Σύνδρομο Ehlers-Danlos: αιτίες, συμπτώματα, διάγνωση, θεραπεία

Το σύνδρομο Ehlers-Danlos (EDS· Q79.6) είναι μια γενετικά ετερογενής νόσος που προκαλείται από διάφορες μεταλλάξεις σε γονίδια κολλαγόνου ή σε γονίδια που είναι υπεύθυνα για τη σύνθεση ενζύμων που εμπλέκονται στην ωρίμανση των ινών κολλαγόνου.

Επιδημιολογία

Η πραγματική συχνότητα εμφάνισης είναι άγνωστη λόγω της δυσκολίας επαλήθευσης και του μεγάλου αριθμού ήπιων μορφών. Η συχνότητα εμφάνισης του cEDS έχει εκτιμηθεί σε 1:20.000 [Byers 2001]. Ωστόσο, είναι πιθανό ορισμένα άτομα με ηπιότερες εκδηλώσεις της νόσου, που προηγουμένως ταξινομούνταν ως EDS τύπου II, να μην αναζητούν ιατρική βοήθεια και επομένως να παραμένουν αδιάγνωστα.

Αιτίες Σύνδρομο Ehlers-Danlos

Το σύνδρομο Ehlers-Danlos είναι μια ομάδα διαταραχών του συνδετικού ιστού που ποικίλλουν ως προς τα πρότυπα κληρονομικότητας, τα κλινικά χαρακτηριστικά και τα βιοχημικά ελαττώματα. Στις περισσότερες περιπτώσεις, κληρονομείται με αυτοσωμικό επικρατές πρότυπο και συνοδεύεται από μείωση της ποσότητας ή αλλαγή στη δομή του κολλαγόνου. Έχει περιγραφεί μια σύνδεση μεταξύ της ανεπάρκειας της πρωτεΐνης Tenascin-X και του κινδύνου εμφάνισης συνδρόμου Ehlers-Danlos. [ 1 ]

Υπάρχουν 2 κύριοι τρόποι κληρονομικότητας του συνδρόμου Ehlers-Danlos:

1. αυτοσωμική επικρατής κληρονομικότητα (υπερκινητικότητα, κλασική και αγγειακή EDS) - το ελαττωματικό γονίδιο που προκαλεί EDS μεταδίδεται από τον έναν γονέα και κάθε ένα από τα παιδιά του έχει 50% κίνδυνο να αναπτύξει την πάθηση
2. αυτοσωμική υπολειπόμενη κληρονομικότητα (κυφοσκολιωτική EDS) - το ελαττωματικό γονίδιο κληρονομείται και από τους δύο γονείς και ο κίνδυνος εμφάνισης αυτής της νόσου σε κάθε ένα από τα παιδιά τους είναι 25%.

Ένα άτομο με σύνδρομο Ehlers-Danlos μπορεί να μεταδώσει μόνο έναν τύπο του συνδρόμου στα παιδιά του.

Για παράδειγμα, τα παιδιά ενός ατόμου με υπερκινητικότητα EDS δεν μπορούν να κληρονομήσουν αγγειακό EDS.

Η σοβαρότητα της πάθησης μπορεί να ποικίλλει εντός μιας οικογένειας.[ 2 ]

Παθογένεση

Η μελέτη αυτών των ασθενειών έχει προσφέρει νέες γνώσεις σχετικά με την μοριακή παθογένεση του EDS, υπονοώντας γενετικά ελαττώματα στη βιοσύνθεση άλλων μορίων εξωκυττάριας μήτρας (ECM) όπως οι πρωτεογλυκάνες και η τενασκίνη-Χ, ή γενετικά ελαττώματα στην έκκριση και τη συναρμολόγηση πρωτεϊνών ECM. [ 3 ] Μεταλλάξεις στο κολλαγόνο τύπου III (EDS IV) έχουν εντοπιστεί στον αγγειακό τύπο του EDS (Kuivaniemi et al. 1997). Δομικές μεταλλάξεις που επηρεάζουν τη διάσπαση του προκολλαγόνου Ι από την Ν-πρωτεϊνάση έχουν βρεθεί σε σπάνιες παραλλαγές του EDS (EDS VII A και B) (Byers et al. 1997). [ 4 ]

