Τρέχουσα άποψη σχετικά με τους παθογενετικούς μηχανισμούς της υπερουριχαιμίας

Η ουρική αρθρίτιδα είναι μια συστηματική τοφατική νόσος που χαρακτηρίζεται από την εναπόθεση κρυστάλλων μονοουρικού νατρίου σε διάφορα όργανα και ιστούς και την επακόλουθη φλεγμονή σε άτομα με υπερουρικαιμία που προκαλείται από περιβαλλοντικούς ή/και γενετικούς παράγοντες. Η παθογένεση της ουρικής αρθρίτιδας βασίζεται σε μια διαταραχή του μεταβολισμού του ουρικού οξέος (πουρίνης) και στην αύξηση της περιεκτικότητας σε ουρικό οξύ (UA) στο αίμα. Η βάση του μεταβολισμού του ουρικού οξέος είναι η υπερπαραγωγή του και η μειωμένη απέκκριση από τους νεφρούς. Ταυτόχρονα, μόνο το 10% των ασθενών με πρωτοπαθή ουρική αρθρίτιδα έχουν διαταραχές μόνο ενδογενούς σχηματισμού ουρικού οξέος. Σε άλλους ασθενείς, ο κύριος παράγοντας σχηματισμού υπερουρικαιμίας είναι η διαταραχή της απέκκρισης ουρικού οξέος από τους νεφρούς.

Εκτός από τη βλάβη στο μυοσκελετικό σύστημα, η ουρική αρθρίτιδα χαρακτηρίζεται από την παρουσία σπλαχνικών εκδηλώσεων, μία από τις οποίες είναι η ουρική νεφροπάθεια. Η ουρική νεφροπάθεια είναι μια παραλλαγή της χρόνιας σωληναριοδιάμεσης νεφρίτιδας, που χαρακτηρίζεται από τη συσσώρευση κρυστάλλων ουρικού οξέος στο διάμεσο χώρο με την ανάπτυξη μιας δευτερογενούς φλεγμονώδους διαδικασίας σε αυτό και βλάβη στο επιθήλιο της σωληναριακής συσκευής με παραβίαση της λειτουργίας και των διαδικασιών επαναρρόφησης.

Η μεταφορά του ουρικού οξέος από τους νεφρούς είναι μια αλληλουχία τεσσάρων διεργασιών: σπειραματική διήθηση, σχεδόν πλήρης επαναρρόφηση του φιλτραρισμένου ουρικού οξέος, έκκριση και μεταεκκριτική επαναρρόφηση στο εγγύς σωληνάριο. Το ουρικό οξύ δεν συνδέεται με πρωτεΐνες και επομένως φιλτράρεται ελεύθερα στα σπειράματα. Ο ρυθμός σωληναριακής έκκρισης είναι πολύ χαμηλότερος από τον ρυθμό σωληναριακής επαναρρόφησης και επομένως η συνεισφορά του εκκρινόμενου ουρικού οξέος στη συνολική ποσότητα του απεκκρινόμενου ουρικού οξέος είναι μικρή. Σχεδόν το 98-100% του φιλτραρισμένου ουρικού οξέος επαναρροφάται στο εγγύς σωληνάριο, μετά το οποίο το 50% του φιλτραρισμένου ουρικού οξέος επαναεκκρίνεται και στη συνέχεια σχεδόν το 80% του απεκκρινόμενου ουρικού οξέος επαναρροφάται και τελικά περίπου το 7-10% του φιλτραρισμένου ουρικού οξέος απεκκρίνεται. Οι φάσεις επαναρρόφησης, έκκρισης και μεταεκκριτικής επαναρρόφησης λαμβάνουν χώρα στο εγγύς σωληνάριο. Οι διεργασίες επαναρρόφησης και έκκρισης πραγματοποιούνται από ειδικά μόρια (μεταφορείς) που βρίσκονται στο ψηκτροειδές όριο του επιθηλίου των εγγύς σωληναρίων.

Οι περισσότεροι μεταφορείς ουρικού οξέος ανήκουν στην οικογένεια OAT. Η σωληναριακή επαναρρόφηση του ουρικού οξέος πραγματοποιείται από έναν οργανικό μεταφορέα ανιόντων (ανταλλακτήρα ανιόντων ουρικού οξέος) που αναγνωρίζεται ως URAT1 (κωδικοποιημένος από το γονίδιο SLC22A12). Αυτός ο μεταφορέας υπάρχει μόνο στους ανθρώπους. Πολυάριθμες μελέτες, συμπεριλαμβανομένων εκείνων σε άτομα με οικογενή υποουρικαιμία, υποδεικνύουν μια μετάλλαξη στο γονίδιο SLC22A12 που κωδικοποιεί τον μεταφορέα URAT1. Διαπιστώθηκε ότι αυτοί οι ασθενείς δεν έχουν ουσιαστικά καμία επίδραση της προβενεσίδης και της πυριδιναμίδης (ενός αντιφυματικού φαρμάκου με αντιουρικοζουρική δράση) στην απέκκριση ουρικού οξέος.

Εκτός από το URAT1, υπάρχουν και άλλοι μεταφορείς: ο URATv1, ο SLC5A8 κωδικοποιημένος αντιμεταφορέας νατρίου-εξαρτώμενος, οι μεταφορείς οργανικών ανιόντων της οικογένειας OAT (OAT1 και OAT3, OAT2 και OAT4), ο ABCG2 (μεταφορέας ουρικού οξέος σε αθροιστικούς σωλήνες), ο SLC2A3 (αντιμεταφορέας νατρίου/φωσφορικού οξέος των εγγύς σωληναρίων). Οι OAT2 και OAT4 βρίσκονται στην κορυφαία μεμβράνη των εγγύς σωληναρίων OAT1 και OAT3 στο βασεοπλάγιο τμήμα τους, η κύρια λειτουργία τους είναι η ανταλλαγή οργανικών ανιόντων και δικαρβοξυλικού, αλλά ταυτόχρονα υπάρχουν δεδομένα για την επίδρασή τους στη μεταφορά ουρικών αλάτων.

Το URATv1 (OATv1), το οποίο αργότερα ονομάστηκε GLUT9, και κωδικοποιείται από το γονίδιο SLC2A9, είναι ένας εξαρτώμενος από την τάση μεταφορέας οργανικών ιόντων, κυρίως γλυκόζης και φρουκτόζης, καθώς και μεταφορέας ουρικού οξέος. Ο πολυμορφισμός αυτού του γονιδίου σχετίζεται με υποουρικαιμία, κάτι που έχει επιβεβαιωθεί σε γενετικές μελέτες.

Λιγότερο μελετημένοι είναι οι μηχανισμοί που επηρεάζουν την έκκριση ουρικού οξέος. Η μειωμένη έκκριση σχετίζεται με αλλαγές στην εξαρτώμενη από το ATP αντλία, μεταλλάξεις στο γονίδιο MRP4 που κωδικοποιεί τον σχηματισμό της ουρομοδουλίνης (πρωτεΐνη Tamm-Horsfall, γονίδιο ABSG2). Ο ακριβής μηχανισμός με τον οποίο η ουρομοδουλίνη επηρεάζει την έκκριση των ουρικών είναι ακόμη άγνωστος, ίσως σχετίζεται με αύξηση της επαναρρόφησης νατρίου στα εγγύς σωληνάρια και ουρικού οξέος ταυτόχρονα.

Η μειωμένη λειτουργία των νεφρικών μεταφορέων με αυξημένη επαναρρόφηση ουρικού οξέος μπορεί να οδηγήσει σε υπερουρικαιμία και, τελικά, σε ουρική αρθρίτιδα. Ορισμένες μελέτες σχετικά με τη δυσλειτουργία των μεταφορέων ουρικού οξέος έχουν εντοπίσει γενετικές μεταλλάξεις, ενώ οι περισσότερες από αυτές τις μελέτες επικεντρώθηκαν στην παρουσία γενετικών μεταλλάξεων στους μεταφορείς ουρικού οξέος σε ασθενείς με υποουρικαιμία, ενώ το ζήτημα της παρουσίας μεταλλάξεων σε ασθενείς με υπερουρικαιμία παραμένει λιγότερο μελετημένο. Αξίζει να σημειωθεί ότι τα δεδομένα σχετικά με την ενεργοποίηση των μεταφορέων URAT1 και GLUT9 με μια δίαιτα πλούσια σε πουρίνες, αρτηριακή υπέρταση και τοπική ισχαιμία, η οποία με τη σειρά της προκαλεί αύξηση της επαναρρόφησης ουρικού οξέος. Υπάρχουν ενδείξεις ότι η επαναρρόφηση ουρικών και νατρίου στα κορυφαία σωληνάρια μέσω του URAT1 είναι μειωμένη, με επακόλουθη ανάπτυξη υπερουρικαιμίας υπό την επίδραση της διαβητικής κετοξέωσης, της δηλητηρίασης από αιθανολαμίνες, της θεραπείας με πυραζιναμίδη, της υπερινσουλιναιμίας και του μεταβολικού συνδρόμου. Έτσι, η μειωμένη νεφρική απέκκριση ουρικού οξέος μπορεί να είναι μια δευτερογενής διαδικασία λόγω βλάβης στη νεφρική σωληναριακή συσκευή.

Η λειτουργία της σωληναριακής συσκευής σε ασθενείς με ουρική αρθρίτιδα μπορεί να αξιολογηθεί με βάση την ημερήσια απέκκριση, την κάθαρση, το κλάσμα απέκκρισης (EF), την επαναρρόφηση ουρικού οξέος, το ασβέστιο (Ca), τον φώσφορο (P) και την απέκκριση αμμωνίας. Επιπλέον, μια «τυπική» εξέταση του ασθενούς δεν επιτρέπει την αναγνώριση σημείων νεφρικής δυσλειτουργίας. Η απλούστερη και πιο προσιτή μέθοδος είναι η αξιολόγηση της κάθαρσης του ουρικού οξέος με επακόλουθο επανυπολογισμό στην επιφάνεια του σώματος. Οι μελέτες μας σε ασθενείς με ουρική αρθρίτιδα έδειξαν αρκετά υψηλό πληροφοριακό περιεχόμενο αυτής της δοκιμασίας για την αναγνώριση σημείων ουρικής νεφροπάθειας, επομένως η τιμή της κάθαρσης ουρικού οξέος μικρότερη από 7 ml / min / 1,73 m2 έχει ευαισθησία 90% και ειδικότητα 66%.

Μεταπτυχιακή φοιτήτρια του Τμήματος Νοσοκομειακής Θεραπείας Khalfina Tamila Nilovna. Σύγχρονη άποψη για τους παθογενετικούς μηχανισμούς της υπερουρικαιμίας // Πρακτική Ιατρική. 8 (64) Δεκέμβριος 2012 / Τόμος 1

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]