Παθογένεια της ηπατίτιδας Β

Στην παθογένεση της ηπατίτιδας Β, μπορούν να εντοπιστούν αρκετοί κύριοι κρίκοι στην παθογενετική αλυσίδα:

• εισαγωγή του παθογόνου - λοίμωξη.
• στερέωση στο ηπατοκύτταρο και διείσδυση στο κύτταρο.
• πολλαπλασιασμός του ιού και «ώθησή» του στην επιφάνεια του ηπατοκυττάρου, καθώς και στο αίμα.
• ενεργοποίηση ανοσολογικών αντιδράσεων που αποσκοπούν στην εξάλειψη του παθογόνου παράγοντα.
• βλάβη ανοσοσυμπλεγμάτων σε όργανα και συστήματα.
• σχηματισμός ανοσίας, απελευθέρωση από τον παθογόνο, ανάρρωση.

Δεδομένου ότι η μόλυνση με ηπατίτιδα Β συμβαίνει πάντα παρεντερικά, μπορεί να θεωρηθεί ότι η στιγμή της μόλυνσης είναι πρακτικά ισοδύναμη με τη διείσδυση του ιού στο αίμα. Οι προσπάθειες ορισμένων ερευνητών να διακρίνουν τις εντερικές και τις περιφερειακές φάσεις στην ηπατίτιδα Β είναι ελάχιστα τεκμηριωμένες. Υπάρχουν περισσότεροι λόγοι να πιστεύουμε ότι ο ιός εισέρχεται αμέσως στο ήπαρ με την αιματική ροή.

Ο τροπισμός του ιού της ηπατίτιδας Β προς τον ηπατικό ιστό προκαθορίζεται από την παρουσία ενός ειδικού υποδοχέα στο HBsAg - ενός πολυπεπτιδίου με μοριακό βάρος 31.000 Da (P31), το οποίο έχει δραστικότητα σύνδεσης με την αλβουμίνη. Μια παρόμοια ζώνη αλβουμίνης βρίσκεται επίσης στη μεμβράνη των ηπατοκυττάρων στο ήπαρ των ανθρώπων και των χιμπατζήδων, η οποία ουσιαστικά καθορίζει τον τροπισμό του HBV προς το ήπαρ των ανθρώπων και των χιμπατζήδων.

Όταν ο ιός διεισδύει στο ηπατοκύτταρο, απελευθερώνεται ιικό DNA, το οποίο, εισερχόμενο στον πυρήνα του ηπατοκυττάρου και λειτουργώντας ως μήτρα για τη σύνθεση νουκλεϊκών οξέων, πυροδοτεί μια σειρά διαδοχικών βιολογικών αντιδράσεων, το αποτέλεσμα των οποίων είναι η συναρμολόγηση του νουκλεοκαψιδίου του ιού. Το νουκλεοκαψίδιο μεταναστεύει μέσω της πυρηνικής μεμβράνης στο κυτταρόπλασμα, όπου λαμβάνει χώρα η τελική συναρμολόγηση των σωματιδίων Dane - ο πλήρης ιός της ηπατίτιδας Β.

Πρέπει, ωστόσο, να σημειωθεί ότι όταν ένα ηπατοκύτταρο μολύνεται, η διαδικασία μπορεί να προχωρήσει με δύο τρόπους - αναπαραγωγική και ολοκληρωτική. Στην πρώτη περίπτωση, αναπτύσσεται μια εικόνα οξείας ή χρόνιας ηπατίτιδας και στη δεύτερη - φορέας ιού.

Οι λόγοι που καθορίζουν τους δύο τύπους αλληλεπίδρασης μεταξύ του ιικού DNA και των ηπατοκυττάρων δεν έχουν προσδιοριστεί με ακρίβεια. Πιθανότατα, ο τύπος της απόκρισης καθορίζεται γενετικά.

Το αποτέλεσμα της αντιγραφικής αλληλεπίδρασης είναι η συναρμολόγηση των κεντρικών αντιγονικών δομών (στον πυρήνα) και η συναρμολόγηση του πλήρους ιού (στο κυτταρόπλασμα), ακολουθούμενη από την παρουσίαση του πλήρους ιού ή των αντιγόνων του στη μεμβράνη ή στη δομή της ηπατοκυττάρου.

Είναι γενικά αποδεκτό ότι η αντιγραφή του ιού δεν οδηγεί σε κυτταρική βλάβη σε επίπεδο ηπατοκυττάρων, καθώς ο ιός της ηπατίτιδας Β δεν έχει κυτταροπαθητική δράση. Αυτή η θέση δεν μπορεί να θεωρηθεί αδιαμφισβήτητη, καθώς βασίζεται σε πειραματικά δεδομένα που, αν και υποδεικνύουν την απουσία κυτταροπαθητικής δράσης του ιού της ηπατίτιδας Β, ελήφθησαν σε καλλιέργειες ιστών και ως εκ τούτου δεν μπορούν να παρεκταθούν πλήρως στην ιογενή ηπατίτιδα Β σε ανθρώπους. Σε κάθε περίπτωση, το ζήτημα της απουσίας βλάβης των ηπατοκυττάρων κατά τη φάση αντιγραφής απαιτεί πρόσθετη μελέτη.

Ωστόσο, ανεξάρτητα από τη φύση της αλληλεπίδρασης του ιού με το κύτταρο, το ήπαρ περιλαμβάνεται απαραίτητα στην ανοσοπαθολογική διαδικασία. Σε αυτή την περίπτωση, η βλάβη στα ηπατοκύτταρα σχετίζεται με το γεγονός ότι, ως αποτέλεσμα της έκφρασης ιικών αντιγόνων στη μεμβράνη των ηπατοκυττάρων και της απελευθέρωσης ιικών αντιγόνων σε ελεύθερη κυκλοφορία, περιλαμβάνεται μια αλυσίδα διαδοχικών κυτταρικών και χυμικών ανοσολογικών αντιδράσεων, που τελικά αποσκοπούν στην απομάκρυνση του ιού από το σώμα. Αυτή η διαδικασία διεξάγεται σε πλήρη συμμόρφωση με τα γενικά πρότυπα της ανοσολογικής απόκρισης σε ιογενείς λοιμώξεις. Για την εξάλειψη του παθογόνου, περιλαμβάνονται κυτταρικές κυτταροτοξικές αντιδράσεις, που προκαλούνται από διάφορες κατηγορίες κυττάρων-τελεστών: κύτταρα Κ, κύτταρα Τ, φυσικοί φονείς, μακροφάγα. Κατά τη διάρκεια αυτών των αντιδράσεων, τα μολυσμένα ηπατοκύτταρα καταστρέφονται, κάτι που συνοδεύεται από την απελευθέρωση ιικών αντιγόνων (HBcAg, HBeAg, HBsAg), τα οποία ενεργοποιούν το σύστημα γένεσης αντισωμάτων, ως αποτέλεσμα του οποίου συσσωρεύονται ειδικά αντισώματα στο αίμα, κυρίως στον πυρήνα - αντι-HBc και στο ε-αντιγόνο - αντι-HBE. Κατά συνέπεια, η απελευθέρωση του ηπατικού κυττάρου από τον ιό συμβαίνει κατά τη διαδικασία του θανάτου του λόγω των αντιδράσεων της κυτταρικής κυτταρόλυσης.

Ταυτόχρονα, ειδικά αντισώματα που συσσωρεύονται στο αίμα συνδέονται με τα αντιγόνα του ιού, σχηματίζοντας ανοσοσυμπλέγματα που φαγοκυττάρωνονται από τα μακροφάγα και απεκκρίνονται από τα νεφρά. Σε αυτή την περίπτωση, μπορεί να εμφανιστούν διάφορες αλλοιώσεις ανοσοσυμπλέγματος με τη μορφή σπειραματονεφρίτιδας, αρτηρίτιδας, αρθραλγίας, δερματικών εξανθημάτων κ.λπ. Με τη συμμετοχή ειδικών αντισωμάτων, το σώμα καθαρίζεται από τον παθογόνο παράγοντα και επέρχεται πλήρης ανάρρωση.

Σύμφωνα με την περιγραφόμενη έννοια της παθογένεσης της ηπατίτιδας Β, όλη η ποικιλομορφία των κλινικών παραλλαγών της πορείας της νόσου εξηγείται συνήθως από τις ιδιαιτερότητες της αλληλεπίδρασης του ιού και της συνεργασίας ανοσοεπαρκών κυττάρων, με άλλα λόγια, από την ισχύ της ανοσολογικής απόκρισης στην παρουσία ιικών αντιγόνων. Σύμφωνα με τις σύγχρονες έννοιες, η ισχύς της ανοσολογικής απόκρισης καθορίζεται γενετικά και συνδέεται με τα αντιγόνα ιστοσυμβατότητας του τόπου HLA της πρώτης κατηγορίας.

Είναι γενικά αποδεκτό ότι υπό συνθήκες επαρκούς ανοσολογικής απόκρισης στα ιικά αντιγόνα, η οξεία ηπατίτιδα αναπτύσσεται κλινικά με κυκλική πορεία και πλήρη ανάρρωση. Στο πλαίσιο της μείωσης της ανοσολογικής απόκρισης στα ιικά αντιγόνα, η ανοσοδιαμεσολαβούμενη κυτταρόλυση εκφράζεται ασήμαντα, επομένως, δεν υπάρχει αποτελεσματική εξάλειψη των μολυσμένων ηπατικών κυττάρων, γεγονός που οδηγεί σε ήπιες κλινικές εκδηλώσεις με μακροχρόνια επιμονή του ιού και, ενδεχομένως, στην ανάπτυξη χρόνιας ηπατίτιδας. Ταυτόχρονα, αντίθετα, στην περίπτωση μιας γενετικά καθορισμένης ισχυρής ανοσολογικής απόκρισης και μαζικής μόλυνσης (αιμομετάγγιση), εμφανίζονται εκτεταμένες περιοχές βλάβης των ηπατικών κυττάρων, οι οποίες κλινικά αντιστοιχούν σε σοβαρές και κακοήθεις μορφές της νόσου.

Το παρουσιαζόμενο σχήμα της παθογένεσης της ηπατίτιδας Β διακρίνεται από τη συνοχή του, ωστόσο, περιέχει ορισμένα αμφιλεγόμενα και ελάχιστα μελετημένα σημεία.

Αν ακολουθήσουμε την έννοια της ηπατίτιδας Β ως ανοσοπαθολογικής νόσου, θα μπορούσαμε να αναμένουμε αύξηση των κυτταρικών αντιδράσεων κυτταροτοξικότητας με την αυξανόμενη σοβαρότητα της νόσου. Ωστόσο, σε σοβαρές μορφές, οι δείκτες της κυτταρικής σύνδεσης της ανοσίας μειώνονται απότομα, συμπεριλαμβανομένης μιας πολλαπλής πτώσης, σε σύγκριση με εκείνους σε υγιή παιδιά, και του δείκτη κυτταροτοξικότητας των Κ-κυττάρων. Στην κακοήθη μορφή, κατά την περίοδο ανάπτυξης μαζικής νέκρωσης του ήπατος και ιδιαίτερα του ηπατικού κώματος, παρατηρείται πλήρης αδυναμία των λεμφοκυττάρων να μεταμορφωθούν σε βλάστες υπό την επίδραση της φυτοαιματλουτινίνης, της σταφυλοκοκκικής ενδοτοξίνης και του HBsAg. Επιπλέον, δεν υπάρχει ικανότητα των λευκοκυττάρων να μεταναστεύουν σύμφωνα με την αντίδραση αναστολής της μετανάστευσης λευκοκυττάρων (LMIC) και αποκαλύπτεται μια απότομη αύξηση της διαπερατότητας των μεμβρανών των λεμφοκυττάρων σύμφωνα με τα αποτελέσματα των μελετών τους χρησιμοποιώντας έναν φθορίζοντα ανιχνευτή τετρακυκλίνης.

Έτσι, εάν οι δείκτες φθορισμού των λεμφοκυττάρων σε υγιείς ανθρώπους είναι 9,9 ± 2%, και στην τυπική ηπατίτιδα Β με καλοήθη πορεία αυξάνονται στο 22,3 ± 2,7%, τότε σε κακοήθεις μορφές ο αριθμός των φθοριζόντων λεμφοκυττάρων φτάνει κατά μέσο όρο το 63,5 ± 5,8%. Δεδομένου ότι η αύξηση της διαπερατότητας των κυτταρικών μεμβρανών αξιολογείται αναμφισβήτητα στη βιβλιογραφία ως αξιόπιστος δείκτης της λειτουργικής τους κατωτερότητας, μπορεί να συναχθεί το συμπέρασμα ότι με την ηπατίτιδα Β, ειδικά στην κακοήθη μορφή, υπάρχει σοβαρή βλάβη στα λεμφοκύτταρα. Αυτό αποδεικνύεται επίσης από τους δείκτες κυτταροτοξικότητας των κυττάρων Κ. Σε σοβαρή μορφή, την 1-2η εβδομάδα της νόσου, η κυτταροτοξικότητα είναι 15,5 ± 8,8%, και στην κακοήθη μορφή την 1η εβδομάδα - 6,0 ± 2,6, τη 2η - 22,0 ± 6,3% με φυσιολογικό 44,8 ± 2,6%.

Τα παρουσιαζόμενα δεδομένα υποδεικνύουν σαφώς έντονες διαταραχές στην κυτταρική σύνδεση της ανοσίας σε ασθενείς με σοβαρές μορφές ηπατίτιδας Β. Είναι επίσης προφανές ότι αυτές οι αλλαγές εμφανίζονται δευτερογενώς, ως αποτέλεσμα βλάβης σε ανοσοεπαρκή κύτταρα από τοξικούς μεταβολίτες και, ενδεχομένως, κυκλοφορούντα ανοσοσυμπλέγματα.

Όπως έχουν δείξει μελέτες, σε ασθενείς με σοβαρές μορφές ηπατίτιδας Β, ειδικά στην περίπτωση της ανάπτυξης μαζικής νέκρωσης του ήπατος, ο τίτλος των HBsAg και HBeAg στον ορό του αίματος μειώνεται και ταυτόχρονα αρχίζουν να ανιχνεύονται αντισώματα στο επιφανειακό αντιγόνο σε υψηλούς τίτλους, κάτι που είναι εντελώς ασυνήθιστο για καλοήθεις μορφές της νόσου, στις οποίες τα αντι-HBV εμφανίζονται μόνο στον 3ο-5ο μήνα της νόσου.

Η ταχεία εξαφάνιση των αντιγόνων του ιού της ηπατίτιδας Β με την ταυτόχρονη εμφάνιση υψηλών τίτλων αντι-ιικών αντισωμάτων υποδηλώνει τον εντατικό σχηματισμό ανοσοσυμπλεγμάτων και την πιθανή συμμετοχή τους στην παθογένεση της ανάπτυξης μαζικής νέκρωσης του ήπατος.

Έτσι, τα πραγματικά στοιχεία δεν μας επιτρέπουν να ερμηνεύσουμε την ηπατίτιδα Β με σαφήνεια μόνο από την άποψη της ανοσοπαθολογικής επιθετικότητας. Και το θέμα δεν είναι μόνο ότι δεν διαπιστώνεται καμία σύνδεση μεταξύ του βάθους και της επικράτησης των μορφολογικών αλλαγών στο ήπαρ, αφενός, και της σοβαρότητας των παραγόντων κυτταρικής ανοσίας, αφετέρου. Θεωρητικά, αυτή η περίσταση θα μπορούσε να εξηγηθεί από τα όψιμα στάδια της μελέτης των δεικτών κυτταρικής ανοσίας, όταν τα ανοσοεπαρκή κύτταρα υποβλήθηκαν σε ισχυρές τοξικές επιδράσεις λόγω της αυξανόμενης λειτουργικής ανεπάρκειας του ήπατος. Φυσικά, μπορεί να υποτεθεί ότι η ανοσολογική κυτταρόλυση των ηπατοκυττάρων εμφανίζεται στα πρώιμα στάδια της μολυσματικής διαδικασίας, πιθανώς ακόμη και πριν από την εμφάνιση κλινικών συμπτωμάτων σοβαρής ηπατικής βλάβης. Ωστόσο, μια τέτοια υπόθεση είναι απίθανη, καθώς παρόμοιοι δείκτες κυτταρικής ανοσίας ανιχνεύθηκαν σε ασθενείς με την πιο οξεία (αστραπιαία) πορεία της νόσου και, επιπλέον, κατά τη διάρκεια της μορφολογικής εξέτασης του ηπατικού ιστού, δεν ανιχνεύθηκε μαζική λεμφοκυτταρική διήθηση, ενώ ταυτόχρονα ανιχνεύθηκαν συνεχή πεδία νεκρωτικού επιθηλίου χωρίς τα φαινόμενα απορρόφησης και λεμφοκυτταρικής επιθετικότητας.

Είναι πολύ δύσκολο να εξηγηθεί η μορφολογική εικόνα της οξείας ηπατίτιδας μόνο από την άποψη της ανοσοκυτταρικής κυτταρόλυσης, επομένως, σε πρώιμες μελέτες, η κυτταροτοξική επίδραση του ιού της ηπατίτιδας Β δεν αποκλείστηκε.

Επί του παρόντος, αυτή η υπόθεση έχει επιβεβαιωθεί εν μέρει από την ανακάλυψη του ιού της ηπατίτιδας Β. Όπως έχουν δείξει μελέτες, η συχνότητα ανίχνευσης δεικτών ηπατίτιδας D εξαρτάται άμεσα από τη σοβαρότητα της νόσου: σε ήπιες μορφές, ανιχνεύονται στο 14%, σε μέτριες - στο 18%, σε σοβαρές - στο 30% και σε κακοήθεις - στο 52% των ασθενών. Λαμβάνοντας υπόψη ότι ο ιός της ηπατίτιδας D έχει νεκρογενή κυτταροπαθητική δράση, μπορεί να θεωρηθεί ότι η συν-λοίμωξη με ιούς ηπατίτιδας Β και D έχει μεγάλη σημασία στην ανάπτυξη κεραυνοβόλων μορφών ηπατίτιδας Β.

Η παθογένεση της ηπατίτιδας Β μπορεί να παρουσιαστεί ως εξής. Μετά τη διείσδυση του ιού της ηπατίτιδας Β στα ηπατοκύτταρα, προκαλείται ανοσολογική επίθεση στα μολυσμένα ηπατοκύτταρα από Τ-φονείς, οι οποίοι εκκρίνουν λεμφοτοξίνες προς τα ηπατικά κύτταρα.

Οι στενοί μηχανισμοί της βλάβης των ηπατοκυττάρων στην ηπατίτιδα Β δεν έχουν ακόμη τεκμηριωθεί. Ο κύριος ρόλος παίζεται από ενεργοποιημένες διεργασίες υπεροξείδωσης λιπιδίων και λυσοσωμικών υδρολασών. Η αιτία μπορεί να είναι οι λεμφοτοξίνες που απελευθερώνονται από τα κύτταρα-τελεστές κατά την επαφή τους με τα ηπατοκύτταρα, αλλά είναι πιθανό ο ίδιος ο ιός να είναι ο εκκινητής των διεργασιών υπεροξείδωσης. Στη συνέχεια, η παθολογική διαδικασία πιθανότατα αναπτύσσεται με την ακόλουθη ακολουθία.

• Αλληλεπίδραση του παράγοντα επιθετικότητας (λεμφοτοξίνες ή ιός) με βιολογικά μακρομόρια (πιθανώς με συστατικά των μεμβρανών του ενδοπλασματικού δικτύου ικανά να συμμετέχουν σε διαδικασίες αποτοξίνωσης, κατ' αναλογία με άλλους βλαβερούς παράγοντες, όπως αποδείχθηκε σε σχέση με τον τετραχλωράνθρακα).
• Σχηματισμός ελεύθερων ριζών, ενεργοποίηση διεργασιών υπεροξείδωσης λιπιδίων και αυξημένη διαπερατότητα όλων των ηπατοκυτταρικών μεμβρανών (σύνδρομο κυτταρόλυσης).
• Μετακίνηση βιολογικά δραστικών ουσιών κατά μήκος της κλίσης συγκέντρωσης - απώλεια ενζύμων διαφόρων ενδοκυτταρικών εντοπισμάτων, δωρητών ενέργειας, καλίου κ.λπ. Συσσώρευση νατρίου και ασβεστίου στα κύτταρα, μετατόπιση του pH προς ενδοκυτταρική οξέωση.
• Ενεργοποίηση και απελευθέρωση λυσοσωμικών υδρολασών (RNAse, DNAse, καθεψίνες, κ.λπ.) με διάσπαση των ηπατικών κυττάρων και απελευθέρωση αυτοαντιγόνων.
• Διέγερση των Τ- και Β-ανοσολογικών συστημάτων με σχηματισμό ειδικής ευαισθητοποίησης των Τ-λεμφοκυττάρων στην ηπατική λιποπρωτεΐνη, καθώς και σχηματισμό αντιηπατικών χυμικών αυτοαντισωμάτων.

Στο προτεινόμενο σχήμα παθογένεσης της ηπατίτιδας Β, ο παράγοντας ενεργοποίησης είναι τα ιικά αντιγόνα, των οποίων η εντατική παραγωγή παρατηρείται στα πρώιμα στάδια της νόσου και καθ' όλη τη διάρκεια της οξείας περιόδου, με εξαίρεση τις κακοήθεις μορφές, στις οποίες η παραγωγή ιικών αντιγόνων ουσιαστικά σταματά κατά την ανάπτυξη μαζικής νέκρωσης του ήπατος, η οποία προκαθορίζει μια ταχεία μείωση της ιικής αναπαραγωγής.

Είναι επίσης προφανές ότι τα ιικά αντιγόνα ενεργοποιούν τα Τ- και Β-συστήματα ανοσίας. Κατά τη διάρκεια αυτής της διαδικασίας, συμβαίνει μια χαρακτηριστική ανακατανομή των υποπληθυσμών των Τ-λεμφοκυττάρων, με στόχο την οργάνωση μιας επαρκούς ανοσολογικής απόκρισης, την εξάλειψη των μολυσμένων ηπατοκυττάρων, την εξουδετέρωση των ιικών αντιγόνων, την υγειογένεση και την ανάρρωση.

Όταν τα ανοσοεπαρκή κύτταρα αλληλεπιδρούν με ιικά αντιγόνα στις μεμβράνες των ηπατοκυττάρων ή κατά την αναπαραγωγή του ιού μέσα σε ένα ηπατοκύτταρο, προκύπτουν συνθήκες για την ενεργοποίηση διεργασιών υπεροξείδωσης λιπιδίων, οι οποίες, όπως είναι γνωστό, ελέγχουν τη διαπερατότητα όλων των κυτταρικών και υποκυτταρικών μεμβρανών.

Από αυτή τη θέση, η εμφάνιση του συνδρόμου κυτταρόλυσης, μιας αυξημένης διαπερατότητας των κυτταρικών μεμβρανών, η οποία είναι τόσο φυσική και ιδιαίτερα χαρακτηριστική της ιογενούς ηπατίτιδας, γίνεται κατανοητή.

Το τελικό αποτέλεσμα του συνδρόμου κυτταρόλυσης μπορεί να είναι η πλήρης αποσύνδεση της οξειδωτικής φωσφορυλίωσης, η διαρροή κυτταρικού υλικού και ο θάνατος του ηπατικού παρεγχύματος.

Ωστόσο, στη συντριπτική πλειονότητα των περιπτώσεων, αυτές οι διεργασίες δεν αποκτούν τόσο θανατηφόρα εξέλιξη. Μόνο σε κακοήθεις μορφές της νόσου η παθολογική διαδικασία προχωρά με τρόπο που μοιάζει με χιονοστιβάδα και μη αναστρέψιμο, καθώς εμφανίζονται μαζική μόλυνση, έντονη ανοσολογική διαδικασία, υπερβολική ενεργοποίηση διεργασιών υπεροξείδωσης και λυσοσωμικών υδροδασών και φαινόμενα αυτοάνοσης επιθετικότητας.

Οι ίδιοι μηχανισμοί παρατηρούνται στην ευνοϊκή πορεία της ηπατίτιδας Β, με τη μόνη ιδιαιτερότητα ότι όλοι πραγματοποιούνται σε ποιοτικά διαφορετικό επίπεδο. Σε αντίθεση με τις περιπτώσεις μαζικής νέκρωσης του ήπατος, στην ευνοϊκή πορεία της νόσου ο αριθμός των μολυσμένων ηπατοκυττάρων και επομένως η ζώνη ανοσοπαθολογικής κυτταρόλυσης είναι μικρότερος, οι διεργασίες υπεροξείδωσης λιπιδίων δεν ενισχύονται τόσο σημαντικά, η ενεργοποίηση των όξινων υδρολασών οδηγεί μόνο σε περιορισμένη αυτόλυση με ασήμαντη απελευθέρωση αυτοαντιγόνων και επομένως, χωρίς μαζική αυτοεπίθεση, δηλαδή, όλα τα στάδια παθογένεσης στην ευνοϊκή πορεία διεξάγονται στο πλαίσιο της διατηρημένης δομικής οργάνωσης του ηπατικού παρεγχύματος και περιορίζονται από αμυντικά συστήματα (αντιοξειδωτικά, αναστολείς κ.λπ.) και επομένως δεν έχουν τόσο καταστροφική επίδραση.

Οι αιτίες των συμπτωμάτων δηλητηρίασης στην ιογενή ηπατίτιδα δεν έχουν μελετηθεί πλήρως. Η πρόταση για διάκριση μεταξύ της λεγόμενης πρωτοπαθούς ή ιογενούς δηλητηρίασης και της δευτεροπαθούς (μεταλλαξιογενούς ή μεταβολικής) μπορεί να θεωρηθεί θετική, αν και αυτό δεν αποκαλύπτει τον στενό μηχανισμό εμφάνισης του γενικού τοξικού συνδρόμου. Πρώτον, οι ιοί της ηπατίτιδας δεν έχουν τοξικές ιδιότητες και, δεύτερον, η συγκέντρωση πολλών μεταβολιτών δεν συσχετίζεται πάντα με τη σοβαρότητα της νόσου και τον βαθμό έκφρασης των συμπτωμάτων τοξικότητας. Είναι επίσης γνωστό ότι η συγκέντρωση των ιικών αντιγόνων δεν συσχετίζεται αυστηρά με τη σοβαρότητα της δηλητηρίασης. Αντίθετα, με την αύξηση της σοβαρότητας της νόσου και, επομένως, με την αύξηση του βαθμού τοξικότητας, η συγκέντρωση του HBsAg μειώνεται και είναι η χαμηλότερη σε κακοήθεις μορφές κατά την έναρξη του βαθύ ηπατικού κώματος. Ταυτόχρονα, η συχνότητα ανίχνευσης και οι τίτλοι ειδικών αντιιικών αντισωμάτων εξαρτώνται άμεσα από τη σοβαρότητα της νόσου.

Η δηλητηρίαση δεν εμφανίζεται κατά τη στιγμή της καταγραφής των ιικών αντιγόνων, αλλά κατά την περίοδο κυκλοφορίας στο αίμα αντιιικών αντισωμάτων κατηγορίας IgM στο αντιγόνο αγελάδας και στο αντιγόνο του συστήματος Ε. Επιπλέον, σε σοβαρές και ιδιαίτερα κακοήθεις μορφές, ένα σημαντικό ποσοστό ασθενών έχει ακόμη και αντι-HBs στο αίμα, κάτι που συνήθως δεν παρατηρείται ποτέ σε ήπιες και μέτριες μορφές της νόσου.

Τα δεδομένα που παρουσιάζονται μας επιτρέπουν να συμπεράνουμε ότι το σύνδρομο τοξίκωσης στην ιογενή ηπατίτιδα, και ειδικότερα στην ηπατίτιδα Β, δεν προκύπτει ως αποτέλεσμα της εμφάνισης ιικών αντιγόνων στο αίμα, αλλά είναι συνέπεια της αλληλεπίδρασης ιικών αντιγόνων με αντιιικά αντισώματα της κατηγορίας IgM. Το αποτέλεσμα μιας τέτοιας αλληλεπίδρασης, όπως είναι γνωστό, είναι ο σχηματισμός ανοσοσυμπλεγμάτων και, ενδεχομένως, ενεργών τοξικών ουσιών.

Τα συμπτώματα δηλητηρίασης εμφανίζονται τη στιγμή της εμφάνισης ανοσοσυμπλεγμάτων σε ελεύθερη κυκλοφορία, αλλά στη συνέχεια δεν παρατηρείται τέτοια συσχέτιση.

Μια μερική εξήγηση για αυτό μπορεί να βρεθεί στη μελέτη της σύνθεσης των ανοσοσυμπλεγμάτων. Σε ασθενείς με σοβαρές μορφές, κυκλοφορούν στο αίμα κυρίως μεσαίου μεγέθους σύμπλοκα και στη σύνθεσή τους, στο αποκορύφωμα του τοξικού συνδρόμου, κυριαρχούν τα αντισώματα της κατηγορίας, ενώ κατά την περίοδο της ύφεσης των κλινικών εκδηλώσεων και της ανάρρωσης, τα σύμπλοκα γίνονται μεγαλύτερα και στη σύνθεσή τους αρχίζουν να κυριαρχούν τα αντισώματα της κατηγορίας IgG.

Τα παρουσιαζόμενα δεδομένα αφορούν τους μηχανισμούς ανάπτυξης του τοξικού συνδρόμου στην αρχική περίοδο της νόσου, αλλά στην τοξίκωση που εμφανίζεται στο αποκορύφωμα των κλινικών εκδηλώσεων, έχουν μόνο μερική σημασία, και ιδιαίτερα στην ανάπτυξη ηπατικού κώματος.

Η μέθοδος των καλλιεργειών αίματος έδειξε ότι με την ηπατίτιδα Β, οι τοξίνες συσσωρεύονται συνεχώς στο αίμα, απελευθερώνονται από τον κατεστραμμένο, αποσυντιθέμενο ιστό του ήπατος. Η συγκέντρωση αυτών των τοξινών είναι ανάλογη με τη σοβαρότητα της νόσου, είναι πρωτεϊνικής φύσης.

Κατά την περίοδο ανάρρωσης, αντισώματα έναντι αυτής της τοξίνης εμφανίζονται στο αίμα. αλλά σε περίπτωση ηπατικού κώματος, η συγκέντρωση της τοξίνης στο αίμα αυξάνεται απότομα και τα αντισώματα δεν ανιχνεύονται στο αίμα.

Παθομορφολογία της ηπατίτιδας Β

Με βάση τη φύση των μορφολογικών αλλαγών, διακρίνονται τρεις μορφές οξείας ηπατίτιδας Β:

• κυκλική μορφή,
• μαζική νέκρωση του ήπατος.
• χολοστατική περιχολαγγειολυτική ηπατίτιδα.

Στην κυκλική μορφή της ηπατίτιδας Β, οι δυστροφικές, φλεγμονώδεις και πολλαπλασιαστικές αλλαγές είναι πιο έντονες στο κέντρο των λοβιδίων, ενώ στην ηπατίτιδα Α εντοπίζονται κατά μήκος της περιφέρειας του λοβιδίου, εξαπλώνοντας στο κέντρο. Αυτές οι διαφορές εξηγούνται από διαφορετικές οδούς διείσδυσης του ιού στο παρέγχυμα του ήπατος. Ο ιός της ηπατίτιδας Α εισέρχεται στο ήπαρ μέσω της πυλαίας φλέβας και εξαπλώνεται στο κέντρο των λοβιδίων, ο ιός της ηπατίτιδας Β διεισδύει μέσω της ηπατικής αρτηρίας και των τριχοειδών κλάδων που τροφοδοτούν ομοιόμορφα όλα τα λοβίδια, μέχρι το κέντρο τους.

Ο βαθμός βλάβης στο ηπατικό παρέγχυμα στις περισσότερες περιπτώσεις αντιστοιχεί στη σοβαρότητα των κλινικών εκδηλώσεων της νόσου. Σε ήπιες μορφές, συνήθως παρατηρείται εστιακή νέκρωση των ηπατοκυττάρων, και σε μέτριες και σοβαρές μορφές - ζωνική νέκρωση (με τάση συγχώνευσης και σχηματισμού γεφυροειδούς νέκρωσης σε σοβαρές μορφές της νόσου).

Οι μεγαλύτερες μορφολογικές αλλαγές στο παρέγχυμα παρατηρούνται στο αποκορύφωμα των κλινικών εκδηλώσεων, το οποίο συνήθως συμπίπτει με την πρώτη δεκαετία της νόσου. Κατά τη 2η και ιδιαίτερα την 3η δεκαετία, οι διαδικασίες αναγέννησης εντείνονται. Σε αυτή την περίοδο, οι νεκροβιοτικές αλλαγές εξαφανίζονται σχεδόν εντελώς και οι διαδικασίες κυτταρικής διήθησης αρχίζουν να κυριαρχούν με αργή επακόλουθη αποκατάσταση της δομής των ηπατοκυτταρικών πλακών. Ωστόσο, η πλήρης αποκατάσταση της δομής και της λειτουργίας του ηπατικού παρεγχύματος συμβαίνει μόνο 3-6 μήνες μετά την έναρξη της νόσου και όχι σε όλους τους ασθενείς.

Η γενικευμένη φύση της λοίμωξης στην ηπατίτιδα Β επιβεβαιώνεται από την ανίχνευση του HBsAg όχι μόνο στα ηπατοκύτταρα, αλλά και στα νεφρά, τους πνεύμονες, τον σπλήνα, το πάγκρεας, τα κύτταρα του μυελού των οστών κ.λπ.

Η χολοστατική (περιχολαγγειολυτική) ηπατίτιδα είναι μια ειδική μορφή της νόσου, στην οποία οι μεγαλύτερες μορφολογικές αλλαγές εντοπίζονται από την πλευρά των ενδοηπατικών χοληφόρων πόρων, με εικόνα χολαγγειολίτιδας και περιχολαγγειολίτιδας. Στη χολοστατική μορφή, η χολόσταση εμφανίζεται με διαστολή των χολικών τριχοειδών αγγείων με στάση χολής σε αυτά, με πολλαπλασιασμό χολαγγειολίων και κυτταρικών διηθήσεων γύρω τους. Τα ηπατικά κύτταρα επηρεάζονται ασήμαντα σε αυτή τη μορφή ηπατίτιδας. Κλινικά, η νόσος χαρακτηρίζεται από παρατεταμένη πορεία με παρατεταμένο ίκτερο. Έχει αποδειχθεί ότι η αιτία μιας τόσο ιδιαίτερης πορείας της νόσου είναι η κυρίαρχη επίδραση του ιού στα τοιχώματα του χολαγγειολίου με ασήμαντη επίδραση στα ηπατοκύτταρα.