Υπολογίζεται ότι περίπου το 50% των ασθενών με κλινική διάγνωση κλασικού συνδρόμου Ehlers-Danlos έχουν μεταλλάξεις στα γονίδια COL5A1 και COL5A2, που κωδικοποιούν τις αλυσίδες α1 και α2 του κολλαγόνου τύπου V, αντίστοιχα.[ 5 ]

Συμπτώματα Σύνδρομο Ehlers-Danlos

Χαρακτηρίζεται από υπερελαστικότητα του δέρματος, υποδόρια σφαιρίδια, υπερέκταση των αρθρώσεων, εύκολη ευαλωτότητα των ιστών και αιμορραγικό σύνδρομο. [ 6 ]

Το δέρμα είναι εύθραυστο, κάτι που εκδηλώνεται με την παρουσία ουλών και πληγών μετά από σχετικά μικρούς τραυματισμούς, ειδικά σε σημεία πίεσης (γόνατα, αγκώνες) και περιοχές επιρρεπείς σε τραυματισμούς (κνήμη, μέτωπο, πηγούνι). Η επούλωση των πληγών είναι κακή. Οι ουλές γίνονται φαρδιές, με όψη «τσιγάρου» (πάπυρος).

Άλλα δερματολογικά χαρακτηριστικά στο cEDS:

• Μαλακιοειδείς ψευδοόγκοι.
• Υποδόρια σφαιροειδή.
• Πιεζογενείς βλατίδες: μικρές, επώδυνες, αναστρέψιμες κήλες υποκείμενων λιποσφαιρίων μέσω της περιτονίας στο χόριο, όπως στις έσω και πλάγιες επιφάνειες των ποδιών κατά την όρθια στάση.
• Διαπερατή ελάστωση serpiginosa: μια σπάνια δερματική διαταραχή άγνωστης αιτιολογίας που χαρακτηρίζεται από κόκκινες ή ερυθηματώδεις κερατώδεις βλατίδες, μερικές από τις οποίες εκτείνονται προς τα έξω σε serpiginous ή τοξοειδή διαμόρφωση, αφήνοντας ελαφρώς ατροφικές αλλοιώσεις.
• Ακροκυάνωση: Μια ανώδυνη πάθηση που προκαλείται από στένωση ή συστολή μικρών αιμοφόρων αγγείων στο δέρμα (που επηρεάζει κυρίως τα χέρια), με αποτέλεσμα οι προσβεβλημένες περιοχές να γίνονται μπλε και να κρυώνουν και να ιδρώνουν. Μπορεί να εμφανιστεί τοπικό πρήξιμο.
• Ρίγη: Τραυματισμοί από κρύο που χαρακτηρίζονται από κόκκινο, πρησμένο δέρμα που είναι ευαίσθητο και ζεστό στην αφή και μπορεί να προκαλέσει φαγούρα. Μπορεί να αναπτυχθεί σε λιγότερο από δύο ώρες σε δέρμα που εκτίθεται στο κρύο.

Εκδηλώσεις γενικευμένης εκτασιμότητας και ευθραυστότητας των ιστών παρατηρούνται σε πολλά όργανα:

• Αυχενική ανεπάρκεια κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.
• Βουβωνική και ομφαλική κήλη.
• Διαφραγματοκήλη και μετεγχειρητική κήλη.
• Επανεμφάνιση της πρόπτωσης του ορθού στην πρώιμη παιδική ηλικία.

Αρθρώσεις

• Επιπλοκές της υπερκινητικότητας των αρθρώσεων, συμπεριλαμβανομένων των εξαρθρώσεων του ώμου, της επιγονατίδας, των δακτύλων, του ισχίου, της κερκίδας και της κλείδας, μπορεί να εμφανιστούν και είναι συνήθως αυθόρμητες ή εύκολα αντιμετωπίσιμες από το πάσχον άτομο. Μερικά άτομα με cEDS μπορεί να εμφανίσουν χρόνιο πόνο στις αρθρώσεις και τα άκρα παρά τις φυσιολογικές σκελετικές ακτινογραφίες.

Άλλα χαρακτηριστικά περιλαμβάνουν υποτονία με καθυστερημένη κινητική ανάπτυξη, κόπωση και μυϊκούς σπασμούς, καθώς και εύκολο σχηματισμό μωλώπων. Η πρόπτωση της μιτροειδούς βαλβίδας μπορεί να είναι ασυνήθιστη.

Έντυπα

Τα σύνδρομα Ehlers-Danlos αποτελούν μια ετερογενή ομάδα διαταραχών που χαρακτηρίζονται από ευθραυστότητα των μαλακών συνδετικών ιστών και εκτεταμένες εκδηλώσεις στο δέρμα, τους συνδέσμους και τις αρθρώσεις, τα αιμοφόρα αγγεία και τα εσωτερικά όργανα. Το κλινικό φάσμα κυμαίνεται από ήπια δερματική και αρθρική υπερχαλάρωση έως σοβαρή σωματική αναπηρία και απειλητικές για τη ζωή αγγειακές επιπλοκές.

Αρχικά, οι 11 μορφές του συνδρόμου Ehlers-Danlos ονομάστηκαν με λατινικούς αριθμούς για να υποδηλώσουν τους τύπους (τύπος Ι, τύπος II, κ.λπ.). Το 1997, οι ερευνητές πρότειναν μια απλούστερη ταξινόμηση (την ονοματολογία Villefranche) που μείωσε τον αριθμό των τύπων σε έξι και τους έδωσε περιγραφικά ονόματα με βάση τα κύρια χαρακτηριστικά τους.[ 7 ]

Η τρέχουσα ταξινόμηση Villefranche αναγνωρίζει έξι υποτύπους, οι περισσότεροι από τους οποίους σχετίζονται με μεταλλάξεις σε ένα από τα γονίδια που κωδικοποιούν ινιδιακές πρωτεΐνες κολλαγόνου ή ένζυμα που εμπλέκονται στην μετα-μεταφραστική τροποποίηση αυτών των πρωτεϊνών.[ 8 ]

1. Τύπος Ι Κλασικός τύπος (OMIM 606408)
2. Κλασικός τύπος τύπου II, σύνδρομο Ehlers-Danlos με ανεπάρκεια τενασκίνης Χ
3. Τύπος υπερκινητικότητας τύπου III
4. Τύπος VIA, Τύπος VIB Αγγειακός τύπος (OMIM 225320)
5. Τύποι VIIA και VIIB Arthrochalasia τύπου (OMIM 130060, 617821), Type VIIC Dermatosparaxis (OMIM 225410), Προγεροειδές τύπου
6. Τύπος VIII Περιοδοντίτιδας, παραλλαγή Ehlers-Danlos με περικοιλιακή ετεροτοπία

Ο προσδιορισμός του σωστού υποτύπου EDS έχει σημαντικές επιπτώσεις στη γενετική συμβουλευτική και διαχείριση και υποστηρίζεται από συγκεκριμένες βιοχημικές και μοριακές μελέτες.[ 9 ]

Διαγνωστικά Σύνδρομο Ehlers-Danlos

Το εύρος της εξέτασης καθορίζεται από την παρουσία των κύριων κλινικών συμπτωμάτων της νόσου. Η γενεαλογική έρευνα και οι μοριακές γενετικές διαγνωστικές μέθοδοι έχουν ιδιαίτερη σημασία.

Για τη διάγνωση του συνδρόμου Ehlers-Danlos, πρέπει να πληρούνται οι ακόλουθες προϋποθέσεις.

• Για την κλινική διάγνωση, πρέπει να υπάρχει τουλάχιστον ένα μείζον κριτήριο. Εάν είναι δυνατόν, η παρουσία ενός ή περισσότερων μειζόνων κριτηρίων εγγυάται την εργαστηριακή επιβεβαίωση του συνδρόμου Ehlers-Danlos.
• Ένα ελάσσον κριτήριο είναι ένα χαρακτηριστικό που έχει χαμηλότερο επίπεδο διαγνωστικής ειδικότητας. Η παρουσία ενός ή περισσότερων ελάσσονων κριτηρίων συμβάλλει στη διάγνωση του ενός ή του άλλου τύπου συνδρόμου Ehlers-Danlos.
• Ελλείψει μειζόνων κριτηρίων, τα ελάσσονα κριτήρια δεν επαρκούν για την τεκμηρίωση της διάγνωσης. Η παρουσία ελάσσονων κριτηρίων υποδηλώνει μια πάθηση παρόμοια με το σύνδρομο Ehlers-Danlos, η φύση του οποίου θα διευκρινιστεί καθώς η μοριακή του βάση θα γίνει γνωστή. Δεδομένου ότι η συχνότητα εμφάνισης των ελάσσονων κριτηρίων είναι σημαντικά υψηλότερη από αυτή των μειζόνων κριτηρίων, σε πλήρη συμφωνία με την αναθεώρηση Villefranche, η παρουσία μόνο ελάσσονων κριτηρίων παρέχει βάση για τη διάγνωση ενός φαινοτύπου τύπου Ehlers.

Η διάγνωση του κλασικού συνδρόμου τίθεται σε έναν ασθενή με βάση ελάχιστα κλινικά και διαγνωστικά κριτήρια (υπερελαστικότητα του δέρματος και παρουσία ατροφικών ουλών) και ταυτοποίηση με μοριακή γενετική εξέταση του παθογόνου γονιδίου COL5A1, COL5A2 ή COL1A1.

Τα διαγνωστικά κριτήρια για το σύνδρομο Morfan και το σύνδρομο Ehlers-Danlos περιλαμβάνουν την υπερκινητικότητα των αρθρώσεων. Εάν δεν πληρούνται τα αντίστοιχα κριτήρια, η υπερκινητικότητα θα πρέπει να θεωρείται ως ανεξάρτητη πάθηση.

Θεραπεία Σύνδρομο Ehlers-Danlos

Ένα διεπιστημονικό πρόγραμμα αποκατάστασης που συνδυάζει τη σωματική και τη γνωσιακή συμπεριφορική θεραπεία έδειξε σημαντικές αλλαγές στην αντίληψη των καθημερινών δραστηριοτήτων, σημαντικές αυξήσεις στη μυϊκή δύναμη και αντοχή, και σημαντική μείωση στην κινησιοφοβία. Υπήρξαν μικρότερες αλλαγές στον αντιληπτό πόνο. Οι συμμετέχοντες ανέφεραν επίσης αυξημένη συμμετοχή σε καθημερινές δραστηριότητες.

Μια δίαιτα πλούσια σε πρωτεΐνες που περιέχει ζωμούς οστών, ζελέ, ζελέ πιάτα. Μαθήματα μασάζ, φυσικοθεραπείας, ασκησοθεραπείας. [ 10 ] Συνδρομική θεραπεία ανάλογα με τη σοβαρότητα των αλλαγών στα όργανα. Φαρμακευτική θεραπεία με χρήση αμινοξέων (καρνιτίνη, νουτραμινικά), βιταμινών (βιταμίνες D, C, E, B1 _, B2 _, B6 ₎, μεταλλικών συμπλεγμάτων (μαγνησιο-Β, ασβέστιο-D3-Νυκομέντ, μαγνερό), θειικής χονδροϊτίνης από το στόμα και τοπικά, γλυκοζαμίνης, συμπλεγμάτων οσεϊνης-υδροαπατίτη (οστεοκέα, οστεογενόνη), τροφικών φαρμάκων (ATP, ινοσίνη, λεκιθίνη, συνένζυμο Q10). Τα παραπάνω φάρμακα λαμβάνονται σε συνδυασμένες αγωγές 2-3 φορές το χρόνο για 1-1,5 μήνες.

Πρόβλεψη

Το σύνδρομο Ehlers-Danlos τύπου IV (EDS) είναι μια σοβαρή μορφή. Οι ασθενείς συχνά έχουν μικρό προσδόκιμο ζωής λόγω αυθόρμητης ρήξης μιας αρτηρίας μεγάλου διαμετρήματος (π.χ., σπληνικής αρτηρίας, αορτής) ή διάτρησης εσωτερικών οργάνων. Τα αρτηριακά ανευρύσματα, η πρόπτωση βαλβίδας και ο αυθόρμητος πνευμοθώρακας είναι συχνές επιπλοκές. Η πρόγνωση με αυτόν τον τύπο είναι κακή.

Άλλοι τύποι γενικά δεν είναι τόσο επικίνδυνοι και τα άτομα με αυτή τη διάγνωση μπορούν να ζήσουν μια υγιή ζωή. Ο τύπος VI είναι επίσης κάπως επικίνδυνος, αν και είναι σπάνιος.

Τα παιδιά θα πρέπει να ενθαρρύνονται να επιλέγουν ένα επάγγελμα που δεν σχετίζεται με σωματική άσκηση ή όρθια εργασία.