν εκδηλώνονται κατά τη γέννηση του παιδιού, αλλά αρχίζουν να γίνονται αισθητά μετά το πρώτο έτος της ζωής. Αυτά τα συμπτώματα είναι μη ειδικά - συχνές λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, φλεγμονή του αυτιού, βουβωνοκήλες ή ομφαλικές κήλες, επομένως είναι δύσκολο να γίνει αμέσως διάγνωση.

Καθώς η συσσώρευση γλυκοζαμινογλυκανών σε κύτταρα διαφόρων ιστών συνεχίζεται, εμφανίζονται κλινικά συμπτώματα του συνδρόμου Hunter, όπως:

• διεύρυνση και τραχύτητα των χαρακτηριστικών του προσώπου λόγω πολλαπλών δυσοστώσεων (γεμάτα χείλη, μεγάλα στρογγυλά μάγουλα, φαρδιά μύτη με πεπλατυσμένη γέφυρα, παχιά γλώσσα).
• μεγάλο κεφάλι (μακροκεφαλία);
• βράχυνση της αυχενικής μοίρας της σπονδυλικής στήλης.
• αυξημένο μέγεθος κοιλιάς;
• χαμηλή, βραχνή φωνή (λόγω διαστολής των φωνητικών χορδών)
• συριγμός (αναπνοή με στριντόρ)
• άπνοια (διακοπή της αναπνοής κατά τη διάρκεια του ύπνου)
• λανθασμένος σχηματισμός της οδοντικής σειράς (μεγάλοι μεσοδόντιοι χώροι, παχιά ούλα).
• πάχυνση και μειωμένη ελαστικότητα του δέρματος.
• ελεφαντόδοντου χρώματος παλμικές δερματικές αλλοιώσεις σε σχήμα πλέγματος μεταξύ των ωμοπλάτων στην πλάτη, στα πλάγια του στήθους, στα χέρια και τα πόδια (αυτά τα σημάδια είναι σχεδόν παθογνωμονικά για το σύνδρομο Hunter).
• προοδευτική απώλεια ακοής;
• διόγκωση του ήπατος και του σπλήνα (ηπατοσπληνομεγαλία)
• επιβράδυνση της ανάπτυξης (ιδιαίτερα αισθητή μετά από τρία χρόνια) ·
• περιορισμός της κινητικότητας των αρθρώσεων που οδηγεί σε αταξία (συσπάσεις κάμψης λόγω αποστώσεων του πολυπλεξικού και καταπονήσεων στη δομή του χόνδρου και των τενόντων)
• νοητική υστέρηση;
• ψυχικές διαταραχές με τη μορφή ελλειμματικής προσοχής, επιθέσεις επιθετικότητας και άγχους, διαταραχές ύπνου, ψυχαναγκαστικές διαταραχές κ.λπ.

[ 22 ], [ 23 ]

Επιπλοκές και συνέπειες

Οι συνέπειες και οι επιπλοκές της περαιτέρω συσσώρευσης GAG στα λυσοσώματα των κυττάρων επηρεάζουν:

• καρδιακές λειτουργίες (λόγω πάχυνσης των βαλβίδων και του μυοκαρδίου, αναπτύσσονται καρδιομυοπάθεια και βαλβιδικές ανωμαλίες).
• αναπνευστική οδός (ανάπτυξη απόφραξης λόγω συσσώρευσης ηπαράνης και θειικής δερματάνης στους ιστούς της τραχείας).
• ακοή (πλήρης κώφωση)
• μυοσκελετικό σύστημα (παραμόρφωση της σπονδυλικής στήλης, δυσπλασία της λεκάνης ή της μηριαίας κεφαλής, οστά του καρπού, πρώιμη οστεοαρθρίτιδα, προβλήματα κίνησης)
• νοημοσύνη και γνωστικές λειτουργίες (με μη αναστρέψιμη υποχώρηση της ψυχικής ανάπτυξης).
• Κεντρικό νευρικό σύστημα και ψυχή (προβλήματα συμπεριφοράς).

Στο σύνδρομο Hunter τύπου Β, ένα όργανο μπορεί να έχει παθολογικά τροποποιηθεί, ενώ οι πνευματικές ικανότητες σχεδόν δεν επηρεάζονται: συχνότερα, οι λεκτικές δεξιότητες και η εκμάθηση της ανάγνωσης μπορεί να επηρεαστούν. Η μέση ηλικία θανάτου σε ήπιες περιπτώσεις της νόσου είναι 20-22 έτη, αλλά το προσδόκιμο ζωής μπορεί να είναι περίπου 40 έτη ή και περισσότερο.

Η σοβαρή μορφή του συνδρόμου οδηγεί σε πρόωρη θνησιμότητα (12-15 έτη) ως αποτέλεσμα καρδιοαναπνευστικών επιπλοκών.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Διαγνωστικά Σύνδρομο Hunter

Σήμερα, η διάγνωση του συνδρόμου Hunter περιλαμβάνει:

• εξέταση και εντοπισμός ορατών σημείων ασθένειας·
• εξετάσεις: ούρα για το επίπεδο γλυκοζαμινογλυκανών και αίμα για τη δραστικότητα του ενζύμου I2S.
• Βιοψία δέρματος για την παρουσία ιδουρονικής σουλφατάσης σε ινοβλάστες και προσδιορισμός της λειτουργικής της επάρκειας.

Γενετική ανάλυση (προγεννητική διάγνωση) πραγματοποιείται σε περιπτώσεις οικογενειακού ιστορικού αυτού του συνδρόμου, για τις οποίες πραγματοποιείται παρακέντηση του αμνιακού σάκου και εξετάζεται η ενζυμική δράση του I2S στο αμνιακό υγρό. Υπάρχουν επίσης μέθοδοι για τον προσδιορισμό της δράσης αυτού του ενζύμου στο αίμα του ομφάλιου λώρου του εμβρύου ή στον ιστό των χοριακών λαχνών (με κορδοκέντηση και βιοψία).

Διεξάγονται διαγνωστικά όργανα:

• Ακτινογραφία όλων των οστών (για τον προσδιορισμό ανωμαλιών οστεοποίησης και παραμορφώσεων των οστών).
• Υπερηχογράφημα κοιλιακών οργάνων.
• σπιρομέτρηση;
• ΗΚΓ (για την ανίχνευση καρδιακών ανωμαλιών).
• ΗΕΓ, αξονική τομογραφία και μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου (για την ανίχνευση εγκεφαλικών αλλαγών).

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Διαφορική διάγνωση

Η διαφορική διάγνωση στοχεύει στη διάκριση του συνδρόμου Hunter από άλλους τύπους βλεννοπολυσακχαριδώσεων (σύνδρομα Hurler, Scheie, Hurler, κ.λπ.), λιποχονδροδυστροφία (γαργκοϊλισμός), ανεπάρκεια πολλαπλής σουλφατάσης (βλεννοθειώδης νόσος) κ.λπ.

Θεραπεία Σύνδρομο Hunter

Λόγω της συγγενούς φύσης της παθολογίας, η θεραπεία του συνδρόμου Hunter επικεντρώνεται στην παρηγορητική φροντίδα - για τη μείωση των επιπτώσεων της επιδείνωσης πολλών λειτουργιών του σώματος. Δηλαδή, η υποστηρικτική και συμπτωματική θεραπεία συχνά επικεντρώνεται σε καρδιαγγειακές επιπλοκές και προβλήματα με την αναπνευστική οδό. Για παράδειγμα, η χειρουργική θεραπεία με τη μορφή αφαίρεσης αμυγδαλών και αδενοειδών μπορεί να ανοίξει τους αεραγωγούς του παιδιού και να βοηθήσει στην ανακούφιση από τις αναπνευστικές επιπλοκές. Ωστόσο, καθώς η νόσος εξελίσσεται, οι ιστοί δεν επιστρέφουν στο φυσιολογικό, επομένως τα προβλήματα μπορούν να επιστρέψουν.

Για μεγάλο χρονικό διάστημα, η πιο αποτελεσματική προσέγγιση ήταν η μεταμόσχευση μυελού των οστών ή η μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων ως νέα πηγή του ενζύμου I2S που έλειπε. Η μεταμόσχευση μυελού των οστών μπορεί να βελτιώσει ή να σταματήσει την εξέλιξη ορισμένων σωματικών συμπτωμάτων στα πρώιμα στάδια της νόσου, αλλά είναι άχρηστη για την προοδευτική γνωστική δυσλειτουργία. Επομένως, τέτοιες επεμβάσεις σπάνια εκτελούνται στο σύνδρομο Hunter.

Η τρέχουσα εστίαση είναι στη θεραπεία υποκατάστασης ενζύμων, δηλαδή στη μακροχρόνια (και σε αυτή την περίπτωση εφ' όρου ζωής) χορήγηση του εξωγενούς ενζύμου I2S. Το κύριο φάρμακο για αυτό το σύνδρομο είναι το Elaprase, το οποίο περιέχει το ανασυνδυασμένο λυσοσωμικό ένζυμο idursulfase, παρόμοιο με το ενδογενές. Αυτό το φάρμακο πέρασε κλινικές δοκιμές το 2006 και εγκρίθηκε από τον FDA.

Για παιδιατρικούς και εφήβους ασθενείς, το Elaprazu πρέπει να χορηγείται ενδοφλεβίως με έγχυση μία φορά την εβδομάδα με ρυθμό 0,5 mg ανά κιλό σωματικού βάρους. Πιθανές παρενέργειες περιλαμβάνουν δερματικές αντιδράσεις, πονοκεφάλους και ζάλη, τρόμο, εξάψεις στο κεφάλι, απότομες αυξήσεις στην αρτηριακή πίεση, διαταραχές του καρδιακού ρυθμού, δύσπνοια, βρογχικούς σπασμούς, πόνο στις αρθρώσεις και την κοιλιά, οίδημα μαλακών ιστών κ.λπ.

Ένα σημαντικό μέρος της θεραπείας του συνδρόμου Hunter είναι η φυσικοθεραπεία: ένα σωστά επιλεγμένο σύνολο ασκήσεων βοηθά στη διατήρηση της κινητικότητας των αρθρώσεων στα αρχικά στάδια της νόσου, ενώ η ηλεκτροφόρηση και η μαγνητική θεραπεία βοηθούν στη μείωση της έντασης του πόνου στις αρθρώσεις. Συμπτωματικοί παράγοντες και βιταμίνες συνταγογραφούνται επίσης για την υποστήριξη της λειτουργίας του καρδιαγγειακού συστήματος, των πνευμόνων, του ήπατος, των εντέρων κ.λπ.

Πρόληψη

Η πρόληψη των συγγενών συνδρόμων, που περιλαμβάνουν τις βλεννοπολυσακχαριδώσεις, είναι δυνατή μόνο μέσω της προγεννητικής διάγνωσης, καθώς και μέσω γενετικών εξετάσεων των μελλοντικών γονέων κατά τον προγραμματισμό μιας εγκυμοσύνης και την παροχή συμβουλών σε οικογένειες που έχουν ήδη ένα άρρωστο παιδί.

Για ορισμένα παιδιά με σύνδρομο Hunter, η έγκαιρη διάγνωση μπορεί να αποτρέψει ή να καθυστερήσει την ανάπτυξη σοβαρών συνεπειών της παθολογίας, αν και ακόμη και η θεραπεία υποκατάστασης ενζύμων δεν μπορεί να θεραπεύσει το γενετικό ελάττωμα.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Πρόβλεψη

Αν και η θεραπεία μπορεί να αυξήσει το προσδόκιμο ζωής και να βελτιώσει την ποιότητα ζωής των παιδιών με αυτή την παθολογία, οι ασθενείς με σοβαρό σύνδρομο Hunter πεθαίνουν πριν φτάσουν στην ηλικία των 15 ετών. Και ελλείψει ψυχικών συμπτωμάτων, αυτοί οι ασθενείς με σοβαρές αναπηρίες μπορούν να ζήσουν διπλάσια διάρκεια